周超

【摘要】 組蛋白被修飾所引起的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變和基因表達調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用， 這些修飾主要包括甲基化、乙?；?、磷酸化和泛素化等，其中以乙?；葹橹匾＝M蛋白的乙?；癄顟B(tài)，由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙?？刂?，通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)無障礙的細胞機制 。表觀遺傳修飾，如組蛋白乙?；谠S多癌基因驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮核心作用。表觀遺傳學是一種細胞內(nèi)在機制，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)可以由DNA和組蛋白的化學修飾，包括甲基化和乙酰化的改變，而不影響遺傳密碼。

【關(guān)鍵詞】組蛋白乙?；?腫瘤

【中圖分類號】R341.1 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）02-0070-01

遺傳異常已被公認為是癌癥的標志。然而，在過去幾十年的研究表明，表觀遺傳調(diào)控也參與了癌癥的發(fā)展[1]。通過獨立修改改變遺傳的DNA序列的染色體架構(gòu)，以維持基因組的完整性，即遺傳密碼。染色質(zhì)是有核小體核心組成，在其中DNA被纏繞在芯組蛋白八聚體，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)可以由DNA和組蛋白的化學修飾，包括甲基化和乙?；淖儯挥绊戇z傳密碼[2]。 與基因突變或缺失相比，表觀遺傳變化是可逆的[3]。Deng Y 等通過調(diào)查腦啡肽酶（ NEP）的基因在小鼠神經(jīng)母細胞瘤神經(jīng)-2a干擾素（N2a ）細胞的表觀遺傳調(diào)控發(fā)現(xiàn)，NEP的基因的表達是通過DNA甲基化和組蛋白乙?；械腘2a細胞調(diào)節(jié)。組蛋白乙?；瘜NA甲基化沒有影響[4]。

越來越多的證據(jù)表明表觀遺傳學在癌癥中有重要的、病因?qū)W的地位[5]。遺傳和表觀遺傳變化的積累有助于癌癥的發(fā)生和發(fā)展， 組蛋白脫乙?；福℉DACs ）是一類酶，負責基因表達的表觀遺傳調(diào)控的。表觀遺傳影響，如DNA甲基化，組蛋白乙?；?，并通過微RNA上調(diào)/下調(diào)的基因 ，改變個體的遺傳組成但不影響DNA的堿基對序列[6]。MPT0G030是一種新型的組蛋白脫乙?；福滹@示出對各種人癌細胞系的廣譜的細胞毒性有效和選擇性I類HDAC抑制劑[7]。組蛋白去乙?；种苿℉DACi）有在不同組織類型的腫瘤細胞中誘導生長停滯和凋亡的功能[8]。

組蛋白是由大量的酶，如組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATS） ，脫乙酰基酶（HDACs ） ，甲基化酶和去甲基化酶修飾，這些修改可能會改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)多種生物過程，如基因表達細胞周期進程和DNA修復。很容易推測，染色質(zhì)修飾酶和解讀蛋白的異常是人類多種疾病的基礎(chǔ)比如癌癥。轉(zhuǎn)移酶抑制劑和HDAC抑制劑已經(jīng)應(yīng)用于惡性血液病相當大的成功的治療[2]。ATP檸酸裂解酶在各種類型的腫瘤中可以為組蛋白乙?；峁┻^量的乙酰輔酶A和增強脂肪酸的表達[9]。腫瘤抑制基因p53可以在各種應(yīng)力下在細胞周期，細胞凋亡和調(diào)控中起到關(guān)鍵作用[10]。KAISO可能是在哺乳動物細胞中的各種基因毒性脅迫下對p53介導的細胞周期停滯和細胞凋亡響應(yīng)于在哺乳動物細胞中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑[11]。組蛋白變體macroH2A1有調(diào)節(jié)基因表達的分化，干細胞重新編程和抑制腫瘤的重要作用[12]。組蛋白脫乙酰酶（HDAC ）抑制劑是已知的在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性的細胞中誘導細胞周期停滯和血管生成，腫瘤細胞增殖的主要組件。在小鼠異種移植模型中驗證 PAT -1102是一種新型的，有效的，口服可用HDAC抑制劑，對幾種人癌細胞系有抗增殖活性和抗腫瘤活性[13]。

