張謙，李巖，匡武，張彥麗

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京100078）

1例高血壓合并非ST段抬高型心肌梗死心力衰竭用藥干預(yù)和分析

張謙，李巖，匡武，張彥麗

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京100078）

目的探討藥師在臨床治療團隊中的作用。方法藥師參與心內(nèi)科1例高血壓合并非ST段抬高型心肌梗死心力衰竭患者的治療，并對其合理用藥進行分析和干預(yù)。結(jié)果藥師在優(yōu)化利尿劑、他汀類藥物和β-受體阻滯劑的選擇、強化實施心力衰竭“金三角”治療方案、干預(yù)硝酸酯類藥物重復(fù)應(yīng)用、倡導(dǎo)遵照優(yōu)化藥品說明書用藥、關(guān)注患者的個體化治療等方面起到了一定作用。結(jié)論藥師參與臨床治療團隊有利于保障患者用藥安全，藥師應(yīng)為臨床治療團隊中不可或缺的一部分。

藥師；心力衰竭；用藥干預(yù)和分析；治療團隊

心力衰竭（HF，簡稱心衰）是一種復(fù)雜的臨床癥候群，多出現(xiàn)在各種心臟疾病的終末階段，正在成為21世紀(jì)最重要的心血管病癥［1-2］。心衰的主要發(fā)病機制，一是心肌死亡（壞死、凋亡、自噬等）如急性心肌梗死、重癥心肌炎等的發(fā)生，二是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活所致的系統(tǒng)反應(yīng)，其中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮起著主要作用，切斷這2個關(guān)鍵過程是心衰有效預(yù)防和治療的基礎(chǔ)［3-4］?，F(xiàn)結(jié)合我院1例高血壓合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心?。?、非ST段抬高型心肌梗死心衰患者的治療過程，分析各疾病之間的相互影響和關(guān)聯(lián)性，現(xiàn)報道如下。

1　病例資料

患者，女，75歲，因間斷胸悶、胸痛2年，加重1 d入院。2年前活動中出現(xiàn)胸悶、胸痛，休息10min后可緩解，未重視，未診治。2年間，經(jīng)常于活動中出現(xiàn)胸悶胸痛，每次持續(xù)幾分鐘至10min，休息或含服硝酸甘油后可緩解。2個月前，無明顯誘因出現(xiàn)胸悶胸痛，程度較前加重，持續(xù)約2 h，無大汗出，于外院就診，考慮為“急性心肌梗死（AMI）”，并行冠狀動脈造影（CAG）檢查，示“三支病變”，建議搭橋治療。因心功能較差未搭橋，于家中休養(yǎng)。1 d前無明顯誘因再次發(fā)作胸悶胸痛，持續(xù)約1 h后緩解，無大汗出，遂由急救車收入我院心血管內(nèi)科。入院時見輕微胸悶，較前緩解，無胸痛，無喘憋氣促，無心慌汗出，可平臥，乏力，口淡無味，略感口干，納差，眠尚可，二便可。體溫（T）35.8℃，脈搏（P）78次/分，呼吸（R）20次/分，血壓（BP）151/81mmHg，心電圖示竇性心律，心率（HR）77次/分，下壁前壁導(dǎo)聯(lián)T波倒置，NT-pro-BNP 6 890 pg/mL?；颊咧髟V有胸悶喘憋，聽診右肺羅音。入院診斷為心力衰竭，心功能Ⅳ級，冠心病，非ST段抬高型心肌梗死，高血壓2級（極高危組），青光眼術(shù)后。予呋塞米20mg入壺，每日1次，利尿；同時口服氯化鉀緩釋片1 g，每日3次?；颊吖谛牟?，高血壓2級，應(yīng)用阿司匹林腸溶片0.1 g，每日1次；替格瑞洛90mg，每日2次；阿托伐他汀鈣片10mg，每日1次；酒石酸美托洛爾片25mg，每日2次；福辛普利鈉片10 mg，每日1次?；颊咝碾妶D廣泛導(dǎo)聯(lián)ST段壓低，口服硝酸甘油后緩解，考慮與心肌缺血有關(guān)，予單硝酸異山梨酯注射液40mg泵入，同時口服單硝酸異山梨酯緩釋片40mg，考慮其療程較短，晚間予單硝酸異山梨酯片20mg，每晚1次，擴冠，減輕心臟前后負(fù)荷。

