蒲俊材　周新雨　張玉清　劉蘭香　楊力凝　蘭興會　謝鵬

比較SSRIs與SNRIs治療老年抑郁癥療效和安全性的meta分析☆

蒲俊材*△周新雨*△張玉清*△劉蘭香*△楊力凝*△蘭興會△※謝鵬*△

目的 比較選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）與五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）治療老年抑郁癥的療效和安全性。方法 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of science、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，篩選SSRIs與SNRIs相比較治療老年抑郁癥的隨機對照試驗，對兩類藥物的療效和安全性進行meta分析。結果 共納入9項隨機對照研究，共1017例患者，SSRIs組500例，SNRIs組517例。Meta分析結果顯示，SSRIs組治療有效率為68.9%（344/499），SNRIs組有效率為71.0%（357/503），兩組有效率無統(tǒng)計學差異（RR=0.98，95%CI：0.90～1.06，P=0.57）。SSRIs組所有原因退出率為12.6%（41/326），副作用退出率為14.0%（19/136），SNRIs組所有原因退出率為15.4%（51/331），副作用退出率為20.0%（28/140），兩組間所有原因退出率（RR=0.83，95%CI=0.58～1.18，P=0.30）和副作用退出率（RR=0.71，95%CI=0.42～1.18，P=0.18）均無統(tǒng)計學差異。結論 現(xiàn)有研究結果的meta分析未發(fā)現(xiàn)SSRIs與SNRIs治療老年抑郁癥的療效和安全性有差異，值得進一步觀察。

選擇性五羥色胺再攝取抑制劑 五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑 老年人 抑郁癥Meta分析

老年抑郁癥為我國老年人最常見的精神疾?。?］，其具有病情重、自殺率高等特點［2］。目前老年抑郁癥治療以抗抑郁藥為主。選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）與五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）均是常用的抗抑郁藥，國內外對于這兩類藥物治療老年抑郁癥的療效和安全性已有大量研究，但結論不一，且目前尚無有力證據(jù)表明哪類藥物更有優(yōu)勢。為探討SSRIs與SNRIs治療老年抑郁癥的有效性和安全性差異，本研究采用循證醫(yī)學研究方法，對既往的相關研究文獻進行meta分析，為指導臨床用藥提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1文獻檢索 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of science、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫共8個數(shù)據(jù)庫。以depress*、dysthymi*、mood disorder*、affective disorder*、adjustment disorder*、elder*、geriatri*、senil*、old*、late life、late-life、aged、SSRI、fluoxetine、fluvoxamine、sertraline、paroxetine、citalopram、escitalopram、serotonin reuptake inhibitors、serotoninreuptake inhibitor、SNRI、venlafaxine、desvenlafaxine、duloxetine、milnacipran、levomilnacipran、serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor為英文檢索詞，以抑郁、老年、選擇性五羥色胺再攝取抑制劑、氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、左旋米那普侖、米那普侖為中文檢索詞進行檢索。檢索年限均為建庫至2015年4月。同時追蹤相關文獻的參考文獻。

1.2納入與排除標準文獻納入標準：①研究類型為臨床隨機對照試驗；②研究對象為年齡≥55歲的老年抑郁癥患者；③患者抑郁癥符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第四版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅳ）或中國精神障礙分類方案與診斷標準（CCMD-3或CCMD-2-R）或國際疾病傷害及死因分類標準（The International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision，ICD-10）診斷標準，無其他嚴重精神或軀體疾??；④兩組患者的干預措施分別為SSRIs和SNRIs單藥治療；⑤治療時間為4～12周，或雖治療時間超過12周，但文中能提取12周以內數(shù)據(jù)。排除標準：①研究對象為難治性抑郁癥患者；②不能提供有效數(shù)據(jù)進行分析；③重復發(fā)表文獻以首次發(fā)表的數(shù)據(jù)為準；④未描述隨機分組且未描述采用盲法。

1.3結局指標 療效的結局指標為有效率，即抑郁評定量表，如漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）或蒙哥馬利抑郁評定量表（Montgomery-Asbergdepressionratingscale，MADRS）等，減分率＞50%者在入組患者中的構成比，采用意向性分析（intention to treat，ITT）。藥物安全性的主要結局指標為所有原因退出率，次要結局指標為副作用退出率和不良反應發(fā)生率。所有原因退出率和副作用退出率分別指所有原因所致退出研究者和因副作用所致退出者在所有入組患者中的構成比，不良反應發(fā)生率是發(fā)生藥物不良反應者在入組患者中的構成比。