1.1組蛋白乙酰化與乳腺癌

乳腺癌目前被認為是一組疾病，不僅在組織病理學表型不同而且在它們的蛋白質(zhì)，遺傳和表觀遺傳分子信息所指示也有不同[14]。在乳腺癌組織和乳腺癌中的腫瘤細胞系中，CKS1蛋白的組成水平是非常高的，CKS1蛋白的穩(wěn)定性調(diào)節(jié)關(guān)鍵取決于特定酪氨酸和賴氨酸殘基的潛在位點的翻譯后修飾[15]。多梳蛋白chromobox同源7 （ CBX7 ）參與多個生物學過程，包括干細胞的調(diào)控和癌癥發(fā)展，Kim HY等人研究發(fā)現(xiàn)CBX7介導的表觀遺傳感應(yīng)DKK -1對于乳房致瘤性的抑制是至關(guān)重要的，CBX7通過增強Dickkopf -1（ DKK- 1） ，一個Wntantagonist的表達來抑制的Wnt / β - catenin/ T細胞因子途徑CD44+/CD24-/ESA+？乳腺癌干細胞樣細胞可以減弱CBX7的表達，用藥物抑制DKK-1在 CBX7 的過渡表達可以Wnt信號的恢復和CD44 + / CD24- / ESA +細胞群的恢復，這表明CBX7可以存在人乳腺癌的潛在的腫瘤抑制作用[16]。轉(zhuǎn)移性乳腺癌經(jīng)常有腫瘤抑制因子p53基因突變，染色質(zhì)免疫沉淀（ ChIP）法進行識別的p53結(jié)合位點在Cdc42的依賴性肌動蛋白組裝-1（托卡-1）基因。在MTLn3細胞進行p53和托卡-1穩(wěn)定沉默來測試侵襲偽足和細胞侵襲的體外和體內(nèi)的腫瘤轉(zhuǎn)移的影響。乳腺癌細胞系中突變型p53與野生型（WT）的p53基因相比有高水平托卡-1。在人類乳腺腫瘤，托卡- 1水平高的亞型p53基因頻繁突變，而且高托卡- 1轉(zhuǎn)錄水平可增加復發(fā)的風險。p53腫瘤抑制功能在乳腺癌喪失導致托卡-1的上調(diào)，Cdc42依賴性肌動蛋白組裝-1（托卡-1）募集肌動調(diào)節(jié)蛋白來侵襲偽足，并促進乳腺癌腫瘤轉(zhuǎn)移[17]。

1.2組蛋白乙?；c甲狀腺癌

甲狀腺激素受體（TR）介導對細胞的生長，發(fā)育和分化的甲狀腺激素（T3）的關(guān)鍵作用。降低的表達或失活的TR的體細胞突變已經(jīng)在肝，乳腺，肺，甲狀腺的人類癌癥被發(fā)現(xiàn)。Ichijo S通過構(gòu)建腺病毒載體（AdTRβ）來表達人TRβ1的cDNA ，發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌的細胞系，其中TRβ蛋白水平顯著下降。配體結(jié)合TRβ誘導HDAC1和HDAC3的解離，而且與RHOB啟動子相關(guān)的組蛋白乙?；茉鰪奟HOB mRNA蛋白的表達。AdTRβ感染的細胞，T3和法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（ FTI）能誘導RHOB在細胞膜上的分布和增多活性GTP結(jié)合RHOB的數(shù)量。此RHOB蛋白導致p21基因相關(guān)的細胞周期停滯在G0 / G1期，此RHOB蛋白導致p21基因相關(guān)的細胞周期停滯在G0 / G1期，以抑制細胞增殖和侵襲。相反的，降低細胞的RHOB數(shù)量導致p21基因相關(guān)的細胞周期停滯的下調(diào)。這種新穎的信號傳導途徑可能對甲狀腺癌提供了新的治療靶標[18]。

1.3組蛋白乙?；c肺癌

上調(diào)表達和激活人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT ）是肺腫瘤發(fā)生的一個特征標志。用生物素 - 鏈霉親和珠下拉技術(shù)可以觀測到在肺腺癌細胞中，轉(zhuǎn)錄共活化劑CBP監(jiān)管hTERT基因表達和腫瘤增長，染色質(zhì)免疫沉淀證實了在永久細胞和腫瘤細胞中CBP特異性結(jié)合hTERT的啟動子。CBP的過表達預(yù)測人類肺癌預(yù)后差[19]。早幼粒細胞白血病蛋白（ PML）正在成為一種重要的腫瘤抑制基因。幾種類型的癌癥進展過程中其表達被丟失，包括肺癌.表皮生長因子受體（EGFR）的活性經(jīng)常異常上調(diào)肺腺癌（LAC） ，因此被認為是對LAC驅(qū)動癌基因，表皮生長因子受體易位進入細胞核和轉(zhuǎn)錄激活的基因，如CCND1 ，即促進細胞生長。在肺癌細胞中， PML與核EGFR（ nEGFR ）相互作用抑制CCND1的nEGFR介導的轉(zhuǎn)錄激活，從而抑制細胞生長。肺癌轉(zhuǎn)移的PML和EGFR之間的相互作用過程中，基質(zhì)金屬蛋白酶-2基因（ MMP2 ）是一種新型nEGFR靶基因并由PML抑制。在肺癌細胞，PML通過上調(diào)干擾素β （ IFNβ ）來減少MMP2表達和細胞侵襲。 IFNβ通過nEGFR介導的轉(zhuǎn)錄激活誘導PML來抑制肺癌轉(zhuǎn)移[20]。