2　用藥干預(yù)和分析

2.1利尿劑的優(yōu)化選擇

患者胸悶喘憋，心衰癥狀明顯，右肺羅音，醫(yī)囑呋塞米20mg，每日1次入壺。心衰治療上，所有有體液潴留證據(jù)的心衰患者均應(yīng)給予利尿劑，指南推薦的袢利尿劑為呋塞米和托拉塞米。在2種利尿劑的選擇上，藥師給予如下建議：相對于托拉塞米，呋塞米有導(dǎo)致耳鳴、聽力下降或暫時性耳聾的風(fēng)險，這與其能引起內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)成分改變或與耳蝸管內(nèi)基底膜上的毛細(xì)胞受損有關(guān)［5］。托拉塞米為新一代高效袢利尿劑，利尿作用強大且持久，具醛固酮拮抗作用，雙重排鈉，相對保鉀，耳毒性低，長期應(yīng)用不易產(chǎn)生利尿抵抗，為頑固性心衰的一線用藥［6］。藥師認(rèn)為，托拉塞米獨具的醛固酮拮抗作用非常適用于老年心衰患者，其相對保鉀作用，更不易引發(fā)老年耳聾、耳鳴等不良反應(yīng)。藥師建議將呋塞米注射液改為托拉塞米注射液，醫(yī)生采納。

2.2袢利尿劑的應(yīng)用和補鉀

患者入院時水腫，應(yīng)用袢利尿劑，并予氯化鉀緩釋片（1 g，每日3次，口服）預(yù)防低血鉀。緩釋片為氯化鉀臨床新劑型，緩釋輔料能使片中氯化鉀在胃腸道中緩慢均勻釋放，從而穩(wěn)定血鉀濃度，避免血鉀過高；緩釋劑型能延長藥效，提高生物利用度。我院心內(nèi)科應(yīng)用袢利尿劑常規(guī)給予氯化鉀緩釋片1 g、每日3次預(yù)防低血鉀。藥師就此問題多次與醫(yī)生溝通，并予以干預(yù)，因為我院使用的氯化鉀緩釋片（商品名補達秀）藥品說明書中提示：成人1次1 g，早晚各1次。醫(yī)生認(rèn)為成人每日常規(guī)需鉀量為3～4 g，故1次1 g，每日3次更合理。后查閱書籍，成人每日需鉀量確為0.4mmol/kg，即3～4 g/d。腎臟為主要排鉀器官，腎臟對鉀的排泄方式為多攝多排，少攝少排，不攝也排［1］。世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的1份鉀鹽攝取指南中也提到，建議成人每日鉀元素攝取量應(yīng)至少3 510mg。藥師贊同每日補鉀3～4 g的觀點，但考慮為非禁食患者，鉀元素可從食物來源中獲取，且患者目前服有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類藥物，有一定保鉀作用，推薦按說明書用藥。醫(yī)生表示理解，但未修改醫(yī)囑，解釋為氯化鉀緩釋片每日3次給藥為科里常規(guī)治療方法，一直未發(fā)生高鉀不良反應(yīng)；再則，患者住院期間血鉀監(jiān)測為常規(guī)，一般每隔3天1次，也能保證及時發(fā)現(xiàn)血鉀異常，及時處理。

2.3單硝酸異山梨酯注射液與口服片劑的重復(fù)應(yīng)用

患者曾外院就診，考慮AMI，并行CAG檢查，提示“三支病變”。入院后給予單硝酸異山梨酯注射液40mg泵入擴冠，同時給予單硝酸異山梨酯緩釋片40mg、每日1次、口服。醫(yī)囑顯示“考慮到單硝酸異山梨酯緩釋片療程較短，予單硝酸異山梨酯片20mg睡前口服”?；颊吖谛牟　⑷Р∽兒喜⑿乃?，應(yīng)用硝酸酯類藥物非常適宜。硝酸酯類藥物為非內(nèi)皮依賴性血管擴張劑，無論內(nèi)皮細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)是否正常，均可發(fā)揮明確的血管平滑肌舒張效應(yīng)。硝酸酯通過釋放一氧化氮（NO）刺激鳥苷酸環(huán)化酶，使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度增加，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，致血管平滑肌舒張，而使靜脈擴張，減少回心血量，減低心臟前負(fù)荷；擴張外周阻力動脈，減低心臟后負(fù)荷作用［7］。但該病例醫(yī)囑單硝酸異山梨酯（ISMN）與口服制劑同時使用，藥師認(rèn)為屬重復(fù)用藥。硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用建議中提示，硝酸酯類藥物應(yīng)低劑量起始，逐漸調(diào)整劑量至癥狀、體征改善或達到降血壓效應(yīng)［8］。既要避免應(yīng)用不足，也要避免應(yīng)用過度；既要考慮療效，也要考慮耐受性。藥師認(rèn)為，硝酸酯類血管擴張劑易致低血壓，呈劑量依賴型，這種靜脈制劑和口服制劑同時給予的方法是不適宜的。醫(yī)生表示接受，解釋為醫(yī)囑為不同醫(yī)生下達，沒有兼顧全面。

