Graul A I， Serebrov M， Cruces E， Tracy M， Dulsat C

·全球藥訊·

2014年全球新藥研發(fā)報(bào)告
——第二部分：趨勢(shì)和挑戰(zhàn)（Ⅴ）

Graul A I， Serebrov M， Cruces E， Tracy M， Dulsat C

2014年制藥和生物技術(shù)行業(yè)繼續(xù)保持著高活力。截至2014年12月23日，全球共有55個(gè)新的化學(xué)藥物和生物制品首次進(jìn)入市場(chǎng)，另有29個(gè)重要的延伸性新藥獲批，還有19個(gè)藥物首次獲批，但尚未來得及上市。此外，在傳統(tǒng)的年底沖刺期間，一些國(guó)家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)在年底最后一刻還批準(zhǔn)了其他一些藥物，因此，這些獲批藥物未能被收錄在內(nèi)，所以2014年實(shí)際獲批的新藥數(shù)量應(yīng)該大于前面提到的數(shù)字。除了新藥的成功開發(fā)、注冊(cè)和上市外，還有其他一些可反映整個(gè)行業(yè)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)的風(fēng)向標(biāo)，例如，監(jiān)管機(jī)構(gòu)采取新措施以刺激難治性疾病藥物的開發(fā)、制藥公司定期并務(wù)實(shí)地對(duì)其研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)行甄選以及通過并購(gòu)整合研發(fā)管線、投資項(xiàng)目和銷售隊(duì)伍。

埃博拉病毒；孤兒藥；生物仿制藥；并購(gòu)；中止開發(fā)藥物

編者按：本刊自2013年起連續(xù)2年分期譯載了湯森路透公司獨(dú)家授權(quán)的“全球新藥研發(fā)報(bào)告”，該報(bào)告一經(jīng)刊出，就因內(nèi)容全面、資料權(quán)威、視角獨(dú)到、數(shù)據(jù)翔實(shí)、時(shí)效性強(qiáng)廣受好評(píng)。讀者紛紛來函索要單行本，眾多藥企高層對(duì)該報(bào)告也高度關(guān)注。

本期“全球藥訊”欄目繼續(xù)刊登“2014年全球新藥研發(fā)報(bào)告”第二部分。

3 研發(fā)管線縮減與在研產(chǎn)品淘汰

面對(duì)有限的可利用資源、嚴(yán)苛的監(jiān)管要求以及競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手和股東審查的持續(xù)施壓，各家制藥公司必須不斷地削減其研發(fā)管線，僅留下最有希望的候選產(chǎn)品。一個(gè)已進(jìn)入后期臨床開發(fā)階段的藥物遭淘汰的原因有多種，其中包括療效不佳、安全性問題、受試患者招募與試驗(yàn)設(shè)計(jì)問題以及一系列的戰(zhàn)略考慮（如市場(chǎng)規(guī)模、獲批可能性、資源重新分配和研發(fā)管線優(yōu)化）。

比如，葛蘭素史克公司作出一項(xiàng)戰(zhàn)略決策：在全球市場(chǎng)撤回Bexxar?（tositumomab，托西莫單抗，百克沙）產(chǎn)品。這一決定于2013年中期宣布，2014年2月生效。Bexxar?分別于2003年和2005年在美國(guó)和加拿大獲批，用于治療某些類型的非霍奇金淋巴瘤。葛蘭素史克公司是基于對(duì)此單抗藥物的患者需求和臨床使用評(píng)估而作出此項(xiàng)決定。作為理由的一部分，該公司聲稱此藥的使用范圍有限，并預(yù)測(cè)未來其銷量會(huì)持續(xù)下滑，且有其他相同適應(yīng)證的藥物可替用。

鑒于近年來掀起的一波丙型肝炎病毒（HCV）靶向治療藥物開發(fā)熱潮（4年間開發(fā)出7個(gè)相關(guān)酶抑制劑藥物），勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司考慮到醫(yī)療市場(chǎng)需求空間有限，選擇中止開發(fā)RNA聚合酶抑制劑deleobuvir和HCV NS3蛋白酶抑制劑faldaprevir。盡管此類藥物市場(chǎng)已飽和，目前眾多制藥企業(yè)中仍有幾十個(gè)同類產(chǎn)品正在開發(fā)中，這進(jìn)一步證明了勃林格殷格翰公司的決定是正確的。

而Shire公司在分析了Vyvanse?（lisdexamfetamine dimesylate，賴氨酸安非他命二甲磺酸酯）用于治療成年重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）患者的兩項(xiàng)關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究的主要結(jié)論后，宣布不再繼續(xù)開發(fā)該安非他命衍生物藥物的這一適應(yīng)證。這兩項(xiàng)臨床研究是在對(duì)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或5 -羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑單獨(dú)治療療效欠佳的MDD患者中進(jìn)行，但均未達(dá)到主要的有效性終點(diǎn)指標(biāo)：與安慰劑組相比，Vyvanse?受試組患者在第8周時(shí)Montgomery-?sberg抑郁量表評(píng)分有所增加，但到第16周時(shí)評(píng)分應(yīng)顯著大幅降低。該藥目前已獲批上市用于治療注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder），并正在被進(jìn)一步開發(fā)用于其他適應(yīng)證。

