楊義維，劉慧婷，黎芬芬，鄧　鑫

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生，廣西 南寧　530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧　530011）

小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析

楊義維1，劉慧婷1，黎芬芬1，鄧鑫2

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生，廣西 南寧530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧530011）

［目的］運(yùn)用Meta分析評(píng)價(jià)小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的療效。［方法］通過計(jì)算機(jī)檢索，全面收集小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），按Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。提取資料采用卡方檢驗(yàn)鑒定研究間異質(zhì)性，根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果選用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型，運(yùn)用RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析。［結(jié)果］共納入5個(gè)試驗(yàn)（329名患者），4個(gè)試驗(yàn)對(duì)治療后肝功能改善情況進(jìn)行了評(píng)定，4個(gè)試驗(yàn)對(duì)治療后乙肝HBV-DNA病毒定量分析進(jìn)行了評(píng)定。4個(gè)試驗(yàn)治療后肝功能ALT改善情況的Meta分析結(jié)果提示小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療乙型肝炎治療組優(yōu)于對(duì)照組［MD=-1.70，95%CI（-2.40，-1.00）］；4個(gè)試驗(yàn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率的Meta分析結(jié)果提示小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療乙型肝炎治療組優(yōu)于對(duì)照組［OR=3.29，95%CI（1.86，5.82）］。［結(jié)論］本Meta分析結(jié)果提示小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎有效。

小柴胡湯；拉米夫定；慢性乙型肝炎；Meta分析

乙型肝炎（下簡(jiǎn)稱“乙肝”）是由乙型肝炎病毒引起的、以肝臟炎癥病變?yōu)橹鞯牟⒖梢鸲嗥鞴贀p害的一種疾病。本病在中國有較高的發(fā)病率和傳染性，嚴(yán)重危害了人民的健康。乙肝在早期臨床表現(xiàn)中僅表現(xiàn)出疲倦、食欲減退、肝功異常等情況，后期嚴(yán)重者可出現(xiàn)黃疸、膨脹、肝硬化等。乙肝在中醫(yī)范圍內(nèi)屬于“肝著”“肝癖”等范疇，該病多因正氣不足，邪氣侵犯肝臟，肝失疏泄所致［1］，病性多為本虛標(biāo)實(shí)，多素體虧虛、氣血不暢，治療當(dāng)以扶正、醒脾、疏肝等為法。張仲景所創(chuàng)的小柴胡湯，方中用柴胡、黃芩疏解少陽經(jīng)，人參、半夏扶正益氣，生姜、大棗醒脾和胃，生甘草調(diào)和諸藥，諸藥合用，共奏疏肝扶正之效。拉米夫定是核苷類抗病毒藥物，是臨床治療乙肝療效較好的、具代表性的藥物。它的作用機(jī)制為抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，并對(duì)病毒DNA鏈的合成和延長有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。

近年來的研究表明，中藥聯(lián)合拉米夫定治療乙型肝炎的研究較為全面、深入，中醫(yī)藥對(duì)于恢復(fù)肝功能、防止肝纖維化、調(diào)節(jié)免疫機(jī)能，改善臨床癥狀有一定優(yōu)勢(shì)。拉米夫定作為治療乙型肝炎的常規(guī)抗病毒藥物，其療效得到肯定，但其治療期較長，易產(chǎn)生YMDD變異（拉米夫定抵抗）也是臨床亟待解決問題［2］。目前對(duì)小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療乙型肝炎的臨床報(bào)道較少，療效評(píng)價(jià)不盡一致，本研究對(duì)小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療乙型肝炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以期為其療效提供可靠證據(jù)。

1　資料和方法

1.1研究對(duì)象2015年以前在國內(nèi)外生物醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表的有關(guān)小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的臨床研究文獻(xiàn)。

1.2方法

1.2.1檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫Cnki、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)資料庫和Cochrane臨床對(duì)照試驗(yàn)中心注冊(cè)庫，以及美國醫(yī)學(xué)索引Medline等。中文檢索關(guān)鍵詞為小柴胡湯、拉米夫定、乙型肝炎、乙肝等。英文檢索詞包括:Xiaochaihu Tang、Xiaochaihu Decoction、lamivudine、HBV、3TC。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2.1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），基線可比。

1.2.2.2患者類型試驗(yàn)選擇對(duì)象依據(jù)公認(rèn)、權(quán)威的慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］診斷為慢性乙肝患者，發(fā)病時(shí)間10年以內(nèi)，患者年齡、性別不限，均具有可比性。

1.2.2.3干預(yù)措施 小柴胡湯或其加減方聯(lián)合拉米夫定與其他藥物對(duì)照（兩組其他干預(yù)措施一致）；小柴胡湯或其加減方聯(lián)合拉米夫定與單用藥物治療對(duì)照。藥物治療定義為小柴胡湯及其加減方或拉米夫定藥物治療，試驗(yàn)組和對(duì)照組所用的其他干預(yù)措施應(yīng)該一致。

1.2.2.4結(jié)局指標(biāo)采用了下列指標(biāo):①臨床肝功能改善情況；②HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率評(píng)分比較分析。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn)原始文獻(xiàn)內(nèi)容不是直接進(jìn)行小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定干預(yù)與西藥常規(guī)治療慢性乙型肝炎療效比較的臨床對(duì)照研究；原始文獻(xiàn)所采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局變量與其他文獻(xiàn)不一致；文獻(xiàn)綜述；專家治療經(jīng)驗(yàn)總結(jié)文獻(xiàn)或無對(duì)照的臨床試驗(yàn)。

