徐山山　姚金丹

[摘要]先天性顱骨鎖骨發(fā)育不全綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，以鎖骨發(fā)育不全、？門閉合延遲、乳牙滯留、恒牙遲萌、多生牙為典型癥狀。本文從CCD的病因、臨床表現(xiàn)、牙齒的組織學(xué)表現(xiàn)、診斷、分型、治療方面的研究進(jìn)行總結(jié)。

[關(guān)鍵詞]先天性顱骨鎖骨發(fā)育不全綜合征；Cbfal；多生牙

先天性顱骨鎖骨發(fā)育不全綜合征（Cleido-craJaial dysplasia，CCD）

也稱為Maxie-Sainton綜合征，是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率約為1：1000000，多數(shù)患者有家族史，但無明顯性別差異，也有散發(fā)病例。該疾病發(fā)生在任何年齡，疾病累及范圍較廣。1766年MoraJad首次進(jìn)行報(bào)道，1871年Scheuthauer提及雙側(cè)鎖骨和顱骨受累，1897年Marie與Sainton將其命名為顱骨鎖骨發(fā)育不全綜合征。其最顯著臨床特征（CCD三聯(lián)征）為囟門閉合遲緩或不閉合鎖骨發(fā)育不全；數(shù)量較多的乳牙滯留和埋伏恒牙、多生牙。據(jù)此3點(diǎn)基本可早期確診為CCD。

1病因

1977年報(bào)道家族性CCD患者的核心結(jié)合因子a1（core binding factora-1，Cbfal）基因突變，并證實(shí)是CCD致病原因，將其定位于染色體6p21區(qū)域。Cbfal是轉(zhuǎn)錄因子runt（Runt-re lated transcriptionfactor）家族的成員，由RUNX2編碼。RUNX2全長130kb，由7個(gè)編碼氨基酸的外顯子組成，編碼蛋白主要包含三個(gè)重要的結(jié)構(gòu)域：N-末端一個(gè)谷氨酰胺和丙氨酸重復(fù)的Q/A結(jié)構(gòu)域；中間一個(gè)保守的runt結(jié)構(gòu)域；C-末端一個(gè)富含脯氨酸、絲氨酸和蘇氨酸的PST活性結(jié)構(gòu)域。其中runt結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)runt家族的轉(zhuǎn)錄因子與Pebp2/Cbfb結(jié)合形成異二聚體以獲得更強(qiáng)的與DNA結(jié)合的能力，并具有與其靶基因啟動(dòng)子區(qū)的成骨細(xì)胞特異性順式作用元件相結(jié)合的能力，是蛋白質(zhì)發(fā)揮功能非常重要的區(qū)域。除編碼氨基酸最少的外顯子6外，在RUNX 2其他6個(gè)編碼外顯子中都已鑒定出與人類CCD相關(guān)的堿基改變，已確定的RUNX2突變近70種，包括缺失、插入、無義和錯(cuò)義突變以及剪接位點(diǎn)改變等多種類型的突變。通過敲出小鼠Cbfal基因?qū)嶒?yàn)發(fā)現(xiàn)，該基因決定著骨細(xì)胞的產(chǎn)生和分化，是骨形成的關(guān)鍵因素，它在維持骨的正常生長發(fā)育過程中起著重要作用。序列分析顯示有60%-70%的患者有RUNX2基因突變。但基因型一表現(xiàn)相關(guān)性研究在先天顱鎖骨發(fā)育不全患者中沒有明顯相關(guān)性。如果只是單獨(dú)發(fā)現(xiàn)RUNX2發(fā)生突變，并不能確診為CCD，也可以是其他疾病。

2臨床表現(xiàn)

一側(cè)或兩側(cè)鎖骨全部或部分缺如，可見假關(guān)節(jié)。肩下垂且動(dòng)度大，可做不同程度的并攏，肩胛骨短小或高位，喙突發(fā)育不全；顱骨主要表現(xiàn)為膜內(nèi)化骨發(fā)育不全、發(fā)育遲緩和軟骨化骨的骨發(fā)育停滯。短頭畸形，前囟延遲閉合或不閉合，骨縫開放，顱頂平坦，前額及枕骨突出，蝶骨短及蝶竇小。面中1/3凹陷，呈月牙狀側(cè)貌。鞍形鼻，雙眼眼距過寬，副鼻竇和顱突氣化不良；胸廓呈圓錐形，肋骨向下傾斜，可見雞胸。CCD患者往往還有其它的骨骼異常：平足，膝外翻，脊柱外凸，肩關(guān)節(jié)和肘關(guān)節(jié)的移位等；上呼吸道感染，鼻竇炎以及聽力喪失也較常見。頜骨及牙齒表現(xiàn)為上頜骨發(fā)育不足，下頜骨大多發(fā)育正常，前牙反牙合乳牙滯留，但在青少年患者中起初并不明顯，隨著在生長發(fā)育會(huì)愈發(fā)明顯。恒牙列萌出遲緩，以及較多的多生牙存在。牙齒形態(tài)相對(duì)較小，可完全被上唇覆蓋，前牙開牙合常見。牙槽嵴垂直向發(fā)育不足，雙頜頰舌側(cè)溝較淺，患者常呈現(xiàn)無齒的外貌。下頜升支變窄，前后緣平行，喙突尖小，且常朝向后上。下頜骨骨小梁粗糙，牙槽骨致密，下頜角畸形等。牙列發(fā)育遲緩，典型情況是12歲的患者可能只有9歲的牙齡，可參照恒牙牙根發(fā)育情況判斷其是否可萌出。