2014年發(fā)生的一起事件令人驚訝，一個(gè)在研藥品因參與其臨床數(shù)據(jù)管理的開發(fā)公司部分員工的不當(dāng)行為而被中止開發(fā)。這個(gè)名為DiaPep277?的藥品，是相對(duì)分子質(zhì)量為60 000的熱休克蛋白類似物，是一種潛在的1型糖尿病治療疫苗，近年來飽受爭(zhēng)議，其被宣布中止開發(fā)時(shí)已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段。2014年9月，Hyperion Therapeutics公司在發(fā)現(xiàn)Andromeda Biotech公司員工操縱名為DIA-AID的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)并使用正在進(jìn)行中的另一項(xiàng)名為DIA-AID 2的Ⅲ期臨床試驗(yàn)非盲數(shù)據(jù)之后，決定中止對(duì)DiaPep277?的開發(fā)。Hyperion Therapeutics公司是在2014年6月收購(gòu)了Andromeda Biotech公司及其資產(chǎn)，包括DiaPep277。事件發(fā)生后，所涉及的員工被停職，且Hyperion Therapeutics公司宣稱，正在就相關(guān)法律問題展開調(diào)查。

在拉丁美洲，每年有數(shù)十萬(wàn)人感染查加斯病（Chagas disease）。而被忽略疾病藥物研發(fā)組織（Drugs for Neglected Diseases Initiative，DNDI）卻基于多項(xiàng)單藥治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，決定中止開發(fā)用于治療該病的唑類抗真菌藥E-1224，從而將本已很少的用于此被忽視熱帶病的藥物開發(fā)項(xiàng)目從3個(gè)減至僅剩2個(gè)，并擊碎了人們對(duì)新型查加斯病治療藥物的期待。這些Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，E-1224單獨(dú)使用時(shí)，不能持續(xù)產(chǎn)生療效。不過，令人欣慰的是，DNDI宣布，評(píng)價(jià)E-1224與芐硝唑聯(lián)用的研究還將繼續(xù)。

眾所周知，腦卒中藥物的開發(fā)是相當(dāng)困難的，其臨床試驗(yàn)的成功率極低。2014年12月，Lundbeck公司宣布中止開發(fā)用于急性缺血性腦卒中的藥物——重組纖溶酶原激活劑去氨普酶（desmoteplase），且該公司已停止名為DIAS-4的此藥臨床試驗(yàn)受試患者招募工作，其原因是，名為DIAS-3的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析表明，此藥不可能在DIAS-4試驗(yàn)中達(dá)到主要的療效終點(diǎn)指標(biāo)。此藥的安全性沒有問題，而且某些受試患者也獲得了療效，但進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)中受試患者亞組的遴選尚不夠明確。面對(duì)去氨普酶的開發(fā)，目前Lundbeck公司正在評(píng)估各種選項(xiàng)，其中包括撤資。

以上僅僅是剛過去的一年里全球各制藥公司所作出的諸多類似決定中的幾個(gè)例子。表4則較為完整地概括了2014年被停止繼續(xù)開發(fā)的已處臨床后期（Ⅱ期或以上）試驗(yàn)階段藥物以及被撤市的藥物。表中藥物是按照其中止開發(fā)時(shí)所處研發(fā)階段而羅列，并盡可能地提供了作出相關(guān)決定的原因。

表4 2014年中止開發(fā)的已處臨床后期試驗(yàn)階段或撤市的部分化學(xué)藥與生物藥Table 4 Selected drugs and biologics discontinued from late-stage development or withdrawn from the market during 2014

續(xù)表4

續(xù)表4

4 生物仿制藥：即將走向全球市場(chǎng)

在首個(gè)生物仿制藥抵達(dá)歐洲市場(chǎng)后近10年的今天，這類藥物有望成為昂貴的原研生物藥的替代品而進(jìn)入全球市場(chǎng)。目前，原研生物藥已壟斷美國(guó)生物藥市場(chǎng)，并導(dǎo)致在中國(guó)和其他新興市場(chǎng)出現(xiàn)作為新藥而獲批的相應(yīng)仿制品。

少數(shù)重磅級(jí)生物藥壟斷美國(guó)市場(chǎng)的格局有可能會(huì)在2015年終結(jié)，目前美國(guó)FDA正在審評(píng)至少5個(gè)生物仿制藥的申請(qǐng)。FDA審評(píng)官們?cè)?015年1月份的專家委員會(huì)會(huì)議上，對(duì)Sandoz公司參照Amgen公司重組人粒細(xì)胞集落刺激因子產(chǎn)品優(yōu)保津（Neupogen）而開發(fā)的非格司亭（filgrastim）生物仿制藥，表示積極支持。該生物仿制藥于2009年以Zarzio?的商品名在歐洲獲批，并已在全球幾十個(gè)國(guó)家上市，而現(xiàn)在，其有望成為在美國(guó)獲批的首個(gè)生物仿制藥。