1.4文獻質量評價 采用Jadad量表［3］對納入文獻的質量進行評價。評分項目含：①隨機分組序列的產(chǎn)生；②研究采用雙盲；③詳細描述退出人數(shù)及原因。最高分5分，≤2分為低質量研究，3～5分為高質量研究［4］。

1.5文獻數(shù)據(jù)提取 2名研究者獨立提取文獻數(shù)據(jù)，包括第一作者、發(fā)表時間、研究地區(qū)、研究對象年齡和性別、研究分組、各組用藥名稱及劑量、治療周數(shù)、抑郁量表名稱、ITT分析人數(shù)、治療有效人數(shù)、所有原因退出人數(shù)、副作用退出人數(shù)、不良反應情況等，并對納入文獻質量進行評價。完成數(shù)據(jù)提取后進行數(shù)據(jù)核對整理，如存在爭議，與第3名研究者討論或向原文作者詢問相關信息。

1.6統(tǒng)計學方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man 5.3軟件進行統(tǒng)計學分析。采用χ2檢驗和I2評價各研究間異質性：研究間異質性低（P≥0.10且I2≤50%）［5］，采用固定效應模型Mantel-Haenszel法進行合并分析；研究間存在中度以上異質性（P＜0.10或I2＞50%），采用隨機效應模型DerSimonian and Laird法進行合并分析。兩組各結局指標（有效率、所有原因退出率、副作用退出率和不良反應發(fā)生率）的合并效應量為危險比（risk ratio，RR）及其95%CI。并分別根據(jù)研究地區(qū)、具體用藥、文獻質量、治療周數(shù)、抑郁評定量表進行亞組分析，以探討其是否對結果產(chǎn)生影響。通過漏斗圖對稱性、Egger檢驗分析納入文獻的發(fā)表偏倚情況。檢驗水準α為0.05，雙側檢驗。

2　結果

2.1納入文獻情況 共檢索到1570篇文獻，刪去重復檢索文獻后剩余699篇，根據(jù)納入與排除標準排除690篇，最終納入9篇文獻［6-14］，文獻納入流程見圖1。9項研究共1017例患者，其中SSRIs組500例，SNRIs組517例。SSRIs組使用的藥物包括氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭和艾司西酞普蘭，SNRIs組使用的藥物包括文拉法辛和度洛西汀。納入的文獻中，6篇描述隨機方法［9-14］，2篇為雙盲研究［6，9］。Jadad量表評定結果顯示，4項研究為高質量［6，9，11-12］，5項研究為低質量［7-8，10，13-14］。納入研究的基本特征見表1。

2.2SSRIs組與SNRIs組有效率 SSRIs組共入組500例患者，ITT數(shù)據(jù)集499例，有效率為68.9%（344/499）；SNRIs組共入組517例患者，ITT數(shù)據(jù)集503例，有效率為71.0%（357/503）。各研究間無統(tǒng)計學異質性（χ2=8.12，P=0.42，I2=1%），采用固定效應模型進行合并分析。結果表明，兩組有效率相當（RR=0.98，95%CI：0.90～1.06），無統(tǒng)計學差異（Z=0.57，P=0.57），見圖2。根據(jù)研究地區(qū)、具體用藥、文獻質量、治療周數(shù)和抑郁評定量表進行亞組分析，各亞組中兩組有效率的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

圖1　文獻納入流程圖

表1　納入研究的基本特征

2.3SSRIs組與SNRIs組所有原因退出率 納入文獻中，5篇［6，8-9，11-12］報道退出人數(shù)，共入組657例患者。SSRIs組所有原因退出率為12.6%（41/326），SNRIs組所有原因退出率為15.4%（51/331）。各研究間無統(tǒng)計學異質性（χ2=0.13，P=0.99，I2=0%），采用固定效應模型合并分析。結果表明，兩組所有原因退出率相當（RR=0.83，95%CI：0.58～1.18），無統(tǒng)計學差異（Z=1.04，P=0.30），見圖3。根據(jù)研究地區(qū)、具體用藥、文獻質量和治療周數(shù)進行亞組分析，各亞組中所有原因退出率的組間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

