陶天遵 邱貴興 朱漢民 李梅 林守清 林華 趙宇 胡偵明 榮杰生△ 秦嶺夏維波 徐苓 翁習(xí)生 陶樹(shù)清△ 黃公怡 章振林0△ 蔣青 廖二元△

（1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院骨科，哈爾濱150086；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京100730；3.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院骨質(zhì)疏松科，上海200040；4.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100730；5.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院生殖內(nèi)分泌科，北京100730；6.南京鼓樓醫(yī)院骨科，南京210008；7.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科，重慶400016；8.香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院骨科，香港；9.衛(wèi)生部北京醫(yī)院骨科，北京100730；10.上海市第六人民醫(yī)院骨質(zhì)疏松科，上海200235；11.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科，長(zhǎng)沙410011）

骨質(zhì)疏松癥是一種可預(yù)防性疾病，且骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松性骨折的預(yù)防比治療更重要。骨質(zhì)疏松癥的初級(jí)預(yù)防是針對(duì)尚無(wú)骨質(zhì)疏松但具有骨質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)因素者，防治的目的是防止或延緩其發(fā)展為骨質(zhì)疏松癥，并避免發(fā)生第一次骨折；骨質(zhì)疏松癥的二級(jí)預(yù)防是針對(duì)已有骨質(zhì)疏松癥，T≤-2.5或已發(fā)生過(guò)脆性骨折者，其預(yù)防和治療的最終目的是避免發(fā)生骨折或再次骨折。

預(yù)防應(yīng)始于嬰幼兒，并貫穿一生。青少年、孕產(chǎn)婦、圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期女性、老年人、骨質(zhì)疏松人群是預(yù)防的重點(diǎn)人群。應(yīng)把預(yù)防措施落實(shí)到基層，從健康教育做起。

1 基礎(chǔ)措施

1.1 生活方式的改變

堅(jiān)持健康的生活方式；多飲用牛奶，少飲用咖啡和碳酸飲料；多曬太陽(yáng)，適當(dāng)戶外運(yùn)動(dòng)；富鈣、低鹽飲食；戒煙、限酒。

1.2 適量的體育鍛煉

運(yùn)動(dòng)是預(yù)防骨質(zhì)疏松最有效的方法之一。適量的運(yùn)動(dòng)能改善骨骼的血液循環(huán)，促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換平衡，維護(hù)和提高骨密度，延緩骨量丟失。同時(shí)，運(yùn)動(dòng)還可提高肌肉的力量、增加活動(dòng)的協(xié)調(diào)性，減少跌倒風(fēng)險(xiǎn)。運(yùn)動(dòng)有利于腸內(nèi)鈣的吸收和增加骨形成。運(yùn)動(dòng)要遵循循序漸進(jìn)的原則，不宜過(guò)勞。老年人及骨質(zhì)疏松人群應(yīng)避免過(guò)度劇烈的運(yùn)動(dòng)，以避免發(fā)生骨折或引發(fā)其他疾病。可選用八段錦、五禽戲或太極拳等中國(guó)傳統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)方式[1,2]。

骨質(zhì)疏松癥患者在進(jìn)行強(qiáng)度較大的體育鍛煉（如舉重、跑步）前應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，體育鍛煉應(yīng)該避免仰臥起坐、過(guò)度彎腰、扭身運(yùn)動(dòng)、爆發(fā)性負(fù)重或高

1.3 鈣和維生素 DD的補(bǔ)充

1.3.1 鈣劑

鈣攝入可減緩骨量丟失，改善骨礦化。骨折圍手術(shù)期以及骨折后的長(zhǎng)期治療策略中，鈣劑的應(yīng)用都是必需的。

絕經(jīng)后婦女和老年人每日元素鈣的攝入量應(yīng)為1000～1200 mg，國(guó)人每日飲食中元素鈣攝入量約為400 mg，故每日額外補(bǔ)充的元素鈣量應(yīng)為500～600 mg[3-6]。骨折圍手術(shù)期攝入的鈣量可略增加。老年人容易合并維生素D缺乏或不足，補(bǔ)充鈣劑的同時(shí)應(yīng)給予普通維生素D，先糾正維生素D缺乏狀態(tài)或使患者的血清25(OH)D達(dá)正常水平。

心血管事件及腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)鈣劑安全性的主要顧慮，有研究提出大劑量的鈣攝入可能增加腎結(jié)石、心血管疾病及卒中的風(fēng)險(xiǎn)。大樣本量及多中心研究結(jié)果顯示，額外補(bǔ)充鈣劑會(huì)增大動(dòng)脈粥樣斑塊的面積與體積[7-10]。但目前循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)尚不足以證明補(bǔ)充鈣劑會(huì)增加心血管事件和腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)。相反，相關(guān)研究表明補(bǔ)充鈣劑具有改善血脂和降壓的作用，有利于降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)；較高劑量的鈣攝入還能降低腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)[11-15]。

高鈣血癥時(shí)應(yīng)避免使用鈣劑。鈣劑應(yīng)與維生素D和其他抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合使用。

1.3.2 維生素D

老年人和骨質(zhì)疏松人群是維生素D缺乏的高危人群，尤其是髖部骨折患者。對(duì)于50歲以上的較高風(fēng)險(xiǎn)人群，維生素D的推薦劑量為800～1000 IU/d；對(duì)于一些高?；颊呷珞y部骨折患者，可補(bǔ)充1000～2000 IU/d劑量的維生素D，至少將血清25(OH)D水平提高到20 ng/ml或以上。對(duì)于一般老年人群，維生素D安全沖撞的動(dòng)作（如跳躍）等。骨折術(shù)后患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下，根據(jù)個(gè)體情況進(jìn)行循序漸進(jìn)的活動(dòng)和鍛煉。運(yùn)動(dòng)方式、時(shí)間、頻度、強(qiáng)度應(yīng)個(gè)體化。補(bǔ)充劑量上限為4000 IU/d。

