鄧健浩　修連喜　林素珍　廖炎平

（福建省龍巖市第二醫(yī)院藥學部，福建龍巖364000）

我院質子泵抑制劑臨床應用的合理性分析

鄧健浩修連喜林素珍廖炎平

（福建省龍巖市第二醫(yī)院藥學部，福建龍巖364000）

目的：調查了解我院住院患者中質子泵抑制劑使用的合理性。方法：制定我院質子泵抑制劑的臨床應用指導原則，隨機抽取本院2014年1-12月的住院患者病歷744份，依據指導原則進行分析評價，并對不合理的處方進行討論。結果：744份病歷中，不合理病歷共320份，占43.01%，不合理的原因分別是給藥途徑、無使用指征、療程偏長、用法用量、重復用藥和藥物相互作用，所占比例依次為33.75%，30.62%，16.25%，10.00%，5.00%，4.38%。結論：質子泵抑制劑在我院臨床應用上不甚合理，為了節(jié)約醫(yī)療成本和進一步提高用藥水平，還需要考慮給藥途徑、使用指征、療程偏長、用法用量、重復用藥和藥物相互作用等多方面的因素。

質子泵抑制劑；合理性分析；處方點評

隨著社會的變革，環(huán)境的變遷以及人們工作、生活方式的變化，因藥物刺激、情緒緊張、吸煙、飲酒等各種因素引起的酸相關疾病發(fā)病率逐年增高，成為了一種常見病和多發(fā)病，給患者帶來極大的痛苦。質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）是目前臨床酸相關疾病治療中應用廣泛、療效最好的藥物，它的應用被譽為20世紀酸相關疾病治療史上的一座里程碑［1］。然而隨著近年來PPIs的廣泛應用，關于用藥的合理性問題和不良反應也逐漸受到重視。目前國內外只有針對PPIs個別適應證的應用指南，還沒有關于PPIs合理性使用的規(guī)范性文件和系統(tǒng)性的指南。因此，本研究根據國內外相關的文獻、指南和循證醫(yī)學材料制定我院的PPIs臨床應用指導原則，并以此為標準對2014年我院PPIs臨床使用情況進行合理性分析，旨在為臨床合理用藥提供相應的依據和建議。

1　資料和方法

1.1資料來源

通過我院的醫(yī)院信息管理系統(tǒng)，抽取2014年1-12月臨床使用PPIs的病歷共7 443份，采取等距抽樣法，逢十抽一，隨機抽取其中的744份，自動剔除未歸檔的病歷和不完整的病歷。

1.2點評標準

利用藥品說明書、《馬丁代爾藥物大典》［2］、《臨床藥物治療學》［3］、《實用內科學》［4］及相應的文獻［5］、臨床指南［6-12］制定我院的PPIs臨床應用指導原則。

1.2.1適應證主要分為預防性應用和治療性應用兩個部分。預防性應用主要為預防以下情況所引起的相關性潰瘍：①高齡（年齡≥65歲）；②嚴重創(chuàng)傷（顱腦外傷，燒傷，胸、腹部復雜、困難大手術等）；③合并休克或持續(xù)低血壓；④嚴重全身感染；⑤并發(fā)多器官功能障礙綜合征（MODS）、機械通氣＞3 d；⑥重度黃疸；⑦合并凝血機能障礙；⑧臟器移植術后；⑨長期應用免疫抑制劑與胃腸道外營養(yǎng)；⑩1年內有潰瘍病史；?重大手術（手術時間＞4 h）；?應用大劑量糖皮質激素（劑量相當于250 mg/d以上的氫化可的松）；?應用化療藥物；?應用非甾體抗炎藥（NSAIDs）、抗血小板藥物。治療性應用主要指：①根除幽門螺桿菌（HP）；②消化性潰瘍（PUD）；③胃食管反流?。℅ERD）；④上消化道出血；⑤急性胰腺炎；⑥胃食管反流性慢性咳嗽/咽炎；⑦卓-艾綜合征（胃泌素瘤）；⑧慢性胃炎（存在胃黏膜糜爛或反酸、上腹痛癥狀）。