此外，正處美國(guó)FDA審評(píng)之中的其他生物仿制藥還有：Celltrion公司參照J(rèn)anssen Biotech公司英夫利西單抗（infliximab）產(chǎn)品Remicade?而開發(fā)的單抗生物仿制藥Remsima?、Hospira 公司參照Amgen公司產(chǎn)品Epogen?和Janssen公司產(chǎn)品Procrit?而開發(fā)的促紅細(xì)胞生成素（epoetin，依泊汀） 生物仿制藥Retacrit?以及Apotex公司參照Amgen公司的優(yōu)保津和Neulasta?產(chǎn)品而開發(fā)的非格司亭和聚乙二醇化非格司亭（pegfilgrastim）生物仿制藥。

與通過逆向工程復(fù)制小分子藥物的化學(xué)仿制藥不同，在被高度監(jiān)管的醫(yī)藥市場(chǎng)（如歐盟、日本和美國(guó)）獲批的生物仿制藥必須在一項(xiàng)頭對(duì)頭（head-to-head）臨床試驗(yàn)中證明其與參照藥的可比性/相似性，而各國(guó)所要求的相似性水平及證據(jù)是不同的。

由于生物藥含有來源于活細(xì)胞的大分子物質(zhì)，成分復(fù)雜，所以其生產(chǎn)上的微小差異就可能會(huì)影響到它們的安全性和有效性。因此，即使是原研生物制品，也會(huì)存在批次間的內(nèi)在差異。

一個(gè)生物仿制藥要在美國(guó)獲批，就必須證明其與參照生物藥具有“高度相似性”，這意味著，二者在臨床無活性成分上可以存在微小差異，但在安全性、純度和效能方面，不應(yīng)有任何“臨床意義上的差異”。為了確定相似性，美國(guó)FDA遵循一個(gè)階梯式方法，包括開展免疫原性、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究，以比較候選生物仿制藥與參照生物藥之間的差異。

EMA自2006年以來已經(jīng)批準(zhǔn)了21個(gè)生物仿制藥，但是美國(guó)在這個(gè)領(lǐng)域卻是一個(gè)后來者，直到2010年，美國(guó)FDA才建立了生物仿制藥的審批機(jī)制，同年美國(guó)國(guó)會(huì)通過了《生物藥價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)及創(chuàng)新法》（Biologic Price Competition and Innovation Act，BPCIA），作為其推進(jìn)更廣泛的醫(yī)療改革方案的一部分。時(shí)至今日，F(xiàn)DA已出臺(tái)若干指導(dǎo)原則草案，并與投資方舉行多次一對(duì)一會(huì)商，致使BPCIA中概述的生物仿制藥審批路徑逐步成型。FDA于2014年7月接受了來自于Sandoz公司的首個(gè)生物仿制藥申請(qǐng)，并有望在2015年5月前作出批準(zhǔn)決定（見圖2）。

圖2 最近10年歐美生物仿制藥獲批時(shí)間表Figure 2 Timeline of biosimilar approvals in the E.U. and U.S. during the last decade

而且，即使美國(guó)FDA更早獲得生物仿制藥的審批權(quán)，由于在美國(guó)，原研生物藥的專利保護(hù)期較長(zhǎng)，故美國(guó)生物仿制藥市場(chǎng)的形成仍舊會(huì)滯后于歐盟。優(yōu)保津就是一個(gè)典型例子。2008年，優(yōu)保津在歐盟失去專利保護(hù)，同年EMA批準(zhǔn)了4個(gè)非格司亭生物仿制藥。且之后，又有5個(gè)非格司亭生物仿制藥在歐洲上市。但在美國(guó)，優(yōu)保津的主要專利一直要到2013年才到期，而且Amgen公司聲稱，即使主要專利到期，仍有一些生產(chǎn)專利會(huì)受到生物仿制藥的侵犯。

4.1 中國(guó)市場(chǎng)審批機(jī)制

因?yàn)闅W盟在全球第一個(gè)建立了生物仿制藥審批途徑，所以這個(gè)審批途徑被其他一些國(guó)家作為標(biāo)準(zhǔn)。例如，2014年中國(guó)主要基于歐盟模式發(fā)布了自己的生物仿制藥指南草本，從而使中國(guó)成為第21個(gè)構(gòu)建了獨(dú)特的生物仿制藥審批路徑的國(guó)家，且中國(guó)計(jì)劃在2015年完成這一審批路徑的最終版本。