治療嚴(yán)重維生素D缺乏者可以使用50000 IU維生素D3或者D2,每周1次（或7000 IU日劑量），持續(xù)8～12周，使25(OH)D水平達(dá)到30 ng/ml左右。然后轉(zhuǎn)為維持治療劑量，但在治療過(guò)程中要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鈣磷、24 h尿鈣磷以及血清25(OH)D水平。

骨化三醇或阿法骨化醇主要用于老年人或腎功能異常者，使用時(shí)需定期監(jiān)測(cè)血鈣與尿鈣。

維生素D可應(yīng)用于骨折圍手術(shù)期及骨折后的長(zhǎng)期治療。應(yīng)與鈣劑及其他抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合使用。

1.4 蛋白質(zhì)的補(bǔ)充

蛋白質(zhì)是骨骼和肌肉的重要營(yíng)養(yǎng)成分，蛋白攝入不足影響骨量的維持。此外，充分的蛋白攝入還可以增加肌肉量。低蛋白攝入的老年人更容易發(fā)生肌力下降和肌少癥（sarcopenia，與衰弱、多種慢性病及年齡相關(guān)的肌肉容量和功能下降的一種肌肉疾?。?。蛋白的來(lái)源主要有奶制品、豆類、魚(yú)類和肉類。推薦成人每日的蛋白攝入量為0.8 g/kg，而每日攝入蛋白1.0～1.2 g/kg可能對(duì)老年人的骨骼和肌肉健康更為有利7年，歐洲骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)會(huì)（ESCEO）發(fā)布的維持骨骼健康的膳食蛋白和維生素D專家共識(shí)推薦：每日攝入膳食蛋白1.0～1.2 g/kg，且每次正餐保證20～25 g高質(zhì)量蛋白（奶制品）的攝入[16]。

老年髖部骨折患者常伴有營(yíng)養(yǎng)素和蛋白質(zhì)缺乏。低蛋白攝入可導(dǎo)致髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)升高。臨床研究顯示，蛋白補(bǔ)充可以降低髖部骨折患者的死亡率和住院時(shí)間，有利于恢復(fù)獨(dú)立生活。因此，老年人在補(bǔ)充維生素D和鈣的同時(shí)，增加蛋白質(zhì)的補(bǔ)充可有更多獲益。

2 抗骨質(zhì)疏松藥物治療

2.1 抗骨質(zhì)疏松藥物

目前在中國(guó)上市的治療骨質(zhì)疏松的藥物見(jiàn)表1。

2.1.1 雙膦酸鹽類藥物

雙膦酸鹽是治療骨質(zhì)疏松癥最常用的藥物。雙膦酸鹽可以選擇性地吸附在骨礦物質(zhì)表面，然后被破骨細(xì)胞攝取，抑制破骨細(xì)胞功能、促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，降低骨轉(zhuǎn)換率，抑制骨吸收，減少骨量丟失，增加骨量。不含氮的雙膦酸鹽（如氯屈膦酸鹽、依替膦酸鹽）抑制破骨細(xì)胞依賴性ATP酶；而含氮的雙膦酸鹽（如帕米膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、伊班膦酸鹽、唑來(lái)膦酸鹽）抑制破骨細(xì)胞甲羥戊酸通路中的一個(gè)關(guān)鍵酶——法尼基焦磷酸合成酶，從而干擾破骨細(xì)胞活動(dòng)中一些關(guān)鍵分子的合成，最終使破骨細(xì)胞失去活性。

2.1.1.1 阿侖膦酸鈉：在骨骼中的半衰期長(zhǎng)達(dá)10年，療程不宜超過(guò)3～5年，藥物休假期為2～3年。目前在國(guó)內(nèi)應(yīng)用的阿侖膦酸鈉劑型主要有：10 mg/d阿侖膦酸鈉，每周70 mg阿侖膦酸鈉的片劑以及70 mg阿侖膦酸鈉加上2800 IU或5600 IU的維生素D3每周1次的復(fù)合制劑。阿侖膦酸鈉治療3年后可使骨質(zhì)疏松癥患者（既往有椎體骨折史或股骨頸骨密度T值≤-2.5）椎體骨折發(fā)生率降低48%，非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低20%，不良事件的發(fā)生與安慰劑組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。使用注意事項(xiàng)：阿侖膦酸鈉可能對(duì)上消化道黏膜產(chǎn)生局部刺激，所以應(yīng)在空腹時(shí)服藥，需用200～300 ml白開(kāi)水送服，服藥后30 min內(nèi)不要平臥，應(yīng)保持直立體位（站立或坐立）。另外，在此期間也應(yīng)該避免進(jìn)食牛奶、果汁等飲料及任何食品和藥品[6,17-22]。

2.1.1.2 利塞膦酸鈉：目前在中國(guó)上市的劑型包括口服片劑5 mg每日1次和口服片劑35 mg每周1次兩種。利塞膦酸鈉抗骨折干預(yù)療效的臨床研究長(zhǎng)達(dá)7年。研究顯示經(jīng)利塞膦酸鈉治療3年后，骨質(zhì)疏松患者（既往有椎體骨折史）椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)下降41%～49%，非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)下降36%，不良事件的發(fā)生與安慰劑組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。使用注意事項(xiàng)同阿侖膦酸鈉。

