閆奎坡 朱翠玲 孫彥琴 朱明軍 劉新燦

（河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008）

丹參多酚酸鹽注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛的Meta分析*

閆奎坡 朱翠玲△孫彥琴 朱明軍 劉新燦

（河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008）

目的 應用Meta分析系統(tǒng)評價丹參多酚酸鹽注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效和安全性。方法 按照循證醫(yī)學的要求，全面檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫中2000年至2014年發(fā)表的丹參多酚酸鹽治療冠心病心絞痛隨機對照臨床試驗相關(guān)文獻，把符合納入標準的6篇文獻共計421例患者作為Meta分析的對象，選擇心絞痛癥狀療效、心電圖療效作為效應指標，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)免費提供的RevMan4.2專用軟件進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果 6項研究經(jīng)Meta分析合并后結(jié)果顯示，丹參多酚酸鹽注射液治療組在減少心絞痛發(fā)作次數(shù)、改善缺血性心電圖和不良反應方面均優(yōu)于常規(guī)組。結(jié)論 現(xiàn)有的臨床證據(jù)表明，丹參多酚酸鹽注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛有效，安全性較高，但仍需嚴格設計的、大樣本的隨機雙盲對照試驗來驗證和支持其臨床療效。

丹參多酚酸鹽 不穩(wěn)定型心絞痛 Meta分析 隨機

丹參多酚酸鹽注射液系上海綠谷制藥有限公司生產(chǎn)的用于治療心肌缺血引起的心絞痛、胸悶及心悸的中藥注射劑。最新研究發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸鹽除了能提高冠心病患者NO水平，降低內(nèi)皮素以擴張冠狀動脈，增加冠脈血流以外，還可抑制血小板的聚集和活化，抗炎，抗氧化，抗凋亡，改善循環(huán)并防止血栓形成［1-6］，從而在臨床中達到減輕和延緩心肌缺血、改善心電圖和臨床癥狀的目的［1，7-10］。由于冠心病病因復雜、證型多樣性的特點，需要多中心、大樣本的隨機對照試驗（RCT）加以證實［11］。盡管丹參多酚酸鹽注射液已應用數(shù)年并有許多臨床文獻報道，但因?qū)嶒炘O計不完善、數(shù)據(jù)不詳實、樣本量小等原因，還不能得出準確可靠的結(jié)論［12］。本研究對丹參多酚酸鹽注射液治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛療效和安全性進行系統(tǒng)評價/Meta分析［13］，旨在提供丹參多酚酸鹽注射液治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛療效的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究目的 應用Meta分析系統(tǒng)評價丹參多酚酸鹽注射液治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的療效和安全性。

1.2 研究對象 已公開發(fā)表的有關(guān)丹參多酚酸鹽注射液治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的臨床研究文獻。

1.3 研究（檢索）方法

以“丹參多酚酸”“不穩(wěn)定型心絞痛”為關(guān)鍵詞從中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國萬方全文數(shù)據(jù)庫（2000年至2014年）獨立檢索，檢索無語種、性別或年齡等限制。

1.3.1 納入標準 1）原始資料為已公開發(fā)表的文獻；2）原始文獻必須是RCT或臨床對照試驗（CCT）；3）原始文獻內(nèi)容中治療不穩(wěn)定型心絞痛的常規(guī)方法（吸氧、臥床休息、心電監(jiān)護、抗血小板凝集藥物、β受體阻滯劑、硝酸酯類、鈣離子阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及調(diào)脂藥物治療等），治療組即在常規(guī)組的基礎(chǔ)上使用丹參多酚酸鹽注射液；4）各文獻研究方法相似；5）各文獻有綜合且類似的統(tǒng)計指標。

1.3.2 剔除標準 1）原始資料為未公開發(fā)表的文獻；2）原始文獻未設常規(guī)組；3）原始文獻試驗設計不嚴謹（如診斷及療效判定標準不規(guī)范、樣本資料交待不清或不全等）。

1.4 納入文獻的質(zhì)量評價 采用Jadad法［14］對各獨立研究進行質(zhì)量評估，1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。由兩名評價員按照上述標準獨立檢索、納入和評價。所有分歧通過討論解決，必要時交由第三方仲裁。

