張愛(ài)文，巨名飛，張娜，丁振江，趙潔

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德067000）

阿托伐他汀對(duì)舒張性心力衰竭心室重構(gòu)及腦利鈉肽、C反應(yīng)蛋白的影響

張愛(ài)文，巨名飛，張娜，丁振江，趙潔

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德067000）

目的觀(guān)察加服阿托伐他汀治療老年舒張性心力衰竭（DHF）對(duì)改善心室重構(gòu)、腦利鈉肽（BNP）、C反應(yīng)蛋白（CRP）的影響。方法選擇醫(yī)院收治的110例DHF患者，隨機(jī)分為治療組58例和對(duì)照組52例。對(duì)照組患者給與常規(guī)抗心衰治療，治療組患者加服阿托伐他汀片，每日1次，每次20mg，療程均為3個(gè)月。治療后復(fù)查超聲心動(dòng)圖，記錄兩組左心室舒張功能指標(biāo)與左室重構(gòu)指標(biāo)，采外周血測(cè)定BNP，CRP水平。結(jié)果治療后，治療組左心室等容舒張時(shí)間（IVRT）［（90.7±4.0）ms比（94.3±4.5）ms］、E峰減速時(shí)間（DT）［（130.7± 8.8）ms比（146.1±8.3）ms］顯著低于對(duì)照組，而舒張?jiān)缙谛氖页溆鞣逯?舒張晚期血流峰值（E/A）［（1.15±0.24）比（0.98± 0.20）］顯著高于對(duì)照組（P<0.05）；治療組左室后壁厚度（PWT）、舒張期末室間隔厚度（IVST）、左室心肌質(zhì)量指數(shù)（lVMI）均較治療前顯著下降，而對(duì)照組無(wú)顯著變化，治療組上述指標(biāo)顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。治療3個(gè)月后，治療組外周血BNP及CRP水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論在常規(guī)抗心力衰竭治療DHF基礎(chǔ)上加服阿托伐他汀能明顯改善炎性反應(yīng)水平，逆轉(zhuǎn)心肌纖維化與心室重構(gòu)，并改善患者心室舒張功能。

舒張性心力衰竭；阿托伐他汀；心室重構(gòu)；舒張功能；腦利鈉肽

舒張性心力衰竭（DHF）是具有心力衰竭癥狀與體征，以左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）正常而舒張功能異常為特征的臨床綜合征［1］。DHF典型特點(diǎn)為心腔大小正常，但心室肥厚，心室肌舒張功能順應(yīng)性減退和僵硬度增高、左心室舒張期充盈減少并左室舒張末期充盈壓增高，并伴肺循環(huán)或（和）體循環(huán)淤血［2］。三羥基二甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑代表藥物阿托伐他汀，除具有調(diào)脂作用外，還具有改善血管內(nèi)皮、抑制成纖維細(xì)胞增殖及降低炎性反應(yīng)的作用。王蕾等［3］的研究表明，阿托伐他汀可有效減輕非心肌梗死心肌的間質(zhì)纖維化，抑制心室重構(gòu)及心肌肥厚，延緩整個(gè)舒張性心衰病程。但考慮到HMG-CoA還原酶抑制劑同時(shí)能降低膽固醇及輔酶Q10水平，影響慢性心力衰竭預(yù)后，部分學(xué)者認(rèn)為不宜用于慢性心力衰竭的治療［4］。筆者觀(guān)察了在常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上加服阿托伐他汀治療老年DHF患者對(duì)心室重構(gòu)及各種生物標(biāo)志物的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取我院心內(nèi)科2012年11月至2014年12月收治的110例DHF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于60歲；有頸靜脈充盈、呼吸困難、心動(dòng)過(guò)速、下肢水腫等心力衰竭癥狀；心臟超聲檢查顯示左室舒張末期容積指數(shù)（LVEDAI）>97 mL/m2，舒張?jiān)缙谛氖页溆鞣逯?舒張晚期血流峰值（E/A）<1，LVEF>50%；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)核準(zhǔn)同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有收縮性心力衰竭；心源性休克、急性心肌梗死、心瓣膜疾病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、急性肺栓塞；近期服用過(guò)類(lèi)固醇激素或他汀類(lèi)藥物；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≥80 U/L；服藥依從性差。DHF診斷依據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）2012年制訂的《ECS急性和慢性心力衰竭診斷與治療指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組58例和對(duì)照組52例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1　兩組患者一般資料比較