2.1.1.3 唑來(lái)膦酸注射液：唑來(lái)膦酸用藥期限一般為3～5年，藥物休假期為2～3年。用于防治骨質(zhì)疏松癥的唑來(lái)膦酸劑型為靜脈注射劑5 mg，每年注射1次。唑來(lái)膦酸抗骨折干預(yù)療效的臨床研究長(zhǎng)達(dá)9年，研究顯示經(jīng)唑來(lái)膦酸治療3年后，骨質(zhì)疏松患者（既往有椎體骨折史或股骨頸骨密度T值≤-2.5）的椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)下降70%，非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)下降25%，髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)下降41%。臨床研究顯示以下不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：血肌酐升高、房顫、發(fā)熱、肌痛、流感樣癥狀、頭痛、關(guān)節(jié)痛。使用注意事項(xiàng)：緩慢靜脈滴注時(shí)間應(yīng)不短于15 min，給藥前后需充分水化，對(duì)于腎功能受損的患者，靜脈滴注時(shí)間需延長(zhǎng)，但禁用于肌酐清除率小于35 ml/min的患者。約三分之一的患者首次給藥后會(huì)出現(xiàn)急性期反應(yīng)（關(guān)節(jié)痛，頭痛，肌肉疼痛，發(fā)熱）。有研究提示：首次輸注前予以非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥物處理可減少急性期反應(yīng)的發(fā)生，但并不推薦作為常規(guī)預(yù)防性使用[6,17,18,23-27]。

2.1.1.4 雙膦酸鹽藥物安全性：少數(shù)患者口服雙膦酸鹽可能發(fā)生輕度胃腸道反應(yīng)，包括輕度上腹疼痛、反酸等癥狀。有活動(dòng)性胃及十二指腸潰瘍、返流性食管炎者應(yīng)慎用。

所有雙膦酸鹽都主要經(jīng)腎臟排泄，因此禁用于肌酐清除率低于35 ml/min的患者。使用前需評(píng)估腎臟功能以排除高風(fēng)險(xiǎn)的患者。靜脈輸注時(shí)間不短于15 min[6,17,18]。

表1 抗骨質(zhì)疏松藥物

頜骨壞死（osteonecrosis of the jaw,ONJ）：頜骨壞死的發(fā)生與使用的雙膦酸鹽劑量和頻率相關(guān)。國(guó)外報(bào)道在腫瘤患者中用藥劑量大，間隔時(shí)間短，頜骨壞死的發(fā)生率高（1%～15%）。在骨質(zhì)疏松患者中，國(guó)外報(bào)道的ONJ發(fā)生率在0.001%～0.01%，僅略高于普通人群。

非典型性股骨骨折（atypical femur fractures,AFFs）：在接受雙膦酸鹽治療的少數(shù)患者中，曾經(jīng)報(bào)告了股骨轉(zhuǎn)子下及股骨干近端低能量非典型骨折。

長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽的患者中，非典型性股骨骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，多發(fā)生于連續(xù)用藥3年以上的患者；停用雙膦酸鹽以后，風(fēng)險(xiǎn)隨之下降。具有類似臨床特征的應(yīng)力性骨折也發(fā)生于未接受雙膦酸鹽治療的患者中。

在發(fā)生骨折之前，可有單側(cè)或雙側(cè)的大腿或腹股溝部位的疼痛。懷疑有非典型股骨骨折時(shí)，應(yīng)進(jìn)行雙側(cè)股骨X線片檢查。如無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，但又高度懷疑時(shí)，可進(jìn)一步采用MRI或核素骨掃描檢查，并停用雙膦酸鹽。手術(shù)固定、自體骨移植等外科治療的同時(shí)，使用PTH1-34制劑治療可能有益。

2.1.2 降鈣素

降鈣素能夠抑制破骨細(xì)胞的生物活性和減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，從而減少骨量丟失并增加骨量[6,17,18,28,29]。

劑型及用法：臨床上有鮭魚(yú)和鰻魚(yú)兩種降鈣素。鮭魚(yú)降鈣素有鼻噴和注射兩種劑型，鼻噴劑型為200 IU/d，注射劑型為每次50 IU，皮下或肌內(nèi)注射，根據(jù)病情，每周2～7次；鰻魚(yú)降鈣素為注射劑型，每周20 U，肌內(nèi)注射。

不良反應(yīng)：鼻噴劑主要不良反應(yīng)包括鼻炎、鼻黏膜刺激、鼻出血及過(guò)敏反應(yīng)。注射劑主要不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、面部潮紅、發(fā)熱、眩暈等。

歐洲人用藥物委員會(huì)（CHMP）指出：以下三種情況降鈣素僅可使用注射劑型，并且應(yīng)該以最短時(shí)間及最小有效劑量應(yīng)用：①Paget病，僅用于對(duì)于其他可選擇的治療無(wú)反應(yīng)或不合適其他治療的患者；②急性制動(dòng)導(dǎo)致的急性骨丟失，推薦療程為2周，最長(zhǎng)不超過(guò)4周；③腫瘤引起的高鈣血癥[30]。

2013年中國(guó)專家討論認(rèn)為：①鮭魚(yú)降鈣素能有效抑制急性骨丟失（骨質(zhì)疏松性骨折引起的制動(dòng)），快速緩解骨痛，在骨質(zhì)疏松領(lǐng)域仍有其優(yōu)勢(shì)地位；②建議短期（不超過(guò)3個(gè)月）應(yīng)用，必要時(shí)可采用間歇性重復(fù)給藥；③CHMP報(bào)告關(guān)于鼻噴劑長(zhǎng)期應(yīng)用于骨質(zhì)疏松的獲益與風(fēng)險(xiǎn)方面的意見(jiàn)值得參考與重視；④有必要在中國(guó)人群中開(kāi)展安全性調(diào)查研究；⑤在處理Paget病和腫瘤引起的高鈣血癥中，短期應(yīng)用鮭魚(yú)降鈣素的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)；⑥歐美主要學(xué)術(shù)社團(tuán)發(fā)布的新版骨質(zhì)疏松癥診療指南（2010至2013年）對(duì)鮭魚(yú)降鈣素治療骨質(zhì)疏松癥的意見(jiàn)值得參考，不適合其他抗骨質(zhì)疏松藥物的患者仍可選用鮭魚(yú)降鈣素[31]。

