王洪梅

（重慶市腫瘤研究所，重慶400000）

中藥致急性藥物性肝損傷的生化指標(biāo)及病理特點(diǎn)分析

王洪梅

（重慶市腫瘤研究所，重慶400000）

目的了解中藥所致急性藥物性肝損傷（ADILI）患者的臨床特征、生化指標(biāo)改變情況及組織病理學(xué)特點(diǎn)。方法回顧性分析醫(yī)院2013年4月至2015年4月收治的80例由中藥致急性藥物性肝損傷及100例由西藥所致急性藥物性肝損傷患者的臨床資料，統(tǒng)計(jì)2類藥物所引起急性藥物性肝損傷的臨床特點(diǎn)及患者生化、免疫指標(biāo)的變化，分析其肝組織病理學(xué)改變狀況。結(jié)果兩組肝功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；中藥組無癥狀3例（3.75%），腹部不適12例（15.00%），此2項(xiàng)特征與西藥組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其余癥狀對比均無顯著差異（P>0.05）；中藥組融合壞死、界面炎、纖維間隔形成分別占51.25%，65.00%，52.50%，與西藥組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；中藥組自身抗體陽性22例（27.50%），西藥組陽性14例（14.00%），兩組自身抗體陽性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論為促進(jìn)中藥的合理應(yīng)用，降低藥物性肝損傷的發(fā)生率，建議強(qiáng)化對中藥肝臟毒性及機(jī)制的研究。

急性藥物性肝損傷；中藥；病理特點(diǎn)；合理用藥

藥物性肝損傷（DILI）一般指由化學(xué)物質(zhì)或藥物經(jīng)由呼吸道、消化道或靜脈途徑進(jìn)入人體所造成的肝損傷類型［1］。近年來，有研究證實(shí)，DILI的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，已位列全球死亡原因前5位。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，中醫(yī)藥制劑為天然制品，藥效好，無毒無害［2］。但中藥組方通常由數(shù)十味藥物構(gòu)成，成分復(fù)雜，部分即使為單味中藥，亦富含多類化學(xué)成分，口服進(jìn)入人體后，化學(xué)成分相互作用，相互影響，在產(chǎn)生治療效果的同時(shí)可能會(huì)引起一系列不良反應(yīng)。隨著當(dāng)前臨床應(yīng)用中成藥品種的不斷增加，由中藥引起的DILI發(fā)生率也呈快速上升趨勢［3］。為進(jìn)一步分析中藥致急性藥物性肝損傷患者的臨床特點(diǎn)，本研究中回顧性分析了近年來我院收治的藥物性肝損傷患者的臨床資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析我院2013年4月至2015年4月收治的80例由中藥致急性藥物性肝損傷（中藥組）及100例由西藥所致急性藥物性肝損傷（西藥組）患者的臨床資料。納入患者均符合DILI因果關(guān)系評定標(biāo)準(zhǔn)，參照RUCAM方案［4］，符合服藥至發(fā)病時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)，排除合并年齡、酒精、懷孕等危險(xiǎn)因素者，以及既往藥物性肝損傷和用藥過敏者。中藥組中，男29例，女51例；年齡28～68歲，平均（40.5±7.3）歲。西藥組中，男34例，女66例；年齡27～70歲，平均（40.6±7.2）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

選用全自動(dòng)化學(xué)分析儀器測定患者血生化指標(biāo)水平，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT），采用熒光顯微鏡測定患者血清抗平滑肌抗體（ASMA）、抗核抗體（ANA）、抗線粒體抗體（AMA）、抗肝腎微粒體抗體（ALKM）水平，并應(yīng)用免疫印跡法測定抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原Ⅰ型抗體（LC-1）及抗可溶性肝抗原（GP210）水平，自身抗體檢測中1項(xiàng)及其以上為陽性則為陽性，并確定滴度。取超聲定位穿刺活檢作經(jīng)皮肝穿刺活檢，取肝組織穿刺長度為1.5～2.5 cm，囊過4個(gè)或以上匯管區(qū)，以分子量為4%的甲醛固定活檢標(biāo)本，作石蠟包埋，切片經(jīng)HE、D-PAS、網(wǎng)狀纖維及Mason染色，部分作免疫組化染色處理，包括銅、鐵、黑色素等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

結(jié)果見表1至表4。中藥組自身抗體陽性22例（27.50%），其中滴度小于1∶100者15例，大于1∶100者7例。西藥組陽性14例（14.00%），其中滴度小于1∶100者9例，大于1∶100者5例。兩組自身抗體陽性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表1　導(dǎo)致肝損傷的藥物種類及患者損傷類型［例（%）］

表2　兩組患者肝功能指標(biāo)比較（±s）

表2　兩組患者肝功能指標(biāo)比較（±s）

組別中藥組（n=80）西藥組（n=100）t值P ALT（U/L）581.7±223.4 577.5±209.2 0.129 >0.05 TBIL（μmol/L）87.7±45.8 82.2±32.5 0.940 >0.05 GGT（U/L）585.8±266.6 578.3±246.2 0.159 >0.05