在靜脈硝酸酯類制劑中，硝酸甘油、硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯的藥代動力學(xué)特點見表1［8］。單硝酸異山梨酯片/緩釋片說明書示，ISMN為硝酸異山梨酯的主要活性代謝產(chǎn)物，口服吸收迅速、完全，無肝臟首過效應(yīng)，生物利用度近100%。由表1可見，ISMN的靜脈制劑給藥后無論是起效時間、達峰時間還是達穩(wěn)態(tài)時間均明顯遲于同等劑量的口服制劑，故靜脈給予硝酸酯類制劑應(yīng)以硝酸異山梨酯注射液為宜。我院硝酸異山梨酯注射液每支10 mg的10.12元，較單硝酸異山梨酯注射液每支20 mg的26.99元，無論從藥效學(xué)還是經(jīng)濟學(xué)方面考慮都具有優(yōu)勢，但由于該品種滯銷而不再購進。對于優(yōu)良制劑應(yīng)加大宣傳力度，為臨床提供價廉而療效確切的藥品；宣傳藥品藥理學(xué)特性，特別是闡述同類制劑中藥理學(xué)作用的異同點，為醫(yī)生遴選提供依據(jù)，也應(yīng)成為藥師在治療團隊中的價值所在。

表1　不同硝酸酯靜脈制劑藥代動力學(xué)特點

對于上述情況，醫(yī)生停用了靜脈單硝酸異山梨酯，沿用晨起口服ISMN緩釋片40mg，聯(lián)合睡前口服常釋片20mg。ISMN緩釋片說明書中雖規(guī)定于每日晨起服用1片；病情嚴(yán)重者，可每日晨起服2片。但考慮到ISMN雖為緩釋劑型，其釋放時間也只達10 h，做不到長效24 h穩(wěn)態(tài)血藥濃度；再則，患者應(yīng)用擴血管藥物癥狀改善非常明顯，故暫同意夜間加服ISMN常釋片20mg，但只為臨時給藥，須視患者情況及時調(diào)整，不能作為長期醫(yī)囑服用。囑服藥期間一定嚴(yán)密監(jiān)測患者血壓；針對該患者為青光眼術(shù)后，建議服用ISMN期間定期門診測眼壓，注意硝酸酯類藥物對房水生成的影響；另外，任何硝酸酯類制劑連續(xù)應(yīng)用48～72 h后，均可產(chǎn)生耐藥，過渡至口服給藥后，應(yīng)注意間歇給藥，即24 h內(nèi)至少保證6 h無藥期，可減緩耐藥［8］。

2.4醛固酮受體拮抗劑的適時加入

患者入院給予NT-pro-BNP 6 890 pg/mL，胸悶喘憋，右肺羅音，心衰癥狀明顯。血肌酐（SCr）67.9（45～84）μmol/L，血清K+4.29（3.5～5.5）mmol/L，目前改善心衰癥狀的藥物有福辛普利鈉片10mg，每日1次，酒石酸美托洛爾片25mg，每日2次，ISMN緩釋片40mg，每日1次，托拉塞米注射液10mg，每日1次，地高辛片0.125mg，每日1次。藥師建議，加入醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯20mg，每日1次。醛固酮對心肌重構(gòu)，特別是對促進心肌細(xì)胞纖維化的影響?yīng)毩⒒虔B加于血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的作用［9］。衰竭心臟心室醛固酮生成及活化增加，且與心衰嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。長期應(yīng)用ACEI或ARB類藥物的初始階段，醛固酮可降低，但隨后易出現(xiàn)“逃逸現(xiàn)象”。因此，加用醛固酮受體拮抗劑，可抑制醛固酮的有害作用，對心衰患者有益。目前，國內(nèi)外及新指南對醛固酮受體拮抗劑適應(yīng)證的推薦，已從心功能Ⅲ/Ⅳ級擴大到心功能Ⅱ級。所有已用ACEI/ARB和β-受體阻滯劑的患者，如仍持續(xù)有癥狀（NYHAⅡ-Ⅳ級）且EF≤35%，推薦使用（Ⅰ類，A級）。在ACEI和β-受體阻滯劑聯(lián)用的“黃金搭檔”基礎(chǔ)上加用醛固酮受體拮抗劑，拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌因子的釋放，三藥合用可謂“金三角”組合［9］。藥師的建議醫(yī)生采納。藥師提醒，心衰治療的“金三角”組合里，由于同有保鉀作用的ACEI和醛固酮受體拮抗劑，臨床應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血鉀水平和腎功能，醫(yī)生表示認(rèn)可。