過去，中國(guó)就有一個(gè)針對(duì)所有生物藥的審批路徑，其時(shí)，生物仿制藥可以作為新藥獲批，而無需證明其與參照品的可比性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)批準(zhǔn)的生物藥中實(shí)際上只有很少一部分（可能低至5%）是真正的新藥，其余都是仿制藥，這些獲批生物仿制藥都需走完新藥審批所要求的全部臨床開發(fā)流程。參與草擬中國(guó)生物仿制藥指南的專家顧問、信達(dá)生物制藥公司CEO俞德超博士稱，這些被要求的臨床開發(fā)流程包括在國(guó)內(nèi)進(jìn)行涉及30例受試者的Ⅰ期、涉及至少100例受試者的Ⅱ期和涉及300例受試者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。這些試驗(yàn)可以證明藥物的安全性和有效性，但并不能證明這些生物仿制藥與原研生物藥比較的相似性或非劣效性。

由于中國(guó)擁有龐大的老齡化人口以及對(duì)生物藥的需求日益增長(zhǎng)，因此，一旦制定出新的審批路徑，中國(guó)必將成為全球最大的生物仿制藥市場(chǎng)之一。但是，也會(huì)有挑戰(zhàn)。俞博士稱，鑒于原研生物藥的高定價(jià)及其產(chǎn)品缺乏，中國(guó)生物仿制藥生產(chǎn)商可能很難獲得用于比較試驗(yàn)的足夠數(shù)量的參照生物藥產(chǎn)品。

而貝克·麥堅(jiān)時(shí)律師事務(wù)所（Baker & McKenzie）在上海的知識(shí)產(chǎn)權(quán)合伙人Clement Ngai則看到了其他方面的挑戰(zhàn)，稱其中最大的挑戰(zhàn)可能是生物相似性的標(biāo)準(zhǔn)和測(cè)試。他說，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）可能還沒有測(cè)試生物仿制藥產(chǎn)品所需要的設(shè)備或試劑，而且監(jiān)管官員們也不熟悉測(cè)試流程。

印度、墨西哥等國(guó)家在建立專門的生物仿制藥審批途徑之前，仍批準(zhǔn)了多個(gè)生物仿制藥。中國(guó)也可以仿效之，即找到一種方法來區(qū)分滿足新標(biāo)準(zhǔn)和符合舊法規(guī)的生物仿制藥。

4.2 全球市場(chǎng)

在全球范圍內(nèi)，生物仿制藥生產(chǎn)商面臨諸多障礙，包括在生物仿制藥的命名、市場(chǎng)推測(cè)和替代上缺乏協(xié)調(diào)，這使得生物仿制藥要在萎靡的市場(chǎng)呈現(xiàn)良好表現(xiàn)，變得更具挑戰(zhàn)性。

由于原研生物藥價(jià)格昂貴，超出了大多數(shù)患者的承受能力，因此無可置疑的是，生物仿制藥要在競(jìng)爭(zhēng)激烈的藥物市場(chǎng)立足，必須壓低價(jià)格、擴(kuò)大供應(yīng)。隨著更多的生物藥進(jìn)入市場(chǎng)以及現(xiàn)有生物藥的高定價(jià)，除去競(jìng)爭(zhēng)，政府的影響和市場(chǎng)供應(yīng)不平等的現(xiàn)象會(huì)越來越突出。據(jù)Sandoz公司預(yù)測(cè)，在當(dāng)下的21世紀(jì)第2個(gè)10年期，全球生物藥市場(chǎng)的增長(zhǎng)將超過80%，即從2010年的1 380億美元增至2020年的2 530億美元。而這一增長(zhǎng)可能要部分歸因于價(jià)格的上漲，在日益增多的生物藥中最高定價(jià)可達(dá)每年10萬(wàn)美元。

在生物仿制藥最初面世時(shí)，政府、消費(fèi)者和保護(hù)消費(fèi)者團(tuán)體都期待其能像小分子化學(xué)仿制藥那樣帶來巨大節(jié)約。依照化學(xué)仿制藥模式，在仿制藥上市的當(dāng)年，品牌藥會(huì)失去超過70%的市場(chǎng)，這是因?yàn)槭袌?chǎng)上仿制藥會(huì)自動(dòng)替代原有的品牌藥，且仿制藥價(jià)格可較品牌藥直降70%以上。

但生物仿制藥的上市卻并未出現(xiàn)這一幕。生物仿制藥相較于品牌生物藥的價(jià)格折扣要小得多，而且通常情況下也不能自動(dòng)替代品牌藥。2007年歐盟批準(zhǔn)的5個(gè)依泊汀生物仿制藥上市時(shí)，與原研藥相比，最終的價(jià)格折扣約為20%。所以，由歐盟“生物仿制藥市場(chǎng)準(zhǔn)入和供應(yīng)項(xiàng)目組”（Project Group on Market Access and Uptake of Biosimilars）提供的數(shù)據(jù)顯示，在上市5年后，這些生物仿制藥產(chǎn)品共計(jì)只占有總量達(dá)13億美元的歐洲依泊汀市場(chǎng)12%的份額。

