楊潤(rùn)薇

（湖北省武漢市普仁醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，湖北武漢430081）

英夫利西單抗輔助治療嚴(yán)重類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎28例療效觀察

楊潤(rùn)薇

（湖北省武漢市普仁醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，湖北武漢430081）

目的探討英夫利西單抗治療嚴(yán)重類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的臨床療效。方法選擇醫(yī)院風(fēng)濕科收治的嚴(yán)重RA患者57例，根據(jù)患者入院時(shí)間分為聯(lián)合組28例和常規(guī)組29例。兩組患者均給與甲氨蝶呤治療，聯(lián)合組患者在此基礎(chǔ)上加用英夫利西單抗治療，均治療24周。結(jié)果治療后，聯(lián)合組的晨僵時(shí)間、休息痛、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)較常規(guī)組顯著減少，握力顯著增強(qiáng)（P<0.05）；兩組患者的C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）、腫瘤壞死因子-ɑ（TNF-ɑ）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）均較治療前顯著降低（P<0.05），且聯(lián)合組降低幅度更顯著（P<0.05）；治療12周后，聯(lián)合組的ACR50率為21.43%，顯著高于常規(guī)組的3.45%（P<0.05），兩組患者的ACR20及ACR70率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療24周后，聯(lián)合組的ACR70率為42.86%，顯著高于常規(guī)組的6.90%（P <0.05）；治療過程中聯(lián)合組的不良反應(yīng)率為25.00%，常規(guī)組為10.34%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論英夫利西單抗輔助甲氨蝶呤治療嚴(yán)重RA患者，有更顯著的臨床療效，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，值得推廣。

英夫利西單抗；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；藥品不良反應(yīng)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是以慢性滑膜炎為主要特征的全身性自身免疫性疾病，具體表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜炎，隨著病情的發(fā)展最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨、肌腱和韌帶等組織及多個(gè)臟器的損害，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致患者殘疾［1-2］。RA的發(fā)病機(jī)制目前尚未具體闡明，可能與遺傳、感染和激素改變等相關(guān)，其主要病理特點(diǎn)為多個(gè)周圍關(guān)節(jié)出現(xiàn)對(duì)稱性、持續(xù)性的慢性炎性病變［3］。目前，臨床對(duì)RA的藥物治療包括非甾類抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素和生物制劑等，其中新開發(fā)的生物制劑英夫利西單抗常被用來控制RA的病情發(fā)展［4］。筆者觀察了英夫利西單抗治療嚴(yán)重RA患者的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇我院風(fēng)濕科收治的嚴(yán)重RA患者57例。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（ARA）1987年RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者晨僵時(shí)間每日持續(xù)至少1 h，病程6周以上；患者出現(xiàn)不少于6個(gè)以上關(guān)節(jié)腫脹、疼痛；類風(fēng)濕性因子（RF）陽(yáng)性；出現(xiàn)不少于1個(gè)以上關(guān)節(jié)出現(xiàn)關(guān)節(jié)浸蝕的放射學(xué)改變；獲得患者的知情同意及我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：并心、肝、腎、肺及造血系統(tǒng)疾??；孕婦或哺乳期婦女；有胃十二指腸活動(dòng)性潰瘍；對(duì)治療藥物過敏。根據(jù)患者入院時(shí)間將57例患者分為聯(lián)合組28例和常規(guī)組29例。聯(lián)合組中，男10例，女18例；年齡27～69歲，平均（55.3±10.4）歲；病程6個(gè)月至3年，平均（1.8±0.7）年。常規(guī)組中，男9例，女20例；年齡31～68歲，平均（57.2±9.7）歲；病程6個(gè)月至3年，平均（2.0±0.7）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2治療方法

兩組患者均口服甲氨蝶呤片（上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格為每片2.5mg）7.5mg/d，口服治療；聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上靜脈滴注英夫利西單抗（Janssen BiologicsB.V.，進(jìn)口藥注冊(cè)證號(hào)S20120012，規(guī)格為每支100mg），首次給予3mg/kg，在第0，2，6周后每隔8周用藥1次。兩組均持續(xù)治療24周。

1.3觀察指標(biāo)

觀察患者治療前，治療12，24周后的晨僵時(shí)間、雙手握力、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（按雙側(cè)簡(jiǎn)化28個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)算）、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、休息痛（采用視覺模擬評(píng)分法評(píng)價(jià)）的變化；檢測(cè)患者治療前后的血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、RF、血清腫瘤壞死因子-ɑ（TNF-ɑ）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）的變化情況；比較患者治療12，24周后的ACR20，ACR50及ACR70水平。ACR20的定義為，經(jīng)過治療患者的關(guān)節(jié)疼痛、壓痛數(shù)目達(dá)到20%改善，同時(shí)下列5項(xiàng)中至少有3項(xiàng)達(dá)到20%的改善：休息疼痛；日常生活能力測(cè)定；患者評(píng)價(jià)；醫(yī)生評(píng)價(jià)；ESR或CRP。ACR50及ACR70分別表示改善率達(dá)到50%和70%，其余與ACR20相同。觀察治療過程中兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

采用魏氏法經(jīng)XCY-ⅢA ESR檢測(cè)儀檢測(cè)ESR；采用膠乳凝集試驗(yàn)測(cè)定RF，其基本原理為將變性的IgG包被在聚苯乙烯膠乳顆粒上，當(dāng)待測(cè)血清中的RF與致敏膠乳相遇時(shí)可會(huì)生肉眼可見的凝集；采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）法測(cè)定血清CRP，TNF-ɑ和IL-1，具體操作步驟參照試劑盒說明書。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2　結(jié)果