1.2.2用法用量目前我院有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑5種PPIs，相關的用法用量見表1。

表1　常見PPIs的用法用量

1.2.3溶媒的選擇及配伍禁忌PPIs易溶于堿性溶液，微溶于水，其在水溶液中的穩(wěn)定性隨著pH值的增高而增加，由于臨床常用的糖類輸液均偏酸性，所以配伍后不穩(wěn)定，而0.9%的氯化鈉注射液pH值較高，因此一般選擇0.9%的氯化鈉注射液作為溶媒，其中奧美拉唑還可以選擇5%的葡萄糖注射液進行配制。臨床常選用100 mL進行配伍，以避免溶媒體積過大導致配伍后溶液的pH值明顯降低，且滴注時間延長更容易變色［5］?？紤]到PPIs水溶液的不穩(wěn)定性，建議單獨使用，配制好的輸液不應再添加其他的藥物。

1.2.4給藥療程PPIs用于治療性應用時療程一般較長，因此不予點評。目前關于PPIs預防應激性潰瘍的療程尚未有明確的界定，美國急診科醫(yī)師多以患者可耐受腸道營養(yǎng)、臨床癥狀開始好轉或轉入普通病房為PPIs停藥時機?！睹绹t(yī)院藥師學會預防應激性潰瘍指南》認為，轉出ICU或出血危險因素解除后可停止治療?！睹绹鴸|部創(chuàng)傷外科協(xié)會預防應激性潰瘍指南》認為，停藥時間為停止機械通氣或轉出ICU，耐受腸內營養(yǎng)［10］。因此，建議患者臨床出血的風險降低，術后可耐受腸道營養(yǎng)、臨床癥狀開始好轉或轉入普通病房為預防應激性潰瘍停藥時機。但對于存在高酸分泌情況（如頭顱手術、嚴重燒傷）的患者，則建議至能經口進食滿足所需營養(yǎng)時停藥。

1.2.5藥物相互作用PPIs與其他藥物的相互作用主要體現(xiàn)在兩個方面，一方面是由于PPIs通過抑制胃酸的分泌，改變胃的pH值，使得同時服用其他對pH值的改變敏感的藥物的藥效學發(fā)生改變。另一方面是PPIs主要是通過肝臟細胞色素P450酶系代謝，使得經過同一酶系代謝的藥物的代謝受影響。

2　結果

抽取的744份病歷中，男性患者352份，占47.31%；女性患者392份，占52.69%。年齡處于0～18歲之間的8份，18～65歲之間的566份，65歲以上的170份。各科室分布見表2。其中合理病歷424份，占56.99%，不合理病歷320份，占43.01%，不合理病歷分類構成比詳見表3。

表2　抽取病歷的科室分布

3　討論

通過以上統(tǒng)計可以得出我院對于PPIs的使用不甚合理，存在一些可以避免的問題。具體分析如下：

表3　不合理病歷分類及構成

3.1藥品適應證的合理性

PPIs目前已廣泛應用于酸相關疾病的治療，但是臨床對其使用指征的把控尚存在不合理之處，主要存在的問題有：①尚未有明確診斷的情況下使用PPIs，如：患者腹部疼痛、腹瀉，予泮托拉唑凍干粉針40 mg，qd，診斷時僅憑患者出現(xiàn)腹部疼痛及腹瀉就使用PPIs屬不合理應用，應作進一步的檢查再選擇是否應用PPIs。②在預防性用藥上尚未達到使用PPIs的指征，尤其在外科圍手術期時使用PPIs，如：行脛腓骨骨折切開復位內固定術、甲狀腺切除術或乳腺切口引流的患者，無任何高危因素，無術后禁食，這些手術使用PPIs預防應激性潰瘍均無指征；一部分內科疾病PPIs的選用，也存在無適應證的情況，如診斷為胸痛待查、社區(qū)獲得性肺炎、痛風等患者，均無任何高危因素，使用PPIs預防應激性潰瘍也均無指征。在預防性的使用上由于使用指征的不明確性，容易導致藥品的濫用，臨床醫(yī)師在使用PPIs做預防性應用時應考慮多方面的影響因素，結合病人的實際病情，綜合考慮是否需要應用PPIs。