在歐盟上市的其他生物仿制藥也遭受了同樣的冷遇。不過，在過去的幾年里，市場(chǎng)對(duì)部分生物仿制藥的需求已有起色。比如，Sandoz公司開發(fā)的非格司亭生物仿制藥Zarzio成為首個(gè)銷量超越參照產(chǎn)品的生物仿制藥。盡管有來自8個(gè)其他非格司亭生物仿制藥及原研藥的競(jìng)爭(zhēng)，Zarzio仍是目前歐洲最暢銷的每日1次注射用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子產(chǎn)品，占據(jù)30%的市場(chǎng)份額，而且，它也是全球最暢銷的非格司亭生物仿制藥產(chǎn)品。2015年1月，Sandoz公司生物制藥和腫瘤注射劑開發(fā)部的全球主管Mark McCamish告訴美國(guó)FDA專家委員會(huì)，在歐盟市場(chǎng)，Zarzio參與競(jìng)爭(zhēng)后，不僅使非格司亭價(jià)格下降了約30%，而且還擴(kuò)大了這一藥物的使用。

隨著生物仿制藥在新興市場(chǎng)和高度監(jiān)管國(guó)家的發(fā)展，其有望加速被更多的市場(chǎng)所接受。至于這一速度到底有多快，尚難預(yù)測(cè)，不過，這在很大程度上取決于美國(guó)市場(chǎng)的發(fā)展，正如艾美仕市場(chǎng)調(diào)研咨詢公司（IMS Health）所期待的：美國(guó)將成為全球生物仿制藥市場(chǎng)的基石。其他影響因素還包括：新興市場(chǎng)如中國(guó)的需求、歐盟市場(chǎng)的持續(xù)發(fā)展以及技術(shù)的發(fā)展和壁壘。

4.3 有別于化學(xué)仿制藥

雖然生物仿制藥可能會(huì)在未來幾年影響到生物藥的定價(jià)和使用，但是它們不大可能會(huì)像化學(xué)仿制藥那樣：上市后即能大幅降低藥物的價(jià)格。這主要是因?yàn)?，相較于化學(xué)仿制藥，生物仿制藥開發(fā)和上市的成本與原研藥更相近。

一種化學(xué)仿制藥的開發(fā)周期通常為2～4年，費(fèi)用從200萬(wàn)美元至500萬(wàn)美元不等；而一種生物仿制藥的開發(fā)周期則可能需要7～8年，費(fèi)用為7 500萬(wàn)美元至2.5億美元，在新興市場(chǎng)，這筆投資并不算少，而且傳統(tǒng)制藥公司若要開發(fā)生物仿制藥，除了研發(fā)成本外，可能還需花費(fèi)數(shù)百萬(wàn)美元用于建設(shè)新的生產(chǎn)設(shè)施（見圖3）。不過，在生物仿制藥開發(fā)中統(tǒng)一的監(jiān)管要求和不斷累積的經(jīng)驗(yàn)，會(huì)有助于未來此類藥物研發(fā)上的投資減少。

圖3 開發(fā)一種創(chuàng)新藥、生物仿制藥或化學(xué)仿制藥的成本Figure 3 Cost of developing a new drug， biosimilar or generic

此外，生物仿制藥的開發(fā)失敗率也較高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有10%的候選化學(xué)仿制藥最終不能獲批，而生物仿制藥的失敗率估計(jì)在50%，接近于創(chuàng)新型生物藥70%的失敗率（見圖4）。與創(chuàng)新藥開發(fā)商一樣，生物仿制藥開發(fā)商也必須在公眾教育上投資，并需要與醫(yī)生直接接觸，以獲取更多的市場(chǎng)份額。

圖4 創(chuàng)新生物藥、生物仿制藥和化學(xué)仿制藥的平均開發(fā)失敗率Figure 4 Average rates of failure to obtain approval for new biologics， biosimilars and generic drugs

雖然生物仿制藥的開發(fā)費(fèi)用高、風(fēng)險(xiǎn)大，但一旦成功，卻能帶來豐厚的利潤(rùn)，并擁有一個(gè)不斷增長(zhǎng)的全球市場(chǎng)。在嚴(yán)格規(guī)范的市場(chǎng)，如歐盟或美國(guó)，參照AbbVie公司原研藥修美樂（Humira，阿達(dá)木單抗，adalimumab）的一種生物仿制藥其預(yù)期折扣為20%～30%，定價(jià)約為每年4萬(wàn)美元。而在價(jià)格被管制的新興市場(chǎng)國(guó)家，此類生物仿制藥的利潤(rùn)率會(huì)更低，其中部分國(guó)家的生物仿制藥折扣剛開始可能有30%～50%，這將是一個(gè)較低的價(jià)格，Epirus生物制藥公司總裁兼CEO Amit Munshi聲稱。

