馬媛媛，趙志剛

（1.鄭州大學(xué)人民醫(yī)院，河南 鄭州476200；2.河南省人民醫(yī)院，河南 鄭州450003）

糖尿病腎病是2型糖尿病患者微血管病變常見(jiàn)的并發(fā)癥，是誘發(fā)糖尿病患者發(fā)生終末期腎衰重要因素，亦是糖尿病所致致殘、致死的重要原因［1］。目前，關(guān)于糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，有研究認(rèn)為［2］，由于2型糖尿病患者機(jī)體長(zhǎng)期處于高糖負(fù)荷下，在遺傳、環(huán)境等多種因素作用下，尤其是慢性炎癥及細(xì)胞因子調(diào)控紊亂，逐漸導(dǎo)致腎小球發(fā)生硬化，從而引起腎功能損傷。胎球蛋白－A（Fetuin－A）作為一種糖蛋白，在脂代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用，同時(shí)，已具有促炎效應(yīng)，引起機(jī)體或組織發(fā)生慢性炎癥［3］，有研究指出［4，5］，F(xiàn)etuin－A 與2型糖尿病患者心血管系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生密切相關(guān)。本研究對(duì)不同蛋白尿水平的2型糖尿病患者血清Fetuin－A水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，探討其與糖尿病腎病的相關(guān)性，分析其在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中可能的作用，以期為臨床實(shí)踐提供基礎(chǔ)資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年4月至2014年5月在我院內(nèi)分泌科住院治療的2型糖尿病患者371例，其中，男性191例，女性180例，年齡46－79歲，平均年齡（62.1±8.9）歲，所有患者均符合2010年ADA糖尿病標(biāo)準(zhǔn)化診療指南中診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝或惡性腫瘤者、肝功能異常者、患有急慢性腎病者、有免疫系統(tǒng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者，以及其他遺傳性疾病者。根據(jù)生化檢測(cè)結(jié)果中尿白蛋白/肌酐比值將所有患者進(jìn)行分組：正常白蛋白尿組（正常組）：比值＜3mg/mmol，共161例；微量蛋白尿組（微量組）：3mg/mmol≤比值＜30 mg/mmol，共139例；大量蛋白尿組（大量組）：比值≥30mg/mmol，共71例。同時(shí)，從本院體檢中心選取健康者100例作為正常對(duì)照組，其中，男性51例，女性49例，平均年齡（61.9±8.4）歲，均排除急慢性感染者、肝腎功能不全者，以及非酒精性脂肪肝和其他內(nèi)分泌疾患者。

1.2 方法 所有研究對(duì)象均按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)完成身高、體重、腰圍、臀圍測(cè)量，并計(jì)算體重指數(shù)（BMI）和腰臀比（WHR）；所有研究對(duì)象均抽取晨起靜脈血6 ml，離心后取血清，利用貝克曼庫(kù)爾特AU5800全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑對(duì)空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDLC）、高密度脂蛋白（HDL－C）、尿肌酐（Cr）和C－反應(yīng)蛋白（CRP）進(jìn)行檢測(cè)，利用日本東芝公司全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀對(duì)糖化血紅蛋白進(jìn)行測(cè)定，利用ELISA法對(duì)血清Fetuin－A和脂聯(lián)素進(jìn)行檢測(cè)，所用試劑分別購(gòu)自上海豐壽生物科技有限公司和上海凱博生化試劑有限公司，所有操作均按試劑盒說(shuō)明進(jìn)行；所有的2型糖尿病患者均連續(xù)收集3d晨起尿標(biāo)本，完成尿白蛋白和尿肌酐檢測(cè)，并計(jì)算尿白蛋白/肌酐比值，取三次平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 利用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD－t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率值表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，變量間相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，影響因素分析采用多元逐步回歸分析，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象一般資料比較 四組研究對(duì)象性別和年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；大量組患者病程長(zhǎng)于微量組，微量組患者病程長(zhǎng)于正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2型糖尿病患者BMI和腰臀比均大于正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 研究對(duì)象一般資料比較（±s）