表3　兩組患者臨床癥狀比較［例（%）］

表4　兩組患者病理學(xué)特點(diǎn)比較［例（%）］

3　討論

近年來，由中藥所致肝損傷病例明顯增多，其發(fā)病率占藥物性肝損傷首位，其中以中毒性肝損傷為主。研究認(rèn)為，部分中藥含毒性植物蛋白與生物堿，易造成脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，損傷線粒體，部分可與組織DNA酶及蛋白質(zhì)結(jié)合，造成細(xì)胞壞死與凋亡［5］。以往大多認(rèn)為中草藥、中成藥為天然制劑，較由化學(xué)成分構(gòu)成的西藥而言，其不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性高［6］。但越來越多的臨床研究報(bào)道，由中藥誘發(fā)的急性肝損傷患者逐年增多，包括何首烏、三七、五倍子、艾葉、雷公藤、澤瀉、半夏等［7］。易于誘發(fā)肝損傷的中藥以治療風(fēng)濕病、甲狀腺疾病、皮膚病及骨關(guān)節(jié)病為主［8］，其中某些中藥含有生物堿，具備肝毒性，可被細(xì)胞色素轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定性有毒代謝物，造成肝細(xì)胞聚合酶活性降低，引起肝小葉壞死，出現(xiàn)肝纖維化，部分甚至可進(jìn)展為肝硬化。部分富含皂苷類化合物，導(dǎo)致氧自由基生成過量，引起線粒體障礙，造成肝損害［9］。部分萜類中草藥同樣可引發(fā)患者體內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶水平上升，誘發(fā)黃疸，導(dǎo)致肝細(xì)胞重度腫脹，且作用持久而緩慢。部分含毒蛋白中藥同樣可引起肝損害，可誘發(fā)天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、ALT水平上升，引起肝腫大，組織病理學(xué)特征則表現(xiàn)為肝臟呈壞死或退行性病變表現(xiàn)，諸如蒼耳子、相思子等［10］。而朱砂、鉛丹等中藥則含重金屬成分，可導(dǎo)致肝細(xì)胞變性、腫大，呈局灶性壞死表現(xiàn)。

中藥對人體肝臟損傷的機(jī)制與原因相對復(fù)雜，可將其分為特異體質(zhì)性與直接毒性，其中特異體質(zhì)性損傷類型與變態(tài)反應(yīng)、藥物代謝酶遺傳多態(tài)性等因素相關(guān)［11］。同時(shí)，患者年齡、機(jī)體狀況、肝臟功能亦與疾病的進(jìn)展相關(guān)，且中藥炮制途徑及劑量、配伍不當(dāng)同樣也會(huì)誘發(fā)藥物性肝損傷［12］。目前，已明確具備肝損傷的藥物包括螞蟻粉、姜半夏、五倍子、螞蟻粉、雷公藤、大黃、蘆薈、川楝、天花粉、童黃藥子、桑寄生、蘆薈丸、銀屑靈等［13-14］，其中大部分均為復(fù)方煎劑，一部分為民間秘方，組成復(fù)雜，含數(shù)10味中草藥，有毒成分與有效成分相互影響、相互制約，較易引起肝損傷［15］。

本研究中，中藥組肝損傷類型以混合型為主，次之為肝細(xì)胞型與膽汁淤積型。且與西藥組對比，其肝功能指標(biāo)無顯著差異（P>0.05），同時(shí)，其臨床癥狀表現(xiàn)相似，在病理方面，中藥組融合壞死、界面炎、纖維間隔形成的占比均高于西藥組（P<0.05），在抗體指標(biāo)對比方面，中藥組自身抗體組織陽性率高于西藥組，提示中藥所致DILI有其自身免疫性肝炎的特征表現(xiàn)，以匯管區(qū)及附近區(qū)域炎性反應(yīng)為特點(diǎn)，始發(fā)于匯管區(qū)，對界板造成破壞，引起匯管區(qū)域肝細(xì)胞呈漸進(jìn)性壞死，以匯管區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂及呈玫瑰花樣排列為特征［16］。

綜上所述，當(dāng)前臨床對中藥的運(yùn)用，較大部分均基于經(jīng)驗(yàn)，未作毒理學(xué)研究與臨床對照試驗(yàn)，其安全性與有效性有待進(jìn)一步研究。為促進(jìn)中藥的合理應(yīng)用，降低藥物性肝損傷的發(fā)生率，必須強(qiáng)化對中藥肝臟毒性及機(jī)制的研究。

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Analysis of Biochem ical Parameters and Pathological Characteristics of Acute Drug-Induced Liver Injury Induced by Traditional Chinese M edicine

Wang Hongmei
（Chongqing Tumor Research Institute，Chongqing，China 400000）

Objective To analyze the changes of clinical characteristics，biochemical parameters and histopathological characteristics of patients with acute drug-induced liver injury（ADILI）caused by traditional Chinese medicine（TCM）.M ethods The clinical data of 80 cases of acute drug-induced liver injury induced by TCM and 100 cases induced by weastern medicine who were admitted into the hospital during April 2013 to April 2015 were analyzed retrospectively.The clinical characteristics and the changes of the biochemical and immune parameters of patients with acute drug-induced liver injury induced by the two kinds of medicine were statistically analyzed.The changes of liver histopathology were analyzed.Results There was no statistically significant difference in liver function index in the two groups（P>0.05）.In the TCM group，there were 3 asymptomatic cases，accounting for 3.75%and 12 cases of discomfortable stomach，accounting for 15.00%.Compared with the western medicine group，the differences of the two characteristics were statistically significant（P<0.05）.There was no statistically significant difference in other symptoms（P>0.05）.In the TCM group，fusion of necrosis，interface inflammation and fibrous septum formation accounted for 51.25%，65.00%and 52.50%respectively. Compared with those in the western medicine group，the differences were statistically significant（P<0.05）.There were 22 cases（27.50%）of positive autoantibody in the TCM group and 14 positive cases（14.00%）in the western medicine group.The difference in positive rate of autoantibody was statistically significant（P<0.05）.Conclusion To promote the rational use of traditional Chinese medicine and reduce the incidence of drug-induced liver injury，it is recommended to strengthen the study on liver toxicity and mechanism of traditional Chinese medicine.

acute drug-induced liver injury，traditional Chinese medicine，pathological characteristics；rational drug use

R288；R285.6

A

1006-4931（2015）24-0058-03

2015-08-13）