3牙齒的組織學(xué)表現(xiàn)

CCD患者表現(xiàn)為釉質(zhì)發(fā)育不全，部分剝脫，牙齒呈黃褐色。關(guān)于CCD患者牙根部是否存在細(xì)胞牙骨質(zhì)的說法不一，最早的Smith等通過組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)萌出的乳牙以及未萌的恒牙幾乎完全缺乏細(xì)胞牙骨質(zhì)，并提出細(xì)胞牙骨質(zhì)的形成肯定不是牙齒正常萌出的必需因素。Count等研究得出CCD與正常人的細(xì)胞牙骨質(zhì)所占比例無顯著差異，從而提出細(xì)胞牙骨質(zhì)以及無細(xì)胞牙骨質(zhì)的數(shù)量多少可能不是CCD患者埋藏牙不萌出的一個(gè)影響因素。王曉娟等研究發(fā)現(xiàn)CCD患者恒牙的牙釉質(zhì)及牙本質(zhì)的Ca、P含量均較正常降低，恒牙牙釉質(zhì)結(jié)構(gòu)不清晰，牙本質(zhì)小管部分閉塞、管周牙本質(zhì)礦化、釉牙本質(zhì)界缺乏典型的連續(xù)扇形結(jié)構(gòu)，牙骨質(zhì)時(shí)未見明確牙骨質(zhì)細(xì)胞；光鏡下CCD乳前牙釉質(zhì)厚度無明顯變薄，釉板及釉叢結(jié)構(gòu)較多；電鏡下牙本質(zhì)小管分布及大小不均，部分閉塞，并可見裂隙。

4診斷

該病主要依據(jù)特殊癥狀、體征與多骨X線檢查即可確診。必要時(shí)與佝僂病、短小癥、軟骨發(fā)育不全、可汀病等疾病進(jìn)行鑒別診斷。由于CCD的臨床表現(xiàn)與年齡相關(guān)，其早期診斷存在一定的困難。青春期前的CCD患者可能并不出現(xiàn)典型癥狀，醫(yī)師可通過第二恒磨牙與乳牙列并存、下切牙間隙較大、縫狀骨、下頜支及蝶骨畸形等做出早期診斷，選擇最佳治療時(shí)機(jī)進(jìn)行治療，早期去除影響頜骨發(fā)育的不利因素，盡可能地降低頜骨的畸形程度，以免增加后期治療的困難。還可以通過超聲波檢查和基因檢測(cè)進(jìn)行產(chǎn)前診斷，超聲檢查應(yīng)在懷孕12～14周進(jìn)行，并定期檢查以確定骨的發(fā)育情況。Cbfal基因的突變檢測(cè)可用于CCD的診斷和遺傳咨詢，以往研究中所檢出的突變結(jié)果可用于相應(yīng)家系后代的產(chǎn)前診斷。

5分型

李景學(xué)等按有無遺傳性及癥狀的輕重不同將該病分為三類，第1型為標(biāo)準(zhǔn)型：有家族遺傳性，顱骨、鎖骨、骨盆等均受累，其X線表現(xiàn)典型。第Ⅱ型為家族遺傳型：有家族遺傳性，但顱骨不受累。第Ⅲ型為散發(fā)型：系先天性，無家族遺傳性，該型人數(shù)最多。

6治療

CCD患者的顱骨及鎖骨發(fā)育不全很少影響到骨骼功能，大多能勝任一般勞動(dòng)甚至重體力勞動(dòng)。反而在青春期后患者通常因出現(xiàn)牙列畸形、咀嚼無力、恒牙不萌等到口腔正畸科就診，臨床應(yīng)以解決面部美觀和咬合功能為最終目標(biāo)，采取序列治療，需要多學(xué)科問的合作。在生長發(fā)育期應(yīng)用前方牽引、擴(kuò)大上頜牙弓等手段解除反牙合關(guān)系，定期觀察牙齒萌出情況。必要時(shí)拔除滯留乳牙，去除遲萌恒牙表面的骨阻力，鈦種植釘?shù)确椒▽?dǎo)萌恒牙；成年患者應(yīng)將滯留乳牙及多生牙拔除，選擇頜骨內(nèi)發(fā)育完好的牙齒牽引助萌到正確位置，用固定或活動(dòng)矯治器排齊整平上下牙列，解除反牙合關(guān)系，嚴(yán)重者通過頜骨正頜外科手術(shù)糾正頜骨不調(diào)，恢復(fù)咬合關(guān)系，需要時(shí)配合修復(fù)治療。在正畸治療中如果有新的多生牙在頜骨內(nèi)不斷出現(xiàn)，會(huì)影響正畸治療效果的穩(wěn)定。所以應(yīng)對(duì)CCD患者定期隨訪，拍攝曲面體層片，以便發(fā)現(xiàn)新的多生牙并及早處理。