此外，目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）只批準蘭索拉唑、奧美拉唑和埃索美拉唑用于防治NSAIDs相關性潰瘍，然而也有研究表明，雷貝拉唑能夠有效預防NSAIDs相關性潰瘍，且療效可靠［12-13］。而在慢性胃炎的診治中，僅對于嚴重的慢性萎縮性胃炎（伴有胃黏膜糜爛或以反酸、上腹痛等癥狀為主）或伴有上皮內瘤變者的預防治療，方可選用PPIs。對HP陽性的慢性胃炎推薦根除HP［8］。

3.2藥品用法用量及療程的合理性

PPIs用于不同疾病的治療與預防，其用法用量及療程存在著一定的差異性，臨床使用時首先應明確該類藥品的使用指征，再根據該指征相對應的用法用量及療程來使用，以避免抑酸過度。此外需要特別注意的是PPIs應用于急性胰腺炎的劑量及療程尚未有明確的規(guī)定，如無特殊情況，應按照常規(guī)劑量使用，療程可結合病人的實際情況［7］。本次抽取的744份病歷中PPIs超劑量使用的處方32份，占總處方的4.3%，其中主要是預防性用藥劑量過大，如行髖關節(jié)置換術予泮托拉唑80 mg，bid。臨床醫(yī)師應嚴格按照藥品的說明書使用PPIs，據相關文獻報道，長期使用PPIs可能導致髖骨骨折的發(fā)生率加大，且劑量越大發(fā)生率也隨之增高［14］。另外有研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)長期服用埃索美拉唑和奧美拉唑，藥物的生物利用度可提高，表明藥物具有代謝飽和性，臨床用藥時應注意藥物在體內的蓄積，必要時調整用量［15］。

3.3聯(lián)合用藥的合理性

PPIs在與其他藥物聯(lián)合應用時的影響主要表現(xiàn)在兩個方面：一個是對藥物吸收的影響，另一個是對藥物代謝的影響。

3.3.1 PPIs對藥物吸收的影響PPIs因抑制了胃酸的分泌，使得胃內pH值升高。pH值的改變使得一起服用的某些藥物在體內的藥動學發(fā)生變化，吸收增多或降低，血藥濃度增加或減少。如增加吸收的藥物有：硝苯地平、地高辛等。減少吸收的藥物有：鐵劑、鉍劑、四環(huán)素、酮康唑等。

3.3.2 PPIs對藥物代謝的影響PPIs主要是經過肝藥酶P450酶系代謝，其代謝的同工酶主要是CYP2C19，CYP3A4（雷貝拉唑主要是經非酶代謝途徑代謝，對肝藥酶的影響較少）。由于競爭同一酶系代謝，合用時可能會使藥物的代謝和排泄延緩，增加藥物在體內的血藥濃度。如：雙香豆素、華法林、苯妥英鈉、茶堿等［16-17］。

本次抽取的處方中，藥物相互作用的處方共14份，占總處方的1.88%，主要是與地高辛及氯吡格雷聯(lián)合用藥產生影響。PPIs與氯吡格雷合用除了會增加心血管不良反應的風險外，還與PPIs競爭肝藥酶的結合，影響藥品的代謝，使氯吡格雷療效降低，在臨床的使用上如非必要，兩藥合用的情況較少，可以選擇H2受體阻滯劑替代PPIs，或選擇對肝藥酶影響較少的泮托拉唑和埃索美拉唑。與地高辛聯(lián)合使用時會增加地高辛的血藥濃度，合用時應時刻監(jiān)測病人心率，以免發(fā)生危險。由于條件的限制，本研究無法進一步對地高辛和氯吡格雷的藥代動力學進行考察。