2.1.3 雌激素類

雌激素類藥物只能用于女性患者，其能抑制骨轉(zhuǎn)換、減少骨丟失。臨床研究已充分證明雌激素或雌孕激素補(bǔ)充療法（estrogen/hormone therapy,ET/HT）能降低發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的有效措施。婦女健康促進(jìn)計(jì)劃（WHI）研究發(fā)現(xiàn)，5年的雌激素補(bǔ)充治療可降低臨床椎體骨折34%以及其他非椎體骨折23%[32]。

ET/HT有很多種口服制劑，包括單獨(dú)的雌激素、單獨(dú)的孕激素以及雌孕激素復(fù)合制劑。ET/HT的使用有周期性、序貫性和連續(xù)性幾種方法。如果治療一旦停止，骨量可能會(huì)再丟失，因此需要使用其他抗骨質(zhì)疏松藥物來(lái)維持骨密度（bone mineral density,BMD）。

最新的研究以及2013年發(fā)表的絕經(jīng)激素治療全球共識(shí)[33]指出：激素治療的安全性取決于開(kāi)始啟用這種治療的年齡，小于60歲或在絕經(jīng)后10年內(nèi)使用，則心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)不增加，甚至還有一定的保護(hù)作用?；趯?duì)激素補(bǔ)充治療利與弊的全面評(píng)估，建議激素補(bǔ)充治療適于有絕經(jīng)期癥狀（潮熱、出汗等）及（或）骨質(zhì)疏松癥，及（或）存在骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素的婦女，尤其提倡絕經(jīng)早期開(kāi)始應(yīng)用，收益更大，風(fēng)險(xiǎn)更小。

激素治療的方案、劑量、制劑選擇及治療期限等應(yīng)根據(jù)患者情況個(gè)體化并應(yīng)用最低有效劑量，用藥時(shí)間不宜超過(guò)4年。堅(jiān)持定期隨訪和安全性監(jiān)測(cè)（尤其是乳腺和子宮）[6,17,18]。

2.1.4 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類（SERMs）

SERMs的作用機(jī)制是選擇性地作用于雌激素的靶器官，在不同組織引起雌激素受體空間構(gòu)象發(fā)生不同改變，從而發(fā)揮不同作用，它不是激素類藥物。代表藥物有雷諾昔芬。鑒于雷諾昔芬沒(méi)有明確的降低非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)，推薦用于髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)不高的較年輕絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女的治療。隨著患者年齡的增加，當(dāng)患者髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)增高時(shí)，應(yīng)該換用更有效的藥物[6,17,18]。

用藥推薦：60mg/d，口服。

2.1.5 甲狀旁腺激素類似物rhPTH（1-34）

甲狀旁腺激素（PTH）是鈣磷調(diào)節(jié)的主要激素，PTH增加血液中的鈣濃度，動(dòng)員骨鈣入血。因此，長(zhǎng)期PTH升高，將消耗骨儲(chǔ)存；而間斷PTH刺激將激活成骨細(xì)胞，促進(jìn)骨形成，增加骨量。rhPTH1-34對(duì)高轉(zhuǎn)換型與低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松患者，都有促進(jìn)骨形成的作用。

多次脆性骨折的高齡患者，骨質(zhì)疏松癥伴至少一次骨折的重度骨疏松患者，對(duì)雙膦酸鹽不耐受，或已使用了雙膦酸鹽，而骨密度不提升，并持續(xù)下降，或仍舊發(fā)生骨折者，如無(wú)禁忌可考慮使用rhPTH1-34。

rhPTH1-34特立帕肽用于有骨折高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療，平均18個(gè)月，可顯著降低絕經(jīng)后婦女椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)65%以及非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)53%。但對(duì)降低髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)的效果尚未證實(shí)。

術(shù)后應(yīng)用特立帕肽可促進(jìn)骨痂形成，增加骨痂組織的體積、礦化及細(xì)胞數(shù)量，增加生物力學(xué)強(qiáng)度（包括扭力和壓力）[34-36]。

注意事項(xiàng)/安全性：特立帕肽的副作用包括肌肉痛性痙攣、惡心、眩暈等。由于可增加大鼠骨肉瘤的發(fā)生率（對(duì)嚙齒類動(dòng)物長(zhǎng)時(shí)間、大劑量使用），故特立帕肽不能用于基線骨肉瘤高風(fēng)險(xiǎn)（例如：佩吉特病、未明原因的堿性磷酸酶升高、骨骺未閉、骨骼接受過(guò)放射治療）、骨轉(zhuǎn)移瘤、高鈣血癥、或有骨骼系統(tǒng)惡性腫瘤病史的患者。

推薦治療時(shí)間18～24個(gè)月。不應(yīng)超過(guò)此時(shí)間。一旦停止用藥，就會(huì)加快骨丟失。因此，停藥后，建議使用抗骨吸收藥物（雙膦酸鹽）來(lái)維持或進(jìn)一步增加骨密度。

禁止用于嚴(yán)重腎功能不全患者，慎用于中度腎功能不全患者。肝功能不全患者，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用。

使用方法：20 μg/d，皮下注射。

2.1.6 活性維生素D

活性維生素D是維生素D的羥化代謝物，包括1,25（OH）2D3（骨化三醇）和1α（OH）D3（α-骨化醇）?？稍黾幽c道鈣吸收和尿鈣重吸收。1,25（OH）2D3不需經(jīng)肝、腎羥化就具有生物活性效應(yīng)，而1α（OH）D3需經(jīng)25羥化酶羥化為1,25（OH）2D3才具有生物活性效應(yīng)。活性維生素D具有多重作用機(jī)制，作用于多靶點(diǎn)組織器官，發(fā)揮多種生理效應(yīng)，能促進(jìn)腸鈣吸收，促進(jìn)腎小管對(duì)鈣的重吸收，降低血中PTH水平，增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨的礦化，改善肌力，增加神經(jīng)-肌肉反射的協(xié)調(diào)性，降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)和骨折發(fā)生率。