4.4 市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)者

生物仿制藥的市場(chǎng)潛力正吸引著各類眾多競(jìng)爭(zhēng)者。在監(jiān)管嚴(yán)格的市場(chǎng)，一些大名鼎鼎的制藥企業(yè)已與全球化學(xué)仿制藥巨頭聯(lián)手，希望相互吸收和利用各方在藥物開發(fā)、生產(chǎn)和銷售上的優(yōu)勢(shì)，并分享在生物仿制藥這一新領(lǐng)域獲取成功的舉措。

生物仿制藥市場(chǎng)中其他競(jìng)爭(zhēng)者還包括合同生產(chǎn)組織（contract manufacturing organizations，CMO），它們已擁有獲批的生產(chǎn)設(shè)施以及多年為品牌藥公司生產(chǎn)生物藥的經(jīng)驗(yàn)。若干制藥巨頭也正在進(jìn)軍這一領(lǐng)域，是生物制藥行業(yè)的新面孔，它們正與經(jīng)驗(yàn)豐富的生物制藥企業(yè)和合同研究組織（CRO）展開合作，將各自在基礎(chǔ)設(shè)施以及生產(chǎn)、營(yíng)銷等各方面的優(yōu)勢(shì)整合。

在早期，絕大多數(shù)新興生物技術(shù)公司在開發(fā)生物仿制藥中似乎尚未觸及到挑戰(zhàn)和成本問題。但是現(xiàn)在，生物仿制藥領(lǐng)域正吸引著名為“純玩家”（pure-play）的新一類生物仿制藥新興生產(chǎn)商。這類公司通常由生物制藥界老手創(chuàng)辦，并吸引到來自政府和私人投資者的資金。雖然它們都是營(yíng)利性公司，但其中很多企業(yè)，比如美國(guó)的Coherus Biosciences公司，都還肩負(fù)著為大眾謀利的使命，即生產(chǎn)出新興市場(chǎng)患者買得起且易獲得的可提高生活質(zhì)量的生物藥。

為了降低藥物成本，“純玩家”公司會(huì)采用各個(gè)市場(chǎng)易于引入的各種創(chuàng)新生產(chǎn)技術(shù)，從而實(shí)現(xiàn)生物仿制藥的本地化生產(chǎn)。而且，這類公司經(jīng)常會(huì)與一些大公司或CMO合作，開拓市場(chǎng)，并劃分區(qū)域轉(zhuǎn)讓其產(chǎn)品。

雖然面臨諸多挑戰(zhàn)，而且還有很多工作要做，但是監(jiān)管機(jī)構(gòu)和生物仿制藥開發(fā)商堅(jiān)信，生物仿制藥會(huì)很快進(jìn)入全球市場(chǎng)。當(dāng)然，這一信心的建立是有依據(jù)的，目前已有700多種生物仿制藥和其他后續(xù)生物藥正在開發(fā)或至少在一個(gè)市場(chǎng)獲批。2014年首次獲批和/或上市的后續(xù)生物藥和生物仿制藥見表5。

表5 2014年首次獲批和/或上市的后續(xù)生物藥和生物仿制藥Table 5 Follow-on biologics and biosimilars approved and/or launched for the first time in 2014

5 并購(gòu)交易

表6按交易額度列出了2014年完成的制藥行業(yè)并購(gòu)交易。其中，最大的單筆交易要數(shù)Actavis公司收購(gòu)Forest公司，價(jià)值接近310億美元。且之后不久，F(xiàn)orest公司緊接著收購(gòu)了Furiex公司，然后兩家公司合并，成為Actavis公司的一家子公司。

表6 2014年制藥行業(yè)完成的并購(gòu)交易Table 6 Mergers and acquisition completed in 2014， by size

續(xù)表6

續(xù)表6

續(xù)表6

續(xù)表6

續(xù)表6

羅氏公司在2014年非常活躍，完成了好幾宗收購(gòu)。其中，最大一宗是收購(gòu)InterMune公司，并同時(shí)獲得后者開發(fā)的先導(dǎo)化合物吡非尼酮（pirfenidone，Esbriet?），且該化合物在這筆交易完成后不久即獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于特發(fā)性肺纖維化。2014年，羅氏公司還完成了對(duì)奧地利Dutalys公司、美國(guó)私營(yíng)的IQuum公司和一家丹麥私營(yíng)生物制藥公司Santaris Pharma的收購(gòu)，其中，Dutalys公司專注于利用自身專有的DutaMab技術(shù)開發(fā)雙特異性抗體藥物，IQuum公司則主要開發(fā)用于分子診斷的即時(shí)檢測(cè)（point-of-care）產(chǎn)品。羅氏公司于2014年完成的其他并購(gòu)交易參見表6。