1.4 組蛋白乙酰化與大腸癌

一悉生的小鼠證明，通過腸道菌群依賴性和丁酸鹽依賴性的方法，膳食纖維可以防止大腸癌的發(fā)生。為支持此機制在人類癌癥的相關(guān)性，Donohoe DR等人證實，與正常結(jié)腸組織相比，丁酸和組蛋白乙酰化水平在結(jié)腸直腸腺癌中是升高的[20]。Rho GTP酶激活蛋白ArhGAP30在大腸癌中需要p53乙酰化和功能激活，ArhGAP30的表達是大腸癌一種潛在的預(yù)后標志物[22]。

1.5 組蛋白乙?；c上皮性卵巢癌

上皮性卵巢癌的高死亡率是由于可用療法的阻力引起的，通過ETAR /β - arrestin的- 1 （ β- ARR1 ， ARRB1 ）鏈接Wnt信號采集化療耐藥和EMT表型的新型旁路機制，發(fā)現(xiàn)ETAR /β - ARR1活性通過β連環(huán)蛋白和p300 促進核絡(luò)合物，導致組蛋白乙?；?，染色質(zhì)重組，基因的轉(zhuǎn)錄增強（如ET- 1），提高了維持化療的網(wǎng)絡(luò)[23]。

1.6組蛋白乙?；c黑色素瘤

我們發(fā)現(xiàn)在人類黑色素瘤組織中高表達HDAC3的是顯著與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和疾病的臨床分期（ P <0.05 ） 。在黑色素細胞，人參皂甙Rg3通過誘導G0 / G1期細胞周期阻滯來抑制細胞增殖。人參皂甙Rg3也減少HDAC3的表達，增加賴氨酸（ K373 / K382 ）的p53蛋白乙?；?，而且抑制HDAC3通過siRNA或強效抑制劑HDAC3 （ MS - 275 ）抑制細胞增殖，增加p53acetylation和轉(zhuǎn)錄活性。.總之，皂苷Rg3具有抗黑素瘤通過降低HDAC3和在體外和體內(nèi)增加的p53乙?；目乖鲋郴钚浴Ｒ虼?，皂苷Rg3作為潛在的治療劑，治療黑素瘤[24]。組蛋白去乙酰化酶抑制劑（S ）-8-證明是非常有效的抗黑色素瘤A375細胞，但不是正常的黑素細胞，并且在正常小鼠中證明是安全的，從而提供了一種治療這種侵襲性的惡性腫瘤的臨床前景[8]。

此外，瘢痕疙瘩是皮膚的成纖維細胞增殖的皮膚良性腫瘤。瘢痕疙瘩的定義是以改變細胞外基質(zhì)部分輪廓的一種纖維增生性疾病[25].瘢痕疙瘩是一種超過了原有傷口的抗拒治療性瘢痕[26].最近出版的報告在瘢痕疙瘩成纖維細胞中，表觀遺傳修飾包括一部分更改圖案的DNA甲基化和組蛋白乙?；?。表觀遺傳學領(lǐng)域可能為瘢痕疙瘩的治療提供一種新的治療理念和策略[27]。

結(jié)束語

組蛋白乙?；谠S多癌基因驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮核心作用。越來越多的證據(jù)表明，根據(jù)藥理學研究某些關(guān)鍵的解讀蛋白質(zhì)如BRD2/3/4可作為一種有吸引力的策略用于治療多種癌癥，包括他莫昔芬耐藥乳腺癌[28]。組蛋白的乙?；癄顟B(tài)，由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙?？刂疲羁痰赜绊慏NA的轉(zhuǎn)錄和修復通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)無障礙的細胞機制[29]。但在有些疾病中組蛋白乙?；淖饔脵C制還是不太確定的，例如， 組蛋白乙?；谑彻芗膊〉牟±砩韺W中尚未徹底調(diào)查，并在食管腺癌的發(fā)展，其關(guān)鍵作用是不太確定的[6]，所以我們依然要本著科學辯證的理念，實事求是的態(tài)度繼續(xù)研究組蛋白乙?；?。

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