2.4SSRIs組與SNRIs組副作用退出率 納入文獻中，2篇［9，12］報道因副作用退出人數(shù)。SSRIs組副作用退出率為14.0%（19/136），SNRIs組副作用退出率為20.0%（28/140）。結果表明，兩組所有原因退出率相當（RR=0.71，95%CI：0.42～1.18），無統(tǒng)計學差異（Z=1.33，P=0.18）。

2.5SSRIs組與SNRIs組不良反應 納入文獻中有7篇［8-14］報道不良反應，最常見的10種不良反應依次是惡心、頭暈頭昏、便秘、頭痛、口干、失眠、困倦嗜睡、食欲下降、腹瀉稀便、嘔吐。SSRIs組最常見的3種不良反應為惡心、頭暈頭昏和便秘，SNRIs組為惡心、頭暈頭昏和口干。比較兩組藥物各種不良反應的發(fā)生率，結果顯示SSRIs組困倦嗜睡的發(fā)生率低于SNRIs組（RR=0.51，95%CI：0.29～0.92，P=0.03），其余9種不良反應的發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表3。

2.6發(fā)表偏倚 基于有效率及所有原因退出率的漏斗圖分別如圖2和圖3所示，結果顯示漏斗圖近似對稱。Egger檢驗結果無統(tǒng)計學意義（t=1.89，P= 0.10），提示發(fā)表偏倚較小。

圖2　SSRIs組和SNRIs組有效率的meta分析森林圖及漏斗圖

圖3　SSRIs組和SNRIs組所有原因退出率的meta分析森林圖及漏斗圖

3　討論

本研究關注兩類藥物治療老年抑郁癥的療效和安全性差異，共納入9項臨床隨機對照試驗，結果表明，兩類藥物治療的有效率、所有原因退出率和副作用退出率無統(tǒng)計學差異，亞組分析發(fā)現(xiàn)研究地區(qū)、具體用藥、文獻質量、治療周數(shù)、抑郁評定量表均對結果沒有影響。目前研究未發(fā)現(xiàn)兩藥療效和安全性有差異，值得進一步觀察。

在治療老年抑郁癥時，SSRIs常作為一線用藥，而SNRIs能否作為一線用藥尚不確定［15］。大型安慰劑對照試驗已證明兩類藥物治療老年抑郁癥均具有較好的療效和安全性［16-17］，但較少臨床試驗將這兩類藥物進行比較。成人抑郁癥的循證醫(yī)學研究結果表明，SNRIs在療效方面優(yōu)于SSRIs，而在安全性方面卻較后者差［18］。本研究發(fā)現(xiàn)兩類藥物治療老年抑郁癥的療效和安全性相當，與成人患者研究結果不完全一致。這可能是因為成人抑郁癥研究多未納入年齡超過65歲的人群［19］，且老年患者常合并高血壓等疾?。?0］，因此將成人抑郁癥患者的研究結果直接推廣到老年患者尚存在爭議［21］。兩類藥物的不良反應主要體現(xiàn)在消化系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與既往研究結果相符［22］，這提示臨床應用這兩類抗抑郁藥時，應注意消化系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應。

表2　SSRIs組和SNRIs組有效率和所有原因退出率的亞組分析

表3　SSRIs組和SNRIs組不良反應發(fā)生率的m eta分析

本研究存在的局限性主要在于：①雖經(jīng)過系統(tǒng)檢索，目前尚無氟伏沙明、去甲文拉法辛、米那普侖及左旋米那普侖等藥物相關研究發(fā)表，需后續(xù)研究進行補充評價；②部分研究質量偏低，可能對結果及其論證強度產(chǎn)生影響；③未比較SSRIs與SNRIs的長期療效。

綜上所述，現(xiàn)有研究結果的meta分析未發(fā)現(xiàn)兩類藥物療效和安全性有差異，值得進一步觀察，臨床使用時應注意消化系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應。

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R749.4

A

2015-08-06）

（責任編輯:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.12.010

☆國家重點基礎研究發(fā)展計劃目（973計劃）（編號：2009CB918300）

*重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內科，重慶市神經(jīng)病學重點實驗室（重慶 400016）

△重慶醫(yī)科大學神經(jīng)科學研究中心

※重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內科