表1 研究對(duì)象一般資料比較（±s）

注：與正常對(duì)照組相比，aP＜0.05；與正常組相比，b P＜0.05；與微量組相比，c P＜0.05

腰臀比正常對(duì)照組 100 51/49 61.9±8.4 —組別 n 性別（男/女） 年齡（歲） 病程（年） BMI（kg/m2）0.446 0.532 0.000 0.000 0.000 22.3±2.6 0.81±0.06正常組 161 85/76 61.4±8.5 6.9±3.7 24.9±3.2a 0.88±0.05a微量組 139 66/73 62.4±8.8 9.8±4.5b 25.3±3.4a 0.89±0.07a大量組 71 42/29 62.7±9.1 14.3±5.2bc 25.2±3.3a 0.88±0.06a F/χ2 2.666 0.735 65.711 15.238 37.882 P

2.2 研究對(duì)象血清Fetuin－A、脂聯(lián)素、CRP水平和尿白蛋白/肌酐比值情況 與正常對(duì)照組相比，正常組、微量組和大量組患者血清Fetuin－A和CRP水平均升高，而脂聯(lián)素水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與正常組相比，微量組和大量組患者血清Fetuin－A、CRP水平和尿白蛋白/肌酐比值均升高，而脂聯(lián)素水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與微量組相比，大量組患者血清 Fetuin－A、CRP水平和尿白蛋白/肌酐比值均升高，而脂聯(lián)素水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 研究對(duì)象血清Fetuin－A、脂聯(lián)素和CRP水平情況（±s）

表2 研究對(duì)象血清Fetuin－A、脂聯(lián)素和CRP水平情況（±s）

注：與正常對(duì)照組相比，aP＜0.05；與正常組相比，b P＜0.05；與微量組相比，c P＜0.05

肌酐比值正常對(duì)照組 100 237.61±30.27 11.03±2.47 2.46±1.17組別 n Fetuin－A（μg/ml） 脂聯(lián)素（mg/L） CRP（mg/L） 尿白蛋白/—0.000 0.000 0.000 0.000正常組 161 328.27±45.62a 7.53±2.31a 4.93±1.47a 1.89±0.67微量組 139 382.65±48.25ab 5.89±2.19ab 5.79±1.93ab 10.37±5.36b大量組 71 421.47±53.38abc 4.26±2.08abc 6.35±2.04abc 49.63±7.42bc F 367.978 136.664 119.075 2304.060 P

2.3 研究對(duì)象血糖相關(guān)指標(biāo)資料比較 正常組、微量組和大量組患者餐后2h血糖無(wú)差異（P＞0.05），正常組、微量組和大量組患者FBG和糖化血紅蛋白均高于正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 研究對(duì)象血糖相關(guān)指標(biāo)資料比較（±s）

表3 研究對(duì)象血糖相關(guān)指標(biāo)資料比較（±s）

注：與正常對(duì)照組相比，aP＜0.05；與正常組相比，b P＜0.05；與微量組相比，c P＜0.05

組別 n FBG（mmol/L） 餐后2h血糖（mmol/L） 糖化血紅蛋白（%）正常對(duì)照組 100 4.62±0.57 —0.000 0.713 0.000 5.24±1.02正常組 161 8.35±2.83a 17.55±5.21 8.77±1.29a微量組 139 8.39±3.21a 17.24±4.92 8.93±1.37a大量組 71 8.41±3.27a 17.21±4.78 9.02±1.42a F 56.200 0.339 209.479 P

2.4 研究對(duì)象血脂指標(biāo)資料比較 正常組、微量組和大量組患者TC、TG、LDL－C含量均高于正常對(duì)照組，而HDL－C含量則低于正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TC、TG、LDL－C和 HDL－C含量在正常組、微量組和大量組患者中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 研究對(duì)象血脂指標(biāo)資料比較（±s，mmol/L）

表4 研究對(duì)象血脂指標(biāo)資料比較（±s，mmol/L）

注：與正常對(duì)照組相比，aP＜0.05；與正常組相比，b P＜0.05；與微量組相比，c P＜0.05

TC TG LDL－C HDL－C正常對(duì)照組組別 n 0.006 0.000 0.000 0.000 100 4.69±0.89 1.21±0.43 2.31±0.59 1.38±0.27正常 組 161 5.11±1.09a 1.67±1.22a 3.34±0.71a 1.13±0.48a微量 組 139 5.09±1.07a 1.78±1.31a 3.23±0.70a 1.18±0.51a大量 組 71 5.17±1.08a 1.81±1.27a 3.42±0.78a 1.15±0.48a F 4.191 7.069 56.763 6.533 P