1.2治療方法

兩組患者入院后限鹽飲食，給予降壓、調(diào)糖、調(diào)脂、吸氧等一般治療，并給予緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARBs）、β-受體阻滯劑、Ca2+通道阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、他汀類(lèi)藥物等，療程均為3個(gè)月。水鈉潴留者給予利尿劑，如心動(dòng)過(guò)速或合并心律失常加服胺碘酮，轉(zhuǎn)復(fù)心律。治療組患者在上述基礎(chǔ)上加服阿托伐他汀片（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093819，規(guī)格為每片20mg）20mg，每日1次，療程為3個(gè)月。

1.3觀(guān)察指標(biāo)

治療3個(gè)月后，每月隨訪(fǎng)，監(jiān)測(cè)心率、血壓、超聲心動(dòng)圖及肝腎功能，記錄服藥期間藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。超聲心動(dòng)圖指標(biāo)：治療前與治療3個(gè)月后采用IE33型超聲心動(dòng)圖儀（荷蘭飛利浦）檢查左心室舒張功能指標(biāo)與左室重構(gòu)指標(biāo)。反映心室舒張功能的指標(biāo)：左心室等容舒張時(shí)間（IVRT）、E/A、E峰減速時(shí)間（DT）等；反映左室重構(gòu)的指標(biāo)為左室舒張期末內(nèi)徑（LVEDd）、左室后壁厚度（PWT）、舒張期末室間隔厚度（IVST）、左室心肌質(zhì)量指數(shù)（LVMI），按Devereux校正公式計(jì)算：LVMI（g/m2）=［0.8×1.04（LVEDd+PWT+LVST）3-LVEDd3］/［0.006 1×身高（cm）+ 0.012 8×身體質(zhì)量（kg）-0.152 9］［6］。血清學(xué)指標(biāo)：治療前與治療3個(gè)月后采清晨空腹肘靜脈血，采用美國(guó)Biosite，TRIAGE床旁檢測(cè)儀測(cè)定外周血腦利鈉肽（BNP）、C反應(yīng)蛋白（CRP，采用速率散射免疫比濁法,試劑盒購(gòu)自德國(guó)西門(mén)子公司）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均符合正態(tài)分布，比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2和表3。

表2　兩組患者左心室舒張功能與心室重構(gòu)指標(biāo)比較（±s）

表2　兩組患者左心室舒張功能與心室重構(gòu)指標(biāo)比較（±s）

指標(biāo)IVRT（ms）組別治療組對(duì)照組t值P值治療前120.4±5.2 119.6±5.0 0.822 0.413 208.3±9.2 205.5±7.5 1.757 0.082 0.75±0.15 0.78±0.14 1.085 0.280 49.2±5.8 49.8±5.1 0.577 0.565 12.7±2.7 12.5±2.9 0.373 0.710 13.2±3.0 12.9±3.4 0.488 0.627 152.3±14.2 149.1±12.5 1.257 0.211治療3個(gè)月90.7±4.0 94.3±4.5 4.414 <0.01 130.7±8.8 146.1±8.3 9.442 <0.001 1.15±0.24 0.98±0.20 4.049 <0.01 48.6±5.5 49.4±5.0 0.799 0.426 10.6±2.5 11.7±2.8 2.163 0.033 11.3±2.5 12.5±2.9 2.312 0.023 128.4±10.5 144.5±12.7 7.198 <0.01 34.477 27.121 <0.01 <0.01 t值P值DT（ms）治療組對(duì)照組46.420 38.290 <0.01 <0.01 t值P值E/A 治療組對(duì)照組10.764 5.908 <0.01 <0.01 t值P值LVEDd（mm）治療組對(duì)照組0.571 0.404 0.569 0.687 t值P值PWT（mm）治療組對(duì)照組4.346 1.431 <0.01 0.155 t值P值IVST（mm）治療組對(duì)照組3.705 0.645 <0.01 0.520 t值P值LVMI（g/m2）治療組對(duì)照組10.306 1.861 <0.01 0.066 t值P值

