曹青山等

【摘要】 目的 觀察莫西沙星在耐多藥肺結(jié)核病治療方面的臨床療效及安全性。方法 將2010年6月～2013年5月期間新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院河南省結(jié)核病院收治的88例耐多藥肺結(jié)核病患者隨機分為治療組（44例）和對照組（44例），治療組患者應(yīng)用含莫西沙星方案；對照組應(yīng)用含左氧氟沙星方案，療程結(jié)束后，兩組進行對比觀察。結(jié)果 治療組和對照組的治療總有效率分別為90.91%和63.64%；痰菌轉(zhuǎn)陰率分別為93.18%和65.91%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；病灶吸收率分別為84.10%和56.82%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；空洞閉合率分別為87.80%和45.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；不良反應(yīng)發(fā)生率分別為29.55%和40.91%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 相對左氧氟沙星而言，莫西沙星治療耐多藥肺結(jié)核病的療效、痰菌轉(zhuǎn)陰率比較好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

【關(guān)鍵詞】莫西沙星；耐多藥肺結(jié)核病；療效觀察

【Abstract】 Objective To observe the clinical efficacy and safety of moxifloxacin in the treatment of MDR-PTB.Methods According to the different treatment methods，Totally 88 Patients with MDR-PTB，who were randomly divided into treatment group（44 cases）and control group （44 cases） In our hospital During the period from 2010 June to 2013 May .The patient were given moxifloxacin，0.4g，once a day，The Patient were given levofloxacin，0.6g，once a day.All patients were treated for 18 months.The two groups also are combined with other types of antituberculosis drugs.Result After the end of treatment，The total efficiency of treatment group and control group respectively were90.91% and 63.64%， the difference was statistically significant （P<0.05）； the sputum negative conversion rate respectively were 93.18% and 72.73%， the difference was statistically significant （P<0.05）； the focus absorption rate respectively were 84.10% and 56.82%， the difference was statistically significant （P<0.05）； cavity closure rate respectively were 87.80% and 45.00%， the difference was statistically significant （P<0.05）；The incidence of adverse reaction respectively were 29.55% and 40.91%， there was no significant difference （P>0.05）. Conclusion The curative effect and the sputum negative conversion rate of moxifloxacin are superior to those of levofloxacin，and the adverse reactions of moxifloxacin rate is lower.

【key words 】 moxifloxacin； multi drug resistant pulmonary tuberculosis； curative effect observation

【中圖分類號】R521 【文獻標(biāo)識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）02-0003-01

科研項目及編號：河南省科技廳 聚乙烯吡絡(luò)酮碘胸腔注藥治療結(jié)核性包裹性胸膜炎 0624410104

在世界范圍內(nèi)，結(jié)核病仍然是威脅著人類健康的主要傳染病之一，耐藥結(jié)核分枝桿菌的存在和傳播，不僅導(dǎo)致結(jié)核病治療失敗，在一定程度上也加重了全球的結(jié)核病疫情 ， 耐藥菌感染引發(fā)的結(jié)核病嚴(yán)重威脅著這類病人的身心健康[1]，甚至預(yù)后非常差。迄今為止，治療上關(guān)于該病的治療尚缺乏理想化的根治方法[2]。目前，全球有2000多萬結(jié)核患者，我國有600多萬患者，而我國肺結(jié)核耐藥率達到了27.8%[3]。耐多藥肺結(jié)核病是指患者體內(nèi)排出的結(jié)核菌至少對異煙肼、利福平耐藥或同時對異煙肼、利福平、鏈霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇中的三種或三種以上的藥物耐藥。本研究旨在比較莫西沙星與左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核病的安全性及臨床療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年6月～2013年5月期間新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的耐多藥肺結(jié)核病患者88例，其中男55例，女33例；年齡19～60歲，病程1～10年。入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)1年的抗結(jié)核藥物治療后痰涂片仍陽性，菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌；②對異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素中的2種或2種以上藥物產(chǎn)生耐藥；③胸部X線片證實肺內(nèi)有活動性結(jié)核病灶；④未用過莫西沙星、左氧氟沙星、對氨基水楊酸異煙肼、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺、阿米卡星或應(yīng)用時間不超過2個月。⑤無嚴(yán)重的心、肝、腎、耳疾病及塵肺、糖尿病、精神病史。將88例患者隨機分為治療組和對照組，各44例。兩組患者性別、年齡、結(jié)核病變嚴(yán)重程度等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 治療方法