2.5 患者血清Fetuin－A水平與其他指標(biāo)相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示，患者血清Fetuin－A水平與病程、CRP、尿白蛋白/肌酐比值、FBG和餐后2 h血糖均呈正相關(guān)（r＝0.324、0.242、0.507、0.403和0.417，均P＜0.05），而與脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.473，P＜0.05），詳見(jiàn)表5。

表5 患者血清Fetuin－A水平與其他指標(biāo)相關(guān)系數(shù)

2.6 2型糖尿病患者尿白蛋白/肌酐比值相關(guān)影響因素分析

以尿白蛋白/肌酐比值為因變量，以年齡、病程、一般情況資料、Fetuin－A、脂聯(lián)素、CRP、血糖指標(biāo)和血脂指標(biāo)為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析顯示，病程、Fetuin－A水平、脂聯(lián)素水平和CRP水平均是尿白蛋白/肌酐比值的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），詳見(jiàn)表6。

表6 2型糖尿病患者尿白蛋白/肌酐比值影響因素的多元逐步回歸分析

3 討論

糖尿病腎病是臨床上常見(jiàn)的糖尿病所致腎損害，目前，該病具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究表明［6］，在糖尿病腎病發(fā)病過(guò)程中，遺傳因素、血糖異常代謝、血流動(dòng)力學(xué)變化、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、細(xì)胞因子均參與其中。隨著研究深入，慢性炎性及細(xì)胞因子在糖尿病腎病發(fā)病中的作用逐漸被重視［7］。Fetuin－A是由人體肝臟合成的糖蛋白，其生理功能主要是作為內(nèi)源性抑制劑，對(duì)胰島素受體酪氨酸激酶產(chǎn)生抑制作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明［8］，將小鼠Fetuin－A基因敲除后，會(huì)增加胰島素分泌，出現(xiàn)消瘦表現(xiàn)，同時(shí)，分泌的游離脂肪酸減少，且進(jìn)行高脂飲食后不會(huì)增加小鼠體重。亦有研究指出［9］，F(xiàn)etuin－A與脂肪代謝關(guān)系密切，非酒精性脂肪肝患者血清中Fetuin－A水平明顯升高。本研究中，為避免非酒精性脂肪肝對(duì)研究結(jié)果的影響，在研究對(duì)象納入過(guò)程中，對(duì)非酒精性脂肪肝均進(jìn)行了排除。

本研究中按照尿白蛋白/肌酐比值對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行分組后，一般資料比較顯示，大量組患者病程長(zhǎng)于微量組，微量組患者病程長(zhǎng)于正常組（P＜0.05），說(shuō)明2型糖尿病患者病程越長(zhǎng)，尿白蛋白/肌酐比值越高，其罹患糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)越大［10］。本研究顯示，與正常對(duì)照組相比，正常組、微量組和大量組患者血清FetuinA水平升高（P＜0.05），同時(shí)，大量組患者血清Fetuin－A水平高于微量組高于正常組（均P＜0.05），說(shuō)明不同尿白蛋白/肌酐比值患者血清Fetuin－A水平發(fā)生變化，Pearson相關(guān)分析顯示，患者血清Fetuin－A水平與尿白蛋白/肌酐比值呈正相關(guān)，進(jìn)一步提示糖尿病腎病患者血清Fetuin－A水平發(fā)生變化。本研究亦顯示，隨著尿白蛋白/肌酐比值增加，CRP水平升高，且Fetuin－A水平與CRP呈正相關(guān)，進(jìn)一步說(shuō)明2型糖尿病患者微血管病變與炎性反應(yīng)有關(guān)，提示Fetuin－A可能在此過(guò)程中發(fā)揮了促炎反應(yīng)效應(yīng)［11］。