1.5 統(tǒng)計學分析 使用RevMan4.2（Review Manager）專用軟件進行Meta分析。對所選計數(shù)資料用比值比（OR）表示，計算其95%CI并作森林圖，即優(yōu)勢比圖［15］展示結(jié)果的差異。如納入研究無顯著性差異時 （P> 0.05），選擇固定效應模型的Peto法進行分析；反之選擇隨機效應模型的經(jīng)典方法D-L法進行分析。通過漏斗圖的對稱程度判斷是否存在發(fā)表性偏倚［16-17］，必要時進行敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的描述 見表1～表2。共檢出相關(guān)文獻36篇。按照納入與剔除標準，最后有6篇文獻［18-23］共計421例患者進入研究。

2.2 納入研究的資料情況

2.2.1 治療方法 丹參多酚酸鹽治療組予丹參多酚酸鹽注射液200～400mg，加入5%葡萄糖250mL或者0.9%氯化鈉注射液250mL（糖尿病患者）靜脈滴注，每日1次。常規(guī)組：吸氧、臥床休息、心電監(jiān)護?？寡“迥幬?、β受體阻滯劑、硝酸酯類、鈣離子阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及調(diào)脂藥物等治療。在納入的6篇文獻中，只有1篇文獻［23］采用丹參多酚酸鹽注射液400mg加入5%葡萄糖注射液250mL或者0.9%氯化鈉注射液250mL靜脈滴注，每日1次，其他5篇文獻均采用丹參多酚酸鹽注射液200mg/d的劑量進行研究。

表1 納入研究的原始文獻基本情況

表2 納入研究的原始文獻療效分布情況

2.2.2 診斷標準及療效標準 再者，對不穩(wěn)定型心絞痛的診斷，其中1篇文獻［20］采用了1979年國際心臟病學會和世界衛(wèi)生組織制定的 “缺血性心肌病的命名及診斷標準”［24］中冠心病心絞痛的診斷，文獻［23］未注明采用的診斷標準，其他研究均采用了中華醫(yī)學會心血管病學分會《不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議》［25］。

關(guān)于臨床診斷和心電圖改善的診斷標準，6篇文獻中標準各異，文獻［18，21］采用了《心血管藥物臨床試驗評價方法的建議》［26］中制定的標準。文獻［19］采用1993年中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局頒發(fā)的《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導原則》［27］為判斷標準。文獻［20］按照1980年第1屆全國內(nèi)科學術(shù)會議制定的冠心病療效標準進行評定［28］。文獻［22］標準參照1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會 《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》［29］。文獻［23］療效評定標準未注明。但經(jīng)過閱讀上述標準，發(fā)現(xiàn)這些診斷標準數(shù)據(jù)類似，本文即按照文獻中的結(jié)論進行研究。

納入的6篇文獻中，除了文獻［19］Jadad評分為3分屬高質(zhì)量研究外，其余評分均為1分，屬低質(zhì)量研究。另僅有1篇描述了產(chǎn)生隨機的方法?；€比較方面，所有6篇文獻均進行了統(tǒng)計學分析 （報告了P> 0.05）。全部文獻未涉及盲法操作且無失訪病例記錄。其中有5篇文獻涉及藥物不良反應描述。

2.3 合并分析

2.3.1 心絞痛癥狀Meta分析 對納入文獻進行異質(zhì)性檢驗，χ2值為4.48，自由度為5，P=0.48＞0.05，可進行固定效應模型分析（Peto法），見圖l。從圖中可知，6篇文獻的OR=3.61，95%CI為［2.21，5.87］，整體效果檢驗Z=5.15，P＜0.01，表明丹參多酚酸鹽對心絞痛癥狀療效與常規(guī)組藥物相比有顯著差異。在森林圖中，OR的95%CI橫線落在無效豎線右側(cè)，故認為丹參多酚酸鹽對心絞痛癥狀改善有效。漏斗圖見圖2。

圖1 心電圖癥狀療效的Meta分析

圖2 心絞痛癥狀療效的漏斗圖

2.3.2 心電圖改善Meta分析 對以心電圖改善療效為效應尺度的6項研究進行異質(zhì)性檢驗，得出卡方值為5.39，自由度為5，P=0.37＞0.05，表明該6項研究可進行固定效應模型分析（Peto法），見圖3。從圖中可知，6篇文獻的合并OR=3.09，95%CI為［1.99，4.80］，整體效果檢驗Z=5.03，P＜0.01，表明丹參多酚酸鹽對心電圖改善療效與對照組藥物相比有顯著差異。森林圖可知，OR的95%CI橫線大部分均落在無效豎線右側(cè)，故認為丹參多酚酸鹽對心電圖改善療效有效。其漏斗圖見圖4。