2014年12 月，默克公司和Cubist制藥公司宣布達(dá)成最終協(xié)議，默克公司以每股102美元現(xiàn)金收購(gòu)Cubist公司，這項(xiàng)交易于2015年1季度完成。通過收購(gòu)，默克公司獲得了一系列價(jià)值可觀的抗感染藥物項(xiàng)目，包括已上市的非達(dá)霉素（fidaxomicin）和達(dá)托霉素（daptomycin）以及用于耐藥菌感染的2014年新獲批的ceftolozane/tazobactam復(fù)方制劑Zerbaxa?與新上市的Sivextro?（tedizolid phosphate，磷酸泰地唑胺）。此外，2014年上半年，默克公司還收購(gòu)了Idenix制藥公司及其抗丙型肝炎藥物項(xiàng)目，包括samatasvir、IDX-21437和IDX-21459。而且，隨著收購(gòu)專攻腫瘤藥的生物技術(shù)公司OncoEthix，默克公司加強(qiáng)了對(duì)其抗腫瘤項(xiàng)目以及新型口服BET（bromodomain）抑制劑OTX-015的開發(fā)。另一方面，為了集中攻關(guān)，2014年默克公司剝離了旗下的消費(fèi)者保健業(yè)務(wù)，將其以142億美元的價(jià)格出售給了拜耳（Bayer）公司。

總體而言，2014年各制藥公司紛紛進(jìn)行項(xiàng)目業(yè)務(wù)剝離，以集中精力于某一特定的治療領(lǐng)域或市場(chǎng)。比如，百時(shí)美施貴寶公司剝離了其糖尿病項(xiàng)目業(yè)務(wù)以及子公司Amylin制藥，并以430萬(wàn)美元將它們打包出售給阿斯利康公司。這兩家公司之前曾經(jīng)合作開發(fā)幾個(gè)糖尿病藥物，包括沙格列?。╯axagliptin，Onglyza?）和達(dá)帕格列凈（dapagliflozin，F(xiàn)orxiga?）。剝離糖尿病項(xiàng)目業(yè)務(wù)后，百時(shí)美施貴寶公司將專注于腫瘤、免疫、腫瘤免疫、病毒、遺傳病、心血管和纖維化疾病等治療領(lǐng)域。

然而，并不是每個(gè)并購(gòu)故事都有一個(gè)圓滿結(jié)局，也有不成功的并購(gòu)實(shí)例。2014年，輝瑞（Pfizer）公司曾4次主動(dòng)向阿斯利康公司發(fā)出意向函，但均遭拒絕。其中，5月中旬發(fā)出目標(biāo)日期的第4次意向函中，輝瑞公司承諾，兩家公司合并后，阿斯利康公司股東的股票每股可換取1.747股合并后新公司股票，并外加2 476便士現(xiàn)金，合計(jì)每只新股標(biāo)價(jià)達(dá)55英鎊，這個(gè)價(jià)格較輝瑞公司5月2日所提出的提高了約15%。而阿斯利康公司拒絕這一合并意向的理由是，其認(rèn)為該意向低估了公司價(jià)值及前景。之后，輝瑞公司出面澄清，它無意直接針對(duì)阿斯利康公司股東進(jìn)行惡意收購(gòu)，只是根據(jù)阿斯利康公司董事會(huì)所推薦的報(bào)價(jià)而運(yùn)作。

6 展望2015年

從表7中的數(shù)據(jù)可以預(yù)見，2015年又是一個(gè)好年頭。表7是基于湯森路透數(shù)據(jù)庫(kù)IntegritySM和Cortellis中記載的新藥申請(qǐng)/上市許可申請(qǐng)（NDA/MAA）提交日期、《處方藥消費(fèi)者付費(fèi)法案》（PDUFA） 目標(biāo)日期和其他里程碑?dāng)?shù)據(jù)而列出了2015年有可能會(huì)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的部分化學(xué)藥和生物藥。回顧對(duì)2014年的預(yù)測(cè)結(jié)果［5］，表明基于此信息源進(jìn)行的這類預(yù)測(cè)是可靠的：2014年，預(yù)測(cè)將有26個(gè)新藥獲批，結(jié)果，獲批新藥為23個(gè)，其余3個(gè)新藥中，1個(gè)在12月下旬被推薦批準(zhǔn)，另1個(gè)在11月收到完整答復(fù)函，而第3個(gè)可望在2015年獲批。

表7 2015年獲批或有望獲批的部分藥物Table 7 Selected drugs approved or expected to be approved in 2015