2.5優(yōu)化他汀類藥物的選擇

患者患冠心病，應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥物調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、抗氧化應(yīng)激、抗炎性反應(yīng)，在冠心病治療上必不可少。他汀類藥物，HMG-CoA還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA還原酶），阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，從而顯著減少動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）事件［10］。該患者，女，75歲，冠心病三支病變合并心力衰竭。LDL-C 2.87（2.07～3.37）mmol/L，目前口服阿托伐他汀鈣片10mg，每日1次。藥師建議，將阿托伐他汀鈣片10mg，每日1次，改為瑞舒伐他汀鈣片10mg，每晚1次，有三方面原因。首先，動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）包括冠心病、動脈粥樣硬化性卒中和外周血管疾病?；颊吣壳暗腖DL-C水平為2.87mmol/L，據(jù)《2014中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議》推薦，該患者ASCVD診斷明確，LDL-C應(yīng)降至1.8mmol/L以下，建議加大他汀類調(diào)脂藥調(diào)脂力度。有資料顯示，阿托伐他汀10 mg對LDL-C的降幅為38%，而瑞舒伐他汀10mg降幅可達47%［11］。其次，雖阿托伐他汀和瑞舒伐他汀同為HMG-CoA還原酶抑制劑，但在藥代動力學(xué)方面存在細(xì)微差異。阿托伐他汀為脂溶性他汀類藥物，經(jīng)CYP3A4代謝，蛋白結(jié)合率大于98%，特別是本例患者體重較輕，使用阿托伐他汀這類蛋白結(jié)合率較高的藥物，易增加他汀類藥物肝臟毒性、橫紋肌溶解等的不良反應(yīng)［12］。而瑞舒伐他汀鈣片為經(jīng)腎臟代謝的水溶性他汀類藥物，與經(jīng)肝臟代謝的藥物發(fā)生相互作用和不良反應(yīng)較少［13］。

更換瑞舒伐他汀鈣片10 mg，每晚1次，囑睡前服，藥師考慮機體膽固醇的合成呈晝夜節(jié)律性變化。這與體內(nèi)HMG-CoA還原酶的活性變化相一致。該酶活性1 d中以午夜12點為最高峰；中午活性最低；鑒于肝臟合成膽固醇主要在夜間，故睡前服藥有助于提高療效［14］?？紤]到瑞舒伐他汀鈣片藥品說明書中提示“本品可在一天中任何時候給藥”，可待患者LDL-C水平達標(biāo)后，與其他降壓藥物一起晨服，提高患者服藥依從性。

2.6關(guān)注病情變化，注意個體化給藥原則

地高辛的個體化給藥劑量：患者為75歲老年女性，高血壓、冠心病、非ST段抬高型心肌梗死、心力衰竭、心功能Ⅳ級。入院時病情不平穩(wěn)，肺部羅音，浮腫，下壁前壁導(dǎo)聯(lián)T波倒置，NT-pro-BNP 6 890 pg/mL，LVEF 25%。服用地高辛0.125mg，每日1次?？紤]到患者病情不穩(wěn)定，射血分?jǐn)?shù)低，醫(yī)生欲加量地高辛至0.25mg，每日1次，藥師阻攔。地高辛為洋地黃苷類正性肌力藥物，其減慢心率降低耗氧、增加心肌收縮力分別由興奮迷走神經(jīng)、作用于Na+，K+-ATP酶，促進心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度而實現(xiàn)。考慮到心力衰竭為復(fù)雜的臨床癥候群，多出現(xiàn)在各種心臟疾病的終末階段，神經(jīng)內(nèi)分泌激活及心肌重構(gòu)為心力衰竭的主要病理生理改變［2］。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，洋地黃的應(yīng)用對患者的預(yù)后沒有改善，一味地增加洋地黃苷類藥物的用量，有加重心衰風(fēng)險的可能。且地高辛治療窗窄，藥物濃度易受年齡、合并癥、生理病理狀態(tài)、合并用藥因素影響。其中，高齡、女、低氧、低鉀、腎功能不全等對地高辛影響較顯著［15］。結(jié)合本例患者，女性，75歲，血肌酐67.9（45～84）μmol/L，體重54 kg，建議地高辛用量0.125 mg，每日1次，不變?！缎难芗膊∷幬镏委熍c合理用藥》一書中也提到有關(guān)地高辛的劑量應(yīng)遵循“70原則”。即，符合下列條件之一者劑量減少至0.125 mg/d：年齡大于70歲；體重小于70 kg；或肌酐水平大于70μmol/L［13］。醫(yī)生表示贊同，繼續(xù)觀察，視患者病情擇機調(diào)整。