為減小長期用藥可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，兩組均采用強化治療后逐步減藥。治療組（莫西沙星組）：莫西沙星、對氨基水楊酸異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、阿米卡星治療3個月/莫西沙星、對氨基水楊酸異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺治療6個月/莫西沙星、對氨基水楊酸異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺治療9個月。對照組（左氧氟沙星組）：左氧氟沙星、對氨基水楊酸異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、阿米卡星治療3個月/左氧氟沙星、對氨基水楊酸異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺治療6個月/左氧氟沙星、對氨基水楊酸異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺治療9個月。所用藥物的用法及用量如下：莫西沙星每次0.4g，1 次/d；左氧氟沙星每次0.6g，1次/d；對氨基水楊酸異煙肼1.0 g，每晚一次；利福噴丁每次0.6g，每周2次；吡嗪酰胺每次0.5g，3次/d；丙硫異煙胺每次0.2g，3次/d；對氨基水楊酸8.0g， 每天一次；阿米卡星每次0.5g，1次/d。兩組均全程加用護肝藥物。每月定期檢查患者肝腎功能及血尿常規(guī)各1次，觀察并詳細記錄臨床癥狀改善、體征變化。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

按照2005年中華醫(yī)學(xué)會制訂的《臨床診療指南》（結(jié)核病分冊）療效評定標(biāo)準(zhǔn)[4]，療效評價指標(biāo)為：

1.3.1 痰菌結(jié)果

①陽性：某次查痰找到抗酸桿菌；②陰性：某次查痰未找到抗酸桿菌；③轉(zhuǎn)陽：原來持續(xù)陰性者，連續(xù)2個月或6個月內(nèi)間隔排菌2次者；④轉(zhuǎn)陰：連續(xù)3個月痰菌陰性，每月至少查痰1次，1次送檢3個標(biāo)本。

1.3.2 X線結(jié)果改變情況

①明顯吸收：病變吸收面積在1/2以上；②吸收：病變吸收面積在1/3～1/2；③無改變：病變吸收面積在1/3以下；④惡化：病變增大或播散。

1.3.3 空洞改變情況

①閉合；②縮?。嚎斩粗睆娇s小達1/2及以上；③無改變：空洞直徑縮小在1/2以下；④增大。

1.3.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

①治愈：肺部病變不再活動，空洞閉合，痰菌6個月以上連續(xù)陰性；②顯著有效：痰菌轉(zhuǎn)陰，空洞閉合或縮小，病變明顯吸收或吸收，均達到3個月以上；③有效：痰菌轉(zhuǎn)陰，病變明顯吸收、吸收或無改變，空洞閉合、縮小或無改變，均達到1個月以上；④無效：痰菌結(jié)果和X線均無變化；⑤惡化：痰菌轉(zhuǎn)陽；病變增多；空洞增大。

1.4 數(shù)據(jù)處理

用SPSS19.0軟件分析，計數(shù)資料的比較用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效對比

治療組總有效率為90.91%，對照組總有效率為63.64%，兩組患者總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.32，P<0.05），見表1。

2.2 痰菌轉(zhuǎn)陰情況

兩組患者治療18個月末，治療組痰菌轉(zhuǎn)陰率為93.18%，高于對照組的72.73%，莫西沙星方案優(yōu)于左氧氟沙星方案，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.51，P<0.05），見表2。

2.5 不良反應(yīng)

治療組發(fā)生胃部不適、反酸、惡心、食欲下降等胃腸道反應(yīng)8例，肝功能轉(zhuǎn)氨酶升高2例，尿素氮輕度異常1例，血小板、白細胞異常各2例；對照組出現(xiàn)以上不良反應(yīng)分別為10、3、3、2例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為29.55% 和40.91%，兩組不良反應(yīng)無顯著性差異（χ2=1.25，P>0.05）。經(jīng)保肝及對癥處理，全部患者不良反應(yīng)可緩解并完成抗結(jié)核治療。

3 討論

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌感染引發(fā)的肺部慢性傳染性疾病，嚴(yán)重威脅著人類的健康。結(jié)核分枝桿菌的傳染源主要是涂陽的肺結(jié)核患者，通過呼吸道飛沫傳播[5]。健康人感染分枝桿菌并不一定發(fā)病，只有在機體免疫力下降時才發(fā)病。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計結(jié)果表明：全世界每年新發(fā)結(jié)核病例為800—1000萬，每年約有300萬人死于結(jié)核病，是造成死亡人數(shù)最多的單一傳染病，嚴(yán)重威脅患者的身心健康[6]。部分患者即使經(jīng)過積極治療，仍痰結(jié)核菌涂片結(jié)果陽性，藥敏結(jié)果顯示對異煙肼，利福平兩藥和其他抗結(jié)核藥物耐藥，如何治愈該病患者是學(xué)者們和感染科醫(yī)師關(guān)注和探究的焦點問題。