骨痂局部的1,25（OH）2D3可能有利于骨痂生成，改造與礦化，可能對(duì)骨折愈合有益。

活性維生素D及其類似物更適合老年人或腎功能不全及1α羥化酶活性降低的患者[6,17,18,37-40]。

劑量：骨化三醇口服，0.25～0.5 μg/d。α-骨化醇口服，0.25～1.0 μg/d。

安全性：治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)應(yīng)用推薦劑量的活性維生素D總體是安全的。長(zhǎng)期應(yīng)用應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血鈣和尿鈣水平，在治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)可與其他抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合使用。

2.1.7 維生素K2

維生素K2是γ-谷氨酸羧化酶的輔酶，同時(shí)又是類固醇及異質(zhì)物受體（RXR/SXR）的配體，上調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，增加Ⅰ型膠原的聚集和酶性交聯(lián)，促進(jìn)骨基質(zhì)的形成，增加骨組織中骨鈣素含量，改善骨質(zhì)量。動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)顯示維生素K2可以促進(jìn)骨形成，并有一定的抑制骨吸收作用。維生素K2可提高骨密度，改善骨質(zhì)量，提高骨強(qiáng)度，降低椎體和非脊椎骨折風(fēng)險(xiǎn)，并可緩解疼痛。維生素K2與雙膦酸鹽等藥物聯(lián)合使用時(shí)，療效增加。血清羧化不全骨鈣素（ucOC）水平是反映維生素K營(yíng)養(yǎng)水平的靈敏標(biāo)志物，可用于監(jiān)測(cè)維生素K2的臨床療效[41-47]。

2.2 藥物干預(yù)的療效監(jiān)測(cè)和用藥期限

藥物干預(yù)的療效監(jiān)測(cè)包括嚴(yán)密的隨訪、定期風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)估及相關(guān)的臨床檢查。隨訪內(nèi)容應(yīng)包括治療依從性、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充、生活方式調(diào)整及跌倒預(yù)防措施等。推薦每年評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)因子（新發(fā)骨折、跌倒、慢性疾病、BMD、生化指標(biāo)）和治療方案，確定是否需要繼續(xù)治療。椎體壓縮骨折患者再發(fā)椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)升高，開(kāi)始治療后應(yīng)該嚴(yán)密隨訪和評(píng)估，要警惕復(fù)發(fā)或新發(fā)的腰背痛、身高降低或駝背。應(yīng)定期脊柱X線攝影，每年檢測(cè)BMD（中軸骨DXA/QCT）。外周雙能X線骨密度測(cè)量（PDXA）和定量骨超聲（QUS）檢測(cè)法不能反映脊柱及髖部骨質(zhì)對(duì)藥物治療的反應(yīng)，不適于監(jiān)測(cè)藥物療效。抑制骨吸收治療3～6個(gè)月或者促骨形成治療1～3個(gè)月后檢測(cè)骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)。

由于影響骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物測(cè)量結(jié)果的并非單一因素，不同測(cè)量方法結(jié)果也有差異，故應(yīng)盡可能采用相同的采血時(shí)間和相同的測(cè)量方法，并結(jié)合骨密度測(cè)量結(jié)果做綜合分折評(píng)價(jià)。骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物包括骨吸收標(biāo)志物與骨形成標(biāo)志物（表2）。

國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)（IOF）推薦首選Ⅰ型原膠原N端前肽（PⅠNP）和血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C-未端肽（β-CTX）這兩個(gè)骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物[6,17,18]。

英國(guó)骨質(zhì)疏松工作組（NOGG）對(duì)雙膦酸鹽長(zhǎng)期治療的監(jiān)測(cè)流程如圖1[50]，可供其他藥物療效監(jiān)測(cè)參考。

關(guān)于用藥期限即療程，由年齡、治療反應(yīng)、停藥后療效的維持、安全性等因素共同決定。非雙膦酸

推薦劑量：四烯甲萘醌45 mg/d，分3次飯后口服。

2.1.8 中藥

補(bǔ)腎中藥方劑中含淫羊藿、續(xù)斷、補(bǔ)骨脂等中藥成分，其中淫羊藿是主要成分。研究證明淫羊藿含植物雌激素家族的異黃酮類生物活性成分，淫羊藿黃酮類化合物能抑制破骨細(xì)胞功能，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，抑制骨吸收，減少骨丟失。目前已有40余種含淫羊藿的中藥復(fù)方制劑用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，有減輕疼痛，改善癥狀的效果。對(duì)提高骨量及促進(jìn)骨折愈合的影響也有報(bào)告，但尚缺乏系統(tǒng)的符合國(guó)際規(guī)范和循證醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)和臨床研究。我國(guó)學(xué)者與國(guó)際學(xué)者合作提出的《骨質(zhì)疏松癥藥效研究方法與技術(shù)》，《中藥防治骨質(zhì)疏松癥及其骨折的臨床前和臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》為防治骨質(zhì)疏松中藥新藥研發(fā)的國(guó)際化提供了可供借鑒的原則、標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)與方法。目前已有按美國(guó)FDA標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行認(rèn)證，并得到FDA認(rèn)可的中藥產(chǎn)品[48,49]。鹽藥物的療效會(huì)隨停藥而消退，而雙膦酸鹽在停藥后其抗骨折療效仍然會(huì)維持?jǐn)?shù)年。推薦雙膦酸鹽治療3～5年（唑來(lái)膦酸3年）后重新評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括：臨床因素（年齡，身高，新發(fā)骨折，其他新的風(fēng)險(xiǎn)因子），BMD，X線脊柱攝影椎體形態(tài)（身高縮減情況）等。重新評(píng)估并不意味著需要終止治療，治療是否延續(xù)（使用同一藥物或其他藥物）取決于初始風(fēng)險(xiǎn)和重新評(píng)估的結(jié)果。符合以下全部評(píng)估條件的患者，可以考慮暫停治療：無(wú)新發(fā)骨折，無(wú)新增的風(fēng)險(xiǎn)因子，BMD沒(méi)有顯著下降，有嚴(yán)重脆性骨折史的患者還需要股骨頸骨密度T值＞-2.5；停止治療1～2年，再評(píng)估，依評(píng)估結(jié)果判斷是否重新開(kāi)始治療。