β-受體阻滯劑劑型的優(yōu)化選擇：患者經(jīng)在院治療后，心衰癥狀得到控制，LVEF由入院時的25%逐步提升至46%。藥師提示，此時患者心衰癥狀控制平穩(wěn)，幾乎無水鈉潴留現(xiàn)象，建議酒石酸美托洛爾片25mg，每日2次，改為琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5mg，每日1次。美托洛爾是一種選擇性的β1-受體阻滯劑，其對心臟β1受體作用所需劑量低于對外周血管和支氣管的β2受體作用劑量，即β1受體選擇性呈劑量依賴性。琥珀酸美托洛爾緩釋片與酒石酸美托洛爾平片比較，由于緩釋片血藥濃度的峰值明顯低于同劑量的普通平片，提示，緩釋劑型有著相對更高的β1受體選擇性。中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會編輯的《中國心力衰竭診斷和治療指南》（2014版）里也推薦使用美托洛爾緩釋片。部分患者治療開始時可用酒石酸美托洛爾片過渡，絕大多數(shù)臨床研究均采用琥珀酸美托洛爾緩釋片，琥珀酸美托洛爾緩釋片比酒石酸美托洛爾證據(jù)更充分［9］。對于藥師的建議，醫(yī)生予以采納。

老年患者的血壓控制：患者應(yīng)用ACEI、β-受體阻滯劑、螺內(nèi)酯調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌因子，抑制心室重構(gòu)，改善心衰癥狀。1周后羅音基本消失，水腫控制，此刻更應(yīng)關(guān)注患者的血壓情況。老年高血壓特點為收縮壓增高、舒張壓下降，脈壓增大；血壓波動大，易出現(xiàn)體位性低血壓及餐后低血壓；血壓晝夜節(jié)律異常等［16］。老年人降壓應(yīng)強調(diào)收縮壓達標(biāo)，避免過度降壓造成的臟器血流灌注不足。老年高血壓患者的降壓目標(biāo)應(yīng)為150/90mmHg以下，如能耐受可降至140/90mmHg以下；80歲以上高齡老年患者降壓目標(biāo)應(yīng)在150/90mmHg以下，進一步降壓是否可使患者更多獲益尚需更多臨床研究證實［17］。目前，患者肺部羅音消失，水腫消失，病情控制平穩(wěn)，血壓多在138～145/58～64mmHg范圍，血壓控制良好。藥師建議停用靜脈用托拉塞米，過渡到口服呋塞米20mg，每日1次，其最終能以噻嗪類中效利尿劑12.5mg/d控制血壓。

3　討論

綜上所述，藥師在優(yōu)化利尿劑、他汀類藥物和β-受體阻滯劑的選擇、強化實施心力衰竭“金三角”治療方案、干預(yù)單硝酸異山梨酯類藥物重復(fù)應(yīng)用、倡導(dǎo)優(yōu)化說明書用藥、關(guān)注患者個體化治療等方面起到了一定作用。但也發(fā)現(xiàn)了一些不足，特別是藥師對臨床知識的匱乏，造成了與醫(yī)生溝通的直接障礙。故臨床藥師一方面應(yīng)積極補充臨床專業(yè)知識，另一方面應(yīng)虛心聽取臨床醫(yī)師的意見。大膽提出問題，大膽交流，只有在不斷交流碰撞中才能得到更加有效的提升。

在整個病例的分析和干預(yù)中，藥師多用到教科書、藥品說明書、臨床診療指南等資料，而第一手資料相對不足。這與我院臨床藥師參與臨床的體制有關(guān)，建議加大藥師參與臨床力度，解放藥師過于繁重的事務(wù)性工作，保障藥師深入臨床工作的時間，這也是讓藥師能真正融入醫(yī)護治療團隊的一個重要前提。

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R969.3；R952

A

1006-4931（2015）24-0187-03

張謙（1980-），女，北京人，主管藥師，大學(xué)本科，研究方向為臨床藥學(xué)，（電子信箱）appealcom@sohu.com。

2015-07-14）