多項研究表明[7]，基因突變是結(jié)核桿菌產(chǎn)生耐藥的主要原因，而發(fā)生耐藥性的主要原因是不合理用藥，并且耐藥性也會隨著治療時間的延長而不斷增加。據(jù)報道，治療耐多藥肺結(jié)核病的失敗率顯著高于敏感菌感染的結(jié)核病數(shù)十倍[8]。許多耐多藥肺結(jié)核病患者，因缺乏敏感有效的治療藥物導(dǎo)致病情加重或死亡。因此，開發(fā)和研制新的抗結(jié)核藥物和探究有效的抗耐多藥肺結(jié)核病治療方案具有重要的臨床應(yīng)用價值。

氟喹諾酮類藥物用于耐多藥肺結(jié)核病治療已有多年的歷史，其中臨床廣泛使用的二線抗結(jié)核藥物左氧氟沙星口服吸收快，易透過肺-支氣管屏障，病灶局部藥物濃度高，對巨噬細胞內(nèi)、外的結(jié)核菌均有殺滅作用，同時對耐多藥肺結(jié)核病有良好的治療效果，其治療結(jié)核病已有十余年時間，療效已被臨床所接受[9]。但作為常規(guī)廣譜抗生素，左氧氟沙星用于治療泌尿道、呼吸道等部位感染已多年，導(dǎo)致在治療耐多藥肺結(jié)核病時療效降低，耐藥率逐漸增高，因此已有研究機構(gòu)試用新的氟喹諾酮類藥物莫西沙星聯(lián)合治療耐多藥肺結(jié)核病。

莫西沙星是一種新型8-甲氧-氟喹諾酮類超廣譜抗生素，其8-甲氧基和第7位碳原子上的氮唑取代基使莫西沙星在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與其他氟喹諾酮類不同，它對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、厭氧菌、衣原體及軍團菌均有強大的抗菌作用。莫西沙星口服后吸收快，絕對生物利用度約90%，半衰期長達12h，不經(jīng)細胞色素P450 酶代謝，減少了與其他藥物的相互作用。莫西沙星具有良好的藥代動力學(xué)特征，在痰、肺等組織中的藥物濃度超過血藥濃度；可穿透細胞，依靠結(jié)核桿菌外膜蛋白和脂多糖的擴散作用進入細胞內(nèi)[10]。它通過抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅳ和DNA螺旋酶來抑制DNA復(fù)制，導(dǎo)致細菌死亡。

本研究中兩組的臨床療效比較，治療組優(yōu)于對照組（P<0.05），說明莫西沙星是一種療效優(yōu)于左氧氟沙星的抗結(jié)核藥物，與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用，具有積極的臨床意義，值得推廣使用。

參考文獻

[1]Jo KW， Lee SD， Kim WS， et al. Treatment outcomes and moxifloxacin susceptibility in ofloxacin-resistant multidrugresistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis， 2014，18（1）：39-43.

[2] Dholakia YN， Shah DP. Clinical profile and treatment outcomes of drug-resistant tuberculosis before directly observed treatment strategy plus： Lessons for the program.Lung India， 2013，30（4）：316-320.

[3] 趙震宇，姜堅紅. 比較莫西沙星與左氧氟沙星治療耐藥性肺結(jié)核的臨床療效. 中國醫(yī)藥指南，2013，11（16）：228-229.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會.臨床診療指南（結(jié)核病分冊）[M].北京：人民衛(wèi)生出版社.2005：87-91.

[5]陳紅兵，俞珊，李凈.關(guān)注臨床耐多藥結(jié)核病的流行及治療.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2011，36（3）：201-205.

[6]韓惠明.耐多藥結(jié)核病的預(yù)防和綜合治療探討.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)， 2011，38（4）：745-747.

[7] 毛艷梅，陳豪，劉芳群，等.結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液中左氧氟沙星濃度監(jiān)測分析.中南藥學(xué)，2011，9（7）：510-512.

[8] 陳瑛，張曉，張會民. 莫西沙星與左氧氟沙星治療廣泛耐多藥肺結(jié)核療效比較.臨床醫(yī)學(xué)， 2009，29（5）：49-50.

[9] 吳俐健，孫美秋，王笑歌.143例含莫西沙星化療方案治療首次復(fù)陽肺結(jié)核臨床研究.實用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，19（2）：231-233.

[10] 唐軍.莫西沙星在抗結(jié)核治療中的療效觀察.中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2008，5（16）：72-73.