本研究中為排除血脂指標(biāo)和血糖指標(biāo)對(duì)研究結(jié)果的影響，對(duì)不同組相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，相對(duì)于健康對(duì)照組，2型糖尿病患者血脂和血糖指標(biāo)發(fā)生了改變，但不同尿白蛋白/肌酐比值組患者之間并無(wú)差異。本研究顯示，與正常對(duì)照組相比，正常組、微量組和大量組患者脂聯(lián)素水平降低，大量組患者脂聯(lián)素水平＜微量組＜正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），多元回歸分析亦顯示，脂聯(lián)素與尿白蛋白/肌酐比值呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明脂聯(lián)素可能作為一種保護(hù)因子而存在，分析原因，脂聯(lián)素可提高胰島素敏感性，能夠?qū)θ梭w糖、脂肪和蛋白代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)［12］，可通過(guò)刺激NO而對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)［13］，同時(shí)，脂聯(lián)素可通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK通路而對(duì)尿蛋白排泄發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用［14］。本研究亦顯示，患者血清Fetuin－A水平與脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明Fetuin－A 和脂聯(lián)素關(guān)系密切，有研究指出［15］，F(xiàn)etuin－A可通過(guò)抑制脂肪組織中脂聯(lián)素表達(dá)而降低外周血中的水平。據(jù)此我們推測(cè)，在糖尿病腎病發(fā)生過(guò)程中，F(xiàn)etuin－A很可能與脂聯(lián)素發(fā)生了相互協(xié)同作用。本研究對(duì)尿白蛋白/肌酐比值相關(guān)影響因素進(jìn)行分析顯示，病程、Fetuin－A水平、脂聯(lián)素水平和CRP水平均是獨(dú)立影響因素，進(jìn)一步提示Fetuin－A水平在糖尿病腎病發(fā)生進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。

［1］Neelofar K，Ahmad J.Amadori albumin in diabetic nephropathy［J］.Indian J Endocrinol Metab，2015，19（1）：39.

［2］Wada J，Makino H.Inflammation and the pathogenesis of diabetic nephropathy［J］.Clin Sci（Lond），2013，124（3）：139.

［3］Mori K，Emoto M，Inaba M.Fetuin－A：a multifunctional protein［J］.Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov，2011，5（2）：124.

［4］Koluman BU，Mutluay R，Derici UB，et al.Association between osteoprotegerin，fetuin－A，carotid intima media thickness，and urinary albumin excretion in Type 2diabetes［J］.Clin Nephrol，2013，80（1）：9.

［5］Laughlin GA，Cummins KM，Wassel CL，et al.The association of fetuin－A with cardiovascular disease mortality in older community－dwelling adults：the Rancho Bernardo study［J］.J Am Coll Cardiol，2012，59（19）：1688.

［6］吳雪怡，李 航，文煜冰，等.2型糖尿病腎病患者腎臟病理改變與預(yù)后的臨床隊(duì)列研究［J］.中華腎臟病雜志，2014，30（9）：650.

［7］曹香華.環(huán)境因素導(dǎo)致腎臟損害的表觀遺傳學(xué)機(jī)制［J］.腎臟病與透析腎移植雜志，2014，23（1）：73.

［8］ner－yido an Y，Ko ak H，Seyidhano lu M，et al.Curcumin prevents liver fat accumulation and serum fetuin－A increase in rats fed a high－fat diet［J］.J Physiol Biochem，2013，69（4）：677.

［9］Sato M，Kamada Y，Takeda Y，et al.Fetuin－A negatively correlates with liver and vascular fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease subjects［J］.Liver Int，2015，35（3）：925.

［10］李澤宇，劉 棟，袁文明，等.糖尿病腎病危險(xiǎn)因素及血壓控制臨界值研究［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2014，17（20）：2325.

［11］Heinrichsdorff J，Olefsky JM.Fetuin－A：the missing link in lipidinduced inflammation［J］.Nat Med，2012，18（8）：1182.

［12］Herder C，Ouwens DM，Carstensen M，et al.Adiponectin may mediate the association between omentin，circulating lipids and insulin sensitivity：results from the KORA F4study［J］.Eur J Endocrinol，2015，172（4）：423.

［13］Vaiopoulos AG，Marinou K，Christodoulides C，et al.The role of adiponectin in human vascular physiology［J］.Int J Cardiol，2012，155（2）：188.

［14］Liu LH，Xie JY，Guo WW，et al.Evodiamine activates AMPK and promotes adiponectin multimerization in 3T3－L1adipocytes［J］.J Asian Nat Prod Res，2014，16（11）：1074.

［15］Yen M，Donma O，Yildizfer F，et al.Association of fetuin A，adiponectin，interleukin 10and total antioxidant capacity with IVF outcomes［J］.Iran J Reprod Med，2014，12（11）：747.