2.4 不良反應 對不良反應進行了觀察和說明的5例研究中，只有3例研究報告了不良反應。文獻［23］不良反應報告：治療組靜脈滴注丹參多酚酸鹽時，有1例出現(xiàn)顏面潮紅，有2例出現(xiàn)頭痛，均減慢靜脈滴注速度后上述癥狀消失。文獻［22］不良反應報告：共有4例患者出現(xiàn)搏動性頭痛，程度不劇，繼續(xù)治療能耐受，其他病例均無不良反應。文獻［21］不良反應報告：治療組乏力l例（3%）；對照組出現(xiàn)頭痛2例（7.1%），惡心1例（3.1%）。兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。從以上報告可以知道，不良反應無需治療，通過簡單處理癥狀即消失，與常規(guī)組相比丹參多酚酸鹽不良反應無統(tǒng)計學意義。

圖3 心電圖改善療效的Meta分析

圖4 心電圖改善療效的漏斗圖

3 討 論

通過本系統(tǒng)評價結(jié)果可以看出，丹參多酚酸鹽治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛在減少心絞痛發(fā)作和改善心電圖療效方面均優(yōu)于常規(guī)組藥物，初步證明了丹參多酚酸鹽治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛有效。

但由于本次研究納入的文獻評分均較低。這些隨機對照試驗多數(shù)僅述及采用隨機分組，從而不能全面判斷該試驗是否科學合理，無法排除其他臨床結(jié)局可能產(chǎn)生的影響。漏斗圖雖然顯示呈對稱分布，但未能完全排除發(fā)表性偏倚，最終可能造成Meta分析過高的估計真實治療的效果［30］。此外，納入的文獻均未報道病例治療后隨訪以及退出等情況，進行敏感性分析的意義不大，這也導致這些試驗研究的結(jié)果難以令人信服。雖然經(jīng)Meta分析初步表明，丹參多酚酸鹽治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛有效，但Meta分析本身并不能取代大規(guī)模、多中心的RCT。隨著新的研究資料的不斷收集和充實，其療效作用結(jié)果應不斷更新。為了使研究結(jié)果能更好地指導臨床實踐，還需要來自嚴格設計的、大樣本的雙盲RCT的直接證據(jù)支持，以確定該藥物在治療時的安全性和有效性。

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Meta-analysis of Salvianolate Injection for Unstable Angina Pectoris

YAN Kuipo，ZHU Cuiling，SUN Yanqin，et al.The First Affiliated Hospital of Henan University of TCM，Henan，Zhengzhou 450008，China

Objective：To evaluate the clinical curative effect and safety of salvianolate injection in the treatment of unstable angina pectoris by Meta-analysis.Methods：According to the requirements of evidence-based medicine，there were 6 articles（421 patients）in the treatment of unstable angina pectoris after retrieving literatures on randomized controlled trials（RCTs）of salvianolate injection from Chinese periodical full-text database and Wanfang full-text database from 2000 to 2014.The effects of angina pectoris and ECG were selected as the study indice.RevMan4.2 software provided by Cochrane collaboration net was applied for data processing and statistical analysis.Results：6 studies were incorporated by Meta-analysis and the results showed that salvianolate injection group was better than those of control group in terms of reducing the number of angina attacks and improving ischemic ECG.Conclusion：From the existing clinical evidence，salvianolate injection is effective and safe in the treatment of unstable angina pectoris.However，rigorous design and large sample randomized double-blind controlled trial are still needed to verify and support its clinical effectiveness.

Salvianolate；Unstable Angina Pectoris；Meta-analysis；Randomized

R541.4

A

1004-745X（2015）05-0771-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.05.007

2015-01-26）

國家自然科學青年基金支持項目（81303073）；河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院院內(nèi)博士項目（2012KJ32）；河南中醫(yī)學院省屬科研業(yè)務專項（2014KYYWF-YQ12）；河南省科技攻關(guān)重點項目（112102310317）；河南省高?？萍紕?chuàng)新團隊支持計劃（13IRTSTHN012）；河南省中醫(yī)藥防治心血管疾病創(chuàng)新型科技團隊（C20130050）

△通信作者（電子郵箱：zhudaifu666@hotmail.com）