表2 骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物

2.3 藥物干預(yù)的適應(yīng)證

具備以下情況之一者，需考慮藥物治療：①確診骨質(zhì)疏松癥患者（骨密度：T值≤-2.5），無(wú)論是否有過(guò)骨折；②骨量低下患者（骨密度：-2.5＜T值≤-1.0）并存在一項(xiàng)以上骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素，無(wú)論是否有過(guò)骨折；③無(wú)骨密度測(cè)定條件時(shí)，具備以下情況之一者，也需考慮藥物治療：已發(fā)生過(guò)脆性骨折；OSTA篩查為“高風(fēng)險(xiǎn)”；FRAX工具計(jì)算出髖部骨折概率≥3%或任何重要的骨質(zhì)疏松性骨折概率≥20%（暫借用國(guó)外的治療閾值，目前還沒(méi)有中國(guó)人的治療閾值）。

2.4 抗骨質(zhì)疏松藥物的用藥原則

①應(yīng)結(jié)合患者個(gè)體情況以及該藥物臨床療效和安全性的證據(jù)水平選擇藥物；②對(duì)多數(shù)患者而言，一線或優(yōu)選藥物有雙膦酸鹽（如口服阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽，或靜脈給藥唑來(lái)膦酸等），也可選擇選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（雷洛昔芬）；③對(duì)骨量低下年齡較輕的絕經(jīng)后婦女，如絕經(jīng)癥狀（血管舒縮癥狀）不明顯，可選用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（雷洛昔芬）；

圖1 雙膦酸鹽長(zhǎng)期治療檢測(cè)流程[50]

有明顯絕經(jīng)期血管舒縮癥狀的婦女可選用雌/孕激素，但不推薦對(duì)60歲以上的絕經(jīng)后婦女開(kāi)始啟用雌激素治療；④不能接受一線藥物者可酌情選用二線或次選藥物：如降鈣素、維生素K2（四烯甲萘醌）等；⑤降鈣素對(duì)緩解圍骨折期骨量流失、骨痛以及改善生活質(zhì)量有一定優(yōu)勢(shì)，提倡短期應(yīng)用，原則上一個(gè)療程不超過(guò)3個(gè)月；⑥對(duì)嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥或一線藥物療效不好者可選擇甲狀旁腺激素制劑（特立帕肽）；⑦對(duì)于低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松者，慎選使用骨吸收抑制劑。

2.5.5 聯(lián)合治療

聯(lián)合使用抗骨質(zhì)疏松治療藥物時(shí)，不僅應(yīng)評(píng)價(jià)藥物潛在的不良反應(yīng)和治療獲益，還應(yīng)充分考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的影響。聯(lián)合用藥方案有兩種形式：序貫聯(lián)合、同時(shí)聯(lián)合。根據(jù)藥物作用機(jī)制和各種藥物特點(diǎn)，對(duì)聯(lián)合用藥暫提出以下建議：

2.5.1 序貫聯(lián)合方案

尚無(wú)明確的證據(jù)指出各種抗骨質(zhì)疏松藥物序貫應(yīng)用的禁忌?？筛鶕?jù)個(gè)體情況酌情選擇。

有研究表明序貫應(yīng)用促骨形成藥物和抗骨吸收藥物，能較好維持療效，臨床上是可行的。

2.5.2 同時(shí)聯(lián)合方案

鈣劑、維生素D是骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)治療藥物，可與促骨形成藥物和抗骨吸收藥物聯(lián)合使用。

有研究顯示，同時(shí)應(yīng)用雙膦酸鹽及rhPTH1-34會(huì)產(chǎn)生相互影響，如唑來(lái)膦酸聯(lián)合rhPTH1-34以及阿侖膦酸鈉聯(lián)合rhPTH1-34的作用不疊加。

通常不建議相同作用機(jī)制的藥物同時(shí)用于治療骨質(zhì)疏松癥。

3 跌倒的預(yù)防

1987年Kellogg國(guó)際老年人跌倒預(yù)防工作組將跌倒定義為：無(wú)意圖地摔倒在地上或一些更低的平面上，但不包括暴力、意識(shí)喪失、偏癱或癲癇發(fā)作所致的跌倒。跌倒已成為美國(guó)社會(huì)導(dǎo)致老年人死亡的第6位原因[51]。

跌倒是髖部和橈骨遠(yuǎn)端脆性骨折的主要危險(xiǎn)因素，90%的髖部骨折繼發(fā)于跌倒。預(yù)防跌倒可降低85%以上的脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)，是降低脆性骨折的重要措施。跌倒的主要風(fēng)險(xiǎn)因子見(jiàn)表3[50,52]。

跌倒的預(yù)防要致力于改善起居環(huán)境，矯正心理、生理與病理因素，主要從改善肌力，步態(tài)及平衡訓(xùn)練三方面入手，具體措施應(yīng)包括：①補(bǔ)充維生素D并保持充足的維生素D水平；②適當(dāng)?shù)捏w力活動(dòng)；③個(gè)體跌倒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；④太極拳和其他鍛煉項(xiàng)目；⑤家庭環(huán)境安全評(píng)估和改善：改善光照、地面防滑、減少障礙物、增加扶手等；⑥矯正視力和治療神經(jīng)系統(tǒng)疾??；⑦髖部保護(hù)支架的使用；⑧平衡訓(xùn)練。