續(xù)表7

2015年，很可能會(huì)看到首個(gè)獲批的瘧疾疫苗——葛蘭素史克公司開發(fā)的RTS，S/AS01E，這個(gè)疫苗的開發(fā)獲得了PATH瘧疾疫苗項(xiàng)目組（PATH Malaria Vaccine Initiative）的支持。RTS，S/AS01E疫苗的Ⅲ期臨床研究在8個(gè)非洲國(guó)家的13個(gè)研究中心展開，受試者涉及1.6萬(wàn)多名嬰幼兒。葛蘭素史克公司就RTS，S/AS01E疫苗已依據(jù)歐盟審批流程的第58條款向EMA提交了上市申請(qǐng)，該條款允許EMA評(píng)估由任一歐盟成員國(guó)生產(chǎn)、用于WHO認(rèn)定的影響公共健康的主要疾病、且僅在歐盟以外地區(qū)使用的候選疫苗或藥品的質(zhì)量、安全性和有效性。這項(xiàng)評(píng)估由EMA與WHO合作開展，要求被評(píng)估的疫苗或藥品必須符合與在歐盟使用的同類產(chǎn)品一樣的標(biāo)準(zhǔn)。如果此產(chǎn)品獲得EMA首肯，WHO則可能會(huì)在2015年年底前給予政策性推薦。而且，此產(chǎn)品獲得EMA首肯，也將成為其向撒哈拉以南非洲各國(guó)監(jiān)管部門申請(qǐng)上市的基礎(chǔ)。

首批新一類降脂藥物，即前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑，也有望在2015年獲批。PCSK9是一種循環(huán)蛋白，可促進(jìn)低密度脂蛋白（LDL）受體降解，從而導(dǎo)致高膽固醇血癥。已有研究表明，抑制PCSK9，可降低LDL膽固醇，并減少發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。目前，有2個(gè)抗PCSK9單克隆抗體——Amgen公司的evolocumab和Sanofi/Regeneron公司的alirocumab，正在監(jiān)管機(jī)構(gòu)審批中。

2 個(gè)治療囊性纖維化（CF）的新藥也可望于2015年獲批。第1個(gè)是Vertex公司的lumacaftor+ivacaftor復(fù)方產(chǎn)品，正待在美國(guó)和歐盟注冊(cè)，用于治療12歲及以上、CFTR基因發(fā)生F508del突變的純合子CF患者。該藥能明顯改變CF進(jìn)程，代表了在最常見基因突變型CF患者的治療上取得重大進(jìn)步。另一個(gè)正等待歐盟批準(zhǔn)的CF治療藥是Insmed公司的SLIT-amikacin（阿米卡星），其為抗菌藥阿米卡星的脂質(zhì)體制劑，需與eFlow?霧化系統(tǒng)配合使用，用于治療慢性綠膿桿菌肺部感染患者。

patiromer calcium是一種新型鉀結(jié)合聚合物，正在被開發(fā)用于治療高鉀血癥，此疾與腎衰密切相關(guān)，表現(xiàn)為血鉀水平異常升高。如果獲批，patiromer將成為50多年來首個(gè)獲準(zhǔn)用于該適應(yīng)證的新藥。

［1］Centers for Disease Control and Prevention. 2014 Ebola outbreak in West Africa［EB/OL］. ［2015-01-09］. http://www.cdc.gov/vhf/ebola/ outbreaks/2014-west-africa/index.html.

［2］Enserink M. Ebola vaccines move closer to ultimate test. Science Insider［EB/OL］. （2015-01-09） ［2015-01-14］. http://news.sciencemag. org/africa/2015/01/ebola-vaccines-move-closer-ultimatetest.

［3］Asbury C H. The orphan drug act. The fi rst 7 years［J］. J Am Med Assoc， 1991， 265（7）: 893-897.

［4］Meekings K N， Williams C S M， Arrowsmith J E. Orphan drug development: an economically viable strategy for biopharma R&D［J］. Drug Disc Today， 2012， 17（13/14）: 660-664.

［5］Graul A I， Navarro D， Dulsat C， et al. The year’s new drugs and biologics， 2013 - Part II［J］. Drugs Today， 2014， 50（2）: 133-158.

原文來源：Drugs of Today，2015， 51（2）:125-152

翻譯：儲(chǔ)旻華

A Report of New Drugs Research and Development in
2014——Part II: Trends & Challenges （Ⅴ）

Graul A I， Serebrov M， Cruces E， Tracy M， Dulsat C

2014 was a year of continued high activity in the pharma and biotech industry. As of December 23， 2014， a total of 55 new chemical and biological entities had reached their fi rst markets worldwide， together with another 29 important new line extensions. Another 19 products were approved for the fi rst time during the year but not yet launched by December 23. Furthermore， during the now-traditional year-end sprint， several regulatory agencies issued last-minute approvals for other compounds that missed the deadline for inclusion in that article， bringing the total of new approvals for the year to a somewhat higher number. In addition to the successful development， registration and launch of new drugs and biologics，there are various other trends and tendencies that serve as indicators of the overall health and status of the industry. These include the pursuit of novel programs designed by regulators to stimulate the development of drugs for diseases that are currently under-treated； the regular and pragmatic culling by companies of their R&D pipelines； and the decision to unify pipelines， portfolios and sales forces through mergers and acquisitions.

Ebola virus； orphan drug； biosimilar； merger & acquisition； discontinued drug

R97

A

1001-5094（2015）06-0446-17