結(jié)果見表1至表4。

表1　兩組患者臨床癥狀、體征緩解情況比較（±s）

表1　兩組患者臨床癥狀、體征緩解情況比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與常規(guī)組治療后比較，bP<0.05。表2同。

組別聯(lián)合組（n=28）常規(guī)組（n=29）時(shí)間治療前治療12周后治療24周后治療前治療12周后治療24周后晨僵時(shí)間（min）98.1±18.5 56.4±17.6ab31.5±6.7ab101.1±16.7 67.9±14.4a38.5±9.6a休息痛（分）4.8±1.5 2.7±1.2ab1.7±0.6ab4.4±1.3 3.5±1.2a2.2±0.7a雙手握力（N）55.2±14.2 67.7±13.8a76.3±12.5ab58.3±11.6 63.3±11.0a69.9±12.6a關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（個(gè)）14.5±5.9 8.3±4.7ab3.8±2.0ab15.0±7.4 11.4±4.9a5.0±2.7a關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（個(gè)）21.5±3.0 12.6±2.9ab4.5±2.7ab20.8±3.2 15.3±3.3a6.8±2.7a

表2　兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化比較（±s）

表2　兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化比較（±s）

指標(biāo)聯(lián)合組（n=28）常規(guī)組（n=29）CRP（mg/L）ESR（mm/h）RF（U/ml）TNF-ɑ（μg/L）IL-1（μg/L）治療前34.7±11.0 73.8±18.9 446.7±183.46 158.2±46.7 0.54±0.18治療24周后8.4±3.7ab18.9±6.2ab77.3±51.3ab79.0±17.4ab0.18±0.12ab治療前32.4±12.2 70.5±16.9 465.6±172.5 145.5±40.5 0.55±0.17治療24周后12.7±4.1a22.6±6.8a148.95±48.8a103.1±21.6a0.27±0.14a

表3　兩組患者治療12及24周后臨床療效比較［例（%）］

表4　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］

3　討論

RA在全球的患病率均較高，在我國(guó)的患病率約為0.30%，且男性明顯高于女性［5］。RA主要通過侵襲關(guān)節(jié)滑膜而導(dǎo)致患者滑膜增生，并且滑膜組織中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞可分泌大量的炎性細(xì)胞因子如IL-1和TNF-ɑ等，其在RA的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用［6］。轉(zhuǎn)染了TNF-ɑ的小鼠更易產(chǎn)生類似于RA的侵蝕性關(guān)節(jié)炎，并且給予抗TNF-ɑ藥物后可減輕小鼠的病變癥狀［7］。

目前，臨床對(duì)RA的治療以藥物治療為主，常用藥物有非甾體類抗炎藥如雙氯芬酸、塞來昔布等，抗風(fēng)濕藥如來氟米特、白芍總苷等，糖皮質(zhì)激素以及生物制劑如Infliximab、英夫利西單抗等［8］。注射用英夫利西單抗是首個(gè)應(yīng)用于臨床的抗TNF-ɑ生物制劑，屬于TNF-ɑ的人鼠嵌合型單克隆抗體，通過與TNF-ɑ的可溶及透膜形式以高親和力嵌合而阻止TNF-ɑ與受體的結(jié)合，導(dǎo)致TNF-ɑ喪失生物活性［9］。TNF-ɑ的生物活性主要包括促進(jìn)炎性因子如IL-1的生成，增加內(nèi)皮層的通透性以及白細(xì)胞遷移，活化嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞等。英夫利西單抗通過對(duì)TNF-ɑ的作用能引發(fā)一系列生物學(xué)效應(yīng)，如抑制炎性細(xì)胞因子的致炎作用；減少滑膜血管的生成；減少淋巴細(xì)胞在關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)外部位的聚集；降低滑膜組織中IL-1和IL-6的水平等［10］。該藥的生物半衰期為7.9～9.5 d，用藥次數(shù)少，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。臨床注射用英夫利西單抗常被用于治療RA、克羅恩病和強(qiáng)制性脊柱炎等。目前在臨床可單獨(dú)使用英夫利西單治療RA，也可聯(lián)合英夫利西單與其他藥物共同治療RA［11］。張羽等［12］的研究結(jié)果顯示，英夫利西單抗治療RA的療效好，起效快且安全性好［12］。對(duì)于RA，臨床常用的推薦劑量為給予患者首劑量3mg/kg，然后分別在第2，6周各給藥1次，以后根據(jù)患者情況調(diào)整患者的用藥劑量。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療后其關(guān)節(jié)腫脹和壓痛癥狀得到明顯改善。兩組患者經(jīng)過治療后其CRP，ESR，RF，TNF-ɑ和IL-1水平均較治療前顯著降低，且聯(lián)合組降低程度更明顯，表明英夫利西單抗有助于減輕患者的炎癥癥狀；聯(lián)合組21.43%的患者在治療12周后達(dá)到ACR50，42.86%的患者在治療24周后達(dá)到ACR70，與常規(guī)組相比均明顯增加，表明在甲氨蝶呤常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用英夫利西單抗，改善患者癥狀和體征方面的療效顯著優(yōu)于單用甲氨蝶呤。兩組患者均有不良反應(yīng)發(fā)生，但影響較小。

綜上所述，英夫利西單抗輔助甲氨蝶呤治療嚴(yán)重RA臨床療效顯著，且不良反應(yīng)未增加，值得推廣。

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R969.4；R977.6

A

1006-4931（2015）24-0080-02

2015-05-13）