表3　兩組患者BNP及CRP比較（±s）

表3　兩組患者BNP及CRP比較（±s）

指標(biāo)BNP（pg/mL）組別治療組對(duì)照組t值P治療前295.4±38.5 308.0±45.8 1.552 0.124 13.4±3.8 14.0±3.5 0.862 0.391治療3個(gè)月165.5±33.3 187.4±37.6 3.218 0.002 4.3±1.5 6.1±1.9 5.472 <0.01 19.435 14.676 <0.01 <0.01 t值P值CRP（mg/L）治療組對(duì)照組16.964 14.605 <0.01 <0.01 t值P值

3　討論

DHF常繼發(fā)于高血壓、冠心病、肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病等疾病，造成的心肌缺血與心肌重構(gòu)引發(fā)的左心室舒張功能障礙［7］，其發(fā)生機(jī)制為心肌缺血、心肌纖維化和室壁肥厚等導(dǎo)致的心肌僵硬度增加，心室松弛功能不全使心室充盈變慢或不完全，導(dǎo)致左室舒張末期壓力升高，進(jìn)而造成左心房、肺靜脈壓力升高，引起肺淤血［8］。在DHF的發(fā)生機(jī)制中，左心室肥厚和心肌僵硬是重要的病理基礎(chǔ)［9］，而心肌僵硬主要是由心肌纖維化引起［10］。心肌纖維化是指心肌細(xì)胞的肥厚凋亡與壞死增生，細(xì)胞外基質(zhì)膠原的沉積。故逆轉(zhuǎn)心肌細(xì)胞纖維化與心室重構(gòu)有益于減輕心肌肥厚與僵硬，有助于改善心室舒張功能。

阿托伐他汀為HMG-CoA還原酶抑制劑，是細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成限速酶，除具有調(diào)脂作用外，還能直接抑制Ⅰ型、Ⅲ型膠原合成及其mRNA的表達(dá)，減輕心肌纖維化［11］；下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）和膠原轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）表達(dá)，減輕心肌間質(zhì)膠原重構(gòu)，改善心臟功能［12］；降低體內(nèi)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）濃度，減輕心臟病患者系統(tǒng)性炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激［13］。DHF診斷中，常借助超聲心動(dòng)圖檢查常用于對(duì)左心室收縮和舒張功能的評(píng)價(jià)。本研究中，治療組加服阿托伐他汀3個(gè)月后，PWT，IVST，LVMI較治療前顯著下降，且低于對(duì)照組水平；同時(shí)，治療組IVRT，DT，E/A均較對(duì)照組改善明顯，表明阿托伐他汀有逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的作用，減輕心室重構(gòu)，改善左心室舒張功能。

DHF發(fā)展過(guò)程中伴隨神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活與炎性反應(yīng)的加重，一系列神經(jīng)內(nèi)分泌因子過(guò)度表達(dá)，如去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素、BNP，hs-CRP，MMPs、細(xì)胞炎性因子等，加重血流動(dòng)力學(xué)改變、心肌細(xì)胞凋亡與間質(zhì)纖維化。其中，BNP主要是由心室肌細(xì)胞分泌的有32個(gè)氨基酸組成的多肽類(lèi)心臟激素，具有利尿、利鈉、擴(kuò)張動(dòng)脈及參與血壓、血容量及鹽平衡調(diào)節(jié)等生物學(xué)效應(yīng)，DHF時(shí)BNP代償性增高［14］。研究證實(shí)，血漿BNP濃度和NYHA心功能分級(jí)密切相關(guān)，BNP診斷慢性心力衰竭（CHF）患者曲線(xiàn)下面積高達(dá)0.906［95%（CI）：0.865～0.946］［15］。CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白和重要的促炎性因子，也是心血管疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因子。心力衰竭時(shí)組織缺氧及灌注不足，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，激活巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞活性物質(zhì)，刺激肝細(xì)胞合成大量CRP，CRP與補(bǔ)體結(jié)合形成CRP-補(bǔ)體復(fù)合物沉積于心臟，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡［17］。本研究結(jié)果顯示，治療組加服阿托伐他汀3個(gè)月后，外周血BNP及CRP水平均較對(duì)照組顯著下降，表明阿托伐他汀在DHF治療中可發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，既可減輕體內(nèi)炎性反應(yīng)水平，降低炎性因子對(duì)機(jī)體的損害，又可通過(guò)減輕心肌間質(zhì)纖維化來(lái)逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。

綜上所述，阿托伐他汀有減輕心肌纖維化與抗炎性反應(yīng)作用，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服阿托伐他汀能較明顯地減輕老年DHF患者心肌纖維化并逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，從而改善左心室舒張功能。

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