1.2.4文獻(xiàn)評(píng)價(jià)及方法文獻(xiàn)評(píng)價(jià)均依據(jù)Jadad評(píng)分進(jìn)行評(píng)定。根據(jù)Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，由2位研究者對(duì)納入的所有臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)或臨床對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，各自完成文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)后進(jìn)行交叉核對(duì)，遇有分歧，協(xié)商判定，仍無法確定者，請(qǐng)教研究指導(dǎo)人員。

1.2.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料使用優(yōu)勢(shì)比（Odds Ratio，OR），連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差（Weighted Mean Difference，WMD）作為效應(yīng)尺度，二者均用95%可信區(qū)間（Confidence Intervals，CI）表示。

2　結(jié)果

根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，結(jié)合文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)情況，對(duì)森林圖（Meta分析結(jié)果）進(jìn)行分析、解釋，最后得出結(jié)論。

2.1文獻(xiàn)情況國內(nèi)外共檢索到文獻(xiàn)32篇，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后符合要求的文獻(xiàn)共5篇。5篇文獻(xiàn)中采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)均符合要求，因此將5篇文獻(xiàn)合并分析。按Cochrane中心的文獻(xiàn)質(zhì)量Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，被認(rèn)為5篇［4-8］均是隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)或臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)（共329名患者），從而進(jìn)入Meta分析，評(píng)價(jià)臨床有效率，其中4篇文獻(xiàn)［5-8］評(píng)價(jià)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率分析評(píng)分，4篇文獻(xiàn)［4-7］評(píng)價(jià)肝功能ALT改善情況分析評(píng)分。見表1。

2.2小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的臨床療效

2.2.1臨床有效率4篇文獻(xiàn)報(bào)道了HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率情況，共有311名患者，其中治療組154例患者，對(duì)照組157例患者，4篇文獻(xiàn)不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.56，I2=0%），采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，總有效率OR=3.29 （95%CI:1.86，5.82），提示小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎優(yōu)于對(duì)照組（見圖1）。

表1　納入試驗(yàn)的情況

圖1　小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率的Meta分析森林圖

2.2.2肝功能ALT評(píng)分比較分析4篇文獻(xiàn)報(bào)道了肝功能ALT改善情況。4篇文獻(xiàn)不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.42，I2=0%），故使用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析，MD=-1.70（95% CI:-2.40，-1.00），提示小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎優(yōu)于對(duì)照組（見圖2）。

圖2　小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的ALT評(píng)分的Meta分析森林圖

3　討論

3.1Meta分析結(jié)果Meta分析結(jié)果提示小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎患者有效。小柴胡湯出自張仲景的《傷寒論》，具有和解少陽、疏肝健脾之功效；而近代的藥理學(xué)研究表明該方具有抗肝炎病毒、抗肝纖維化、改善膽汁瘀滯等功效［9］。拉米夫定作為治療慢性乙肝的臨床一線用藥，可以抑制HBV的復(fù)制，恢復(fù)ALT水平，有良好的耐受性，不良反應(yīng)少等［10］。小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙肝，可以相輔相成，相得益彰，可以更有效地改善肝功能，使HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，減輕患者的不良反應(yīng)等。

3.2報(bào)告的偏倚與缺陷本研究所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較低，均未對(duì)不良反應(yīng)情況進(jìn)行報(bào)道，也未報(bào)道隨訪情況；5篇文獻(xiàn)雖均提到隨機(jī)分配字樣，但未說明是否進(jìn)行分配隱藏，是否使用了盲法等。故小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療乙肝的安全性及遠(yuǎn)期療效尚有待進(jìn)一步驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)尚且缺乏一定的合理性，因此不能排除偏倚的可能。

3.3實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的建議目前評(píng)價(jià)文獻(xiàn)均未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)證據(jù)來證實(shí)該研究結(jié)果質(zhì)量的高低，系統(tǒng)綜述分析過程中，文獻(xiàn)的質(zhì)量高低直接影響評(píng)價(jià)的結(jié)果，故要運(yùn)用Meta分析尋找高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)方案、大樣本、多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)以便提供更有效統(tǒng)一的臨床依據(jù)。

3.4臨床實(shí)踐意義綜上所述，基于目前的研究證據(jù)，小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎患者有效，能改善患者的肝功能與HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰率。同時(shí)臨床上應(yīng)該注意個(gè)體差異，長期服用小柴胡湯與拉米夫定必須關(guān)注藥物的不良反應(yīng)與毒副作用。但由于納入試驗(yàn)質(zhì)量偏低、存在各種偏倚等因素影響了Meta分析的可靠性，要進(jìn)一步驗(yàn)證小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的療效，以目前證據(jù)，尚未能推廣該藥物聯(lián)合治療乙肝應(yīng)用于臨床，仍需進(jìn)行設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格的高質(zhì)量實(shí)驗(yàn)來提供更有效的臨床證據(jù)。

［1］王林，毛德文，唐農(nóng)，等.乙肝中醫(yī)病因病機(jī)思考［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，12（6）:101-102.

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（編輯劉強(qiáng)）

R512.6+2

A

2095-4441（2015）04-0140-03

2015-10-15