表3 跌倒的主要風(fēng)險(xiǎn)因子

4 次級(jí)骨折預(yù)防醫(yī)療模式--骨折聯(lián)絡(luò)服務(wù)

骨質(zhì)疏松的評(píng)估應(yīng)由骨科醫(yī)師在骨折處理后及早進(jìn)行，需要告知患者骨折后再次骨折的風(fēng)險(xiǎn)升高，且可以通過(guò)治療來(lái)預(yù)防和減少二次骨折的發(fā)生。高質(zhì)量的骨折醫(yī)療需要系統(tǒng)的、充分協(xié)調(diào)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的合作。多方合作應(yīng)包括骨科醫(yī)師、內(nèi)科醫(yī)師、跌倒服務(wù)醫(yī)師以及社區(qū)醫(yī)師。

2011年，國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)（IOF）骨折工作小組發(fā)表了有關(guān)采用協(xié)調(diào)員系統(tǒng)的立場(chǎng)文件，該系統(tǒng)用于預(yù)防脆性骨折患者的繼發(fā)性骨折。采用協(xié)調(diào)員的骨折后醫(yī)療模式（Fracture Liaison Service,FLS）已成功縮小了全球眾多國(guó)家的繼發(fā)性骨折預(yù)防醫(yī)療差距。

[1]秦嶺,陳啟明.太極拳的社區(qū)推廣與肌骨健康維護(hù)//秦嶺.骨內(nèi)科學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:768-778.

[2]梁仲君,莫海樺,張穎愷,等.社區(qū)服務(wù)和脆性骨折綜合預(yù)防與康復(fù)-香港模式//秦嶺.骨內(nèi)科學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:728-760.

[3]Khan A,Dubois S,Khan AA,et al.A randomized,doubleblind,placebo-controlled study to evaluate the effects of alendronate on bone mineral density and bone remodelling in perimenopausal women with low bone mineral density.J Obstet Gynaecol Can,2014,36(11):976-982.

[4]Roberts KC,Brox WT,Jevsevar DS,et al.Management of hip fractures in the elderly.J Am Acad Orthop Surg,2015,23(2):131-137.

[5]Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis.Cosman F,de Beur SJ,LeBoff MS,et al.Osteoporos Int,2014,25(10):2359-2381.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2011年）.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2011,4:2-17.

[7]Bolland MJ,Barber PA,Doughty RN,et al.Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation:randomisedcontrolledtrial.BMJ,2008,336(7638):262-266.

[8]Li K,Kaaks R,Linseisen J,et al.Associations of dietary calcium intake and calcium supplementation with myocardial infarction and stroke risk and overall cardiovascular mortality in the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition study.Heart,2012,98(12):920-925.

[9]Bolland MJ,Avenell A,Baron JA,et al.Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events:meta-analysis.BMJ,2010,341:c3691.

[10]Micha?lsson K,Melhus H,Warensj? Lemming E,et al.Long term calcium intake and rates of all cause and cardiovascular mortality:community based prospective longitudinal cohort study.BMJ,2013,346:f228.

[11]Bischoff-Ferrari HA,Kiel DP,Dawson-Hughes B,et al.Dietary calcium and serum 25-hydroxyvitamin D status in relation to BMD among U.S.adults.J Bone Miner Res,2009,24(5):935-942.

[12]Reid IR.Cardiovascular effects of calcium supplements.Nutrients,2013,5(7):2522-2529.

[13]Bostick RM,Kushi LH,Wu Y,et al.Relation of calcium,vitamin D,and dairy food intake to ischemic heart disease mortality among postmenopausal women.Am J Epidemiol,1999,149(2):151-161.

[14]Iso H,Stampfer MJ,Manson JE,et al.Prospective study of calcium,potassium,and magnesium intake and risk of stroke in women.Stroke,1999,30(9):1772-1779.

[15]Lewis JR,Calver J,Zhu K,et al.Calcium supplementation and the risks of atherosclerotic vascular disease in older women:results of a 5-year RCT and a 4.5-year follow up.J Bone Min Res,2011,26(1):35-41.

[16]Rizzoli R,Stevenson JC,Bauer JM,et al.The role of dietary protein and vitamin D in maintaining musculoskeletal health in postmenopausal women:a consensus statement from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis(ESCEO).Maturitas,2014,79(1):122-132.

[17]中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科分會(huì).骨質(zhì)疏松骨折治療指南.中華骨科雜志,2008,28(10):875-878.

[18]中國(guó)健康促進(jìn)基金會(huì)骨質(zhì)疏松防治中國(guó)白皮書編委會(huì).骨質(zhì)疏松中國(guó)白皮書.中華健康管理學(xué)雜志,2009,3(3):148-154.

[19]BlackDM,SchwartzAV,EnsrudKE,etal.Effectsofcontinuing or stopping alendronate after 5 years of treatment:the Fracture Intervention Trial Long-term Extension(FLEX):a randomizedtrial.JAMA,2006,296(24):2927-2938.

[20]Bone HG,Hosking D,Devogelaer JP,et al.Ten years'experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women.N Engl J Med,2004,350(12):1189-1199.

[21]Zhang ZL,Liao EY,Xia WB,et al.Alendronate sodium/vitamin D3 combination tablet versus calcitriol for osteoporosis in Chinese postmenopausal women:a 6-month,randomized,open-label,active-comparator-controlled study with a 6-month extension.Osteoporos Int,2015,26(9):2365-2374.

[22]Black DM,Thompson DE,Bauer DC,et al.Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis:the Fracture Intervention Trial.FIT Research Group.J Clin Endocrinol Metab,2000,85(11):4118-4124.

[23]Black DM,Delmas PD,Eastell R,et al.Once-yearly zole-dronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis.N Engl J Med,2007,356(18):1809-1822.