3.4藥品給藥途徑與溶媒的合理性

PPIs的給藥途徑主要有靜脈注射與口服兩種，從本次抽取的處方可以看出，PPIs在住院病例的使用中，注射劑型的頻率高于口服劑型（508/ 236），這與臨床合理用藥的基本原則不符。一般病人能通過口服途徑給藥的盡量口服給藥，減少注射給藥，因為口服給藥的安全性大于注射給藥，而且對于治療性的病例應結合實際情況停止使用針劑，進行口服劑型的序貫治療。我院不合理的情況主要集中在預防應激性潰瘍。相關指南［10］推薦：對擬進行重大手術的患者術前預防應激性潰瘍，可在圍手術期前1周內應用口服抑酸藥或抗酸藥，以提高胃內的pH值；對嚴重創(chuàng)傷高危人群的預防，應在疾病發(fā)生后靜脈給予PPIs，使胃內的pH值迅速提高到4以上，對于部分完全可以進食或非嚴重高危患者，建議口服PPIs。對于溶媒的選擇，臨床一般選用100 mL 0.9%氯化鈉溶液配制，僅有奧美拉唑可以選用5%葡萄糖溶液做溶媒配制。

3.5藥品的不良反應

隨著PPIs在臨床上的廣泛應用，不良反應的發(fā)生率也越來越多。主要不良反應為胃腸道反應，多表現(xiàn)為腹瀉、消化不良、惡心、便秘、腹痛等癥狀，發(fā)生率較高，但癥狀較輕微，停藥后一般可自行緩解。其余尚存在肝臟損害、口腔疾病、泌尿系統(tǒng)不良反應、內分泌和生殖系統(tǒng)不良反應、造血系統(tǒng)不良反應、神經系統(tǒng)不良反應、過敏反應、循環(huán)系統(tǒng)不良反應和呼吸系統(tǒng)不良反應，但發(fā)生率較胃腸道反應低［18］。

3.6特殊人群的用藥

PPIs用于老年人時原則上無需特別調整劑量；孕婦一般不推薦使用PPIs，僅在H2受體阻滯劑、胃黏膜保護劑效果不佳的情況下使用，目前在妊娠期時使用PPIs，美國推薦使用蘭索拉唑，英國推薦使用奧美拉唑［19］。兒童方面由于缺乏較多的臨床試驗數據，目前在品種的選擇上，選用臨床數據相對較多的蘭索拉唑和奧美拉唑。

因樣本的局限性，本次抽取的處方中無一例出現(xiàn)卓-艾綜合征以及胃食管反流性咳嗽/咽炎，上消化道出血的病例也較少，所以無法判斷本院PPIs應用于這幾種疾病是否合理，需進一步明確。

綜上所述，本院使用PPIs總體上不甚合理，在使用指征、用量，藥品相互作用上尚存在一些問題，臨床醫(yī)師應加強對藥品的了解，實時更新自己的知識儲備，并積極與患者溝通，提高用藥依從性，使藥品得到更合理的應用。

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Rationality Analysis of Clinical Use of Proton Pump Inhibitors in Our Hospital

Deng Jianhao，Xiu Lianxi，Lin Suzhen，Liao Yanping
（Pharmacy Department of the Second Hospital of Longyan City of Fujian Province，F(xiàn)ujian Longyan 364000，China）

Objective：To investigate the rationality of the use of proton pump inhibitors（PPIs）in the inpatients of our hospital.Methods：The guiding principle of clinical application of proton pump inhibitors in our hospital was established.About 744 medical records of inpatients were randomly selected from January to December in 2014. The analysis and evaluation were made according to the guiding principle and the unreasonable prescriptions were discussed.Results：Of 744 medical records，320 of them was found unreasonable，accounting for 43.01%，which mainly reflected in the following aspects such as the route of administration，non-indicated use of drugs，long course of treatment，usage and dosage，repeated use of drugs and drug interactions，with the proportion of 33.75%，30.62%，16.25%，10.00%，5.00%and 4.38%respectively.Conclusion：The clinical use of PPI in our hospital was irrational.In order to reduce the medical cost and further improve the level of rational drug use，considerations should be given to the above mentioned factors.

Proton Pump Inhibitor；Rationality Analysis；Comments on Prescription

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.09.003

2014-04-22）

鄧健浩，男，碩士，藥師。研究方向：臨床藥學。通訊作者E-mail：haozhi5266@163.com