[24]Black DM,Reid IR,Boonen S,et al.The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis:a randomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial(PFT).J Bone Miner Res,2012,27(2):243-254.

[25]DM Black,IR Reid et al.The effect of 6 versus 9 years of zoledronic acid treatment in osteoporosis:a randomized second extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial(PFT).J Bone Miner Res,2015,30(5):934-944.

[26]Lyles KW,Colón-Emeric CS,Magaziner JS,et al.Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture.N Engl J Med,2007,357(18):1799-1809.

[27]Colón-Emeric C,Nordsletten L,Olson S,et al.Association between timing of zoledronic acid infusion and hip fracture healing.Osteoporos Int,2011,22(8):2329-2336.

[28]Lyritis GP,Paspati I,Karachalios T,et al.Pain relief from nasal salmon calcitonin in osteoporotic vertebral crush fractures.A double blind,placebo-controlled clinical study.Acta Orthop Scand Suppl,1997,275:112-114.

[29]Tsakalakos N,Magiasis B,Tsekoura M,et al.The effect of short-term calcitonin administration on biochemical bone markers in patients with acute immobilization following hip fracture.Osteoporos Int,1993,3(6):337-340.

[30]Miller PD.Anti-resorptives in the management of osteoporosis.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2008,22(5):849-868.

[31]朱漢民,廖二元.鮭魚(yú)降鈣素專家討論會(huì)紀(jì)實(shí).中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2013,12(6):370-372.

[32]Rossouw JE,Anderson GL,Prentice RL,et al.Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women:principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial.JAMA,2002,288(3):321-333.

[33]Wunder D,Pache TD.[The global consensus statement 2013 on menopausal hormone therapy].Rev Med Suisse,2013,9(403):1950,1952-1953.

[34]Neer RM,Arnaud CD,Zanchetta JR,et al.Effect of parathyroid hormone(1-34)on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis.N Engl J Med,2001,344(19):1434-1441.

[35]Fahrleitner-Pammer A,Langdahl BL,Marin F,et al.Fracture rate and back pain during and after discontinuation of teriparatide:36-month data from the European Forsteo Observational Study(EFOS).Osteoporos Int,2011,22(10):2709-2719.

[36]Chen JF,Yang KH,Zhang ZL,et al.A systematic review on the use of daily subcutaneous administration of teriparatide for treatment of patients with osteoporosis at high risk for fracture inAsia.Osteoporos Int,2015,26(1):11-28.

[37]Larsen ER,Mosekilde L,Foldspang A.Vitamin D and calcium supplementation prevents osteoporotic fractures in elderly community dwelling residents:a pragmatic population-based 3-year intervention study.J Bone Miner Res,2004,19(3):370-378.

[38]Moyer VA.Vitamin D and calcium supplementation to prevent fractures in adults:U.S.Preventive Services Task Force recommendation statement.Ann Intern Med,2013,158(9):691-696.

[39]Avenell A,Mak JC,O'Connell D.Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures in post-menopausal women and older men.Cochrane Database Syst Rev,2014,4:D227.

[40]Papadimitropoulos E,Wells G,Shea B,et al.Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis.VIII:Metaanalysis of the efficacy of vitamin D treatment in preventing osteoporosis in postmenopausal women.Endocr Rev,2002,23(4):560-569.

[41]Iwamoto J,Seki A,Sato Y,et al.Vitamin K2 promotes bone healinginaratfemoralosteotomymodelwithorwithoutglucocorticoidtreatment.CalcifTissueInt,2010,86(3):234-241.

[42]Cockayne S,Adamson J,Lanham-New S,et al.Vitamin K and the prevention of fractures:systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials.Arch Intern Med,2006,166(12):1256-1261.

[43]Huang ZB,Wan SL,Lu YJ,et al.Does vitamin K2 play a role in the prevention and treatment of osteoporosis for postmenopausal women:a meta-analysis of randomized controlled trials.Osteoporos Int,2015,26(3):1175-1186.

[44]Tabb MM,Sun A,Zhou C,et al.Vitamin K2 regulation of bone homeostasis is mediated by the steroid and xenobiotic receptor SXR.J Biol Chem,2003,278(45):43919-43927.

[45]Ichikawa T,Horie-Inoue K,Ikeda K,et al.Steroid and xenobiotic receptor SXR mediates vitamin K2-activated transcription of extracellular matrix-related genes and collagen accumulation in osteoblastic cells.J Biol Chem,2006,281(25):16927-16934.

[46]Shiraki M,Shiraki Y,Aoki C,et al.Vitamin K2(menatetrenone)effectively prevents fractures and sustains lumbar bone mineral density in osteoporosis.J Bone Miner Res,2000,15(3):515-521.

[47]Knapen MH,Schurgers LJ,Vermeer C.Vitamin K2 supplementation improves hip bone geometry and bone strength indices in postmenopausal women.Osteoporos Int,2007,18(7):963-972.

[48]QinL,ZhangG,HungWY,et al.Phytoestrogen-richherb formula“XLGB”prevents OVX-induced deterioration of musculoskeletaltissuesatthehipinoldrats.JBoneMinerMetab,2005,23Suppl:55-61.

[49]韓娜,王天兵,姜保國(guó),等.人工虎骨粉干預(yù)大鼠成骨細(xì)胞增殖和Ⅰ型膠原的表達(dá).中國(guó)組織工程研究,2012,16(2):201-205.

[50]Compston J,Bowring C,CooperA,et al.Diagnosis and managementofosteoporosisinpostmenopausalwomenandolder men in the UK:National Osteoporosis Guideline Group(NOGG)update2013.Maturitas,2013,75(4):392-396.

[51]The prevention of falls in later life.A report of the Kellogg International Work Group on the Prevention of Falls by the Elderly.Dan Med Bull,1987,34 Suppl 4:1-24.

[52]Todd C,Skelton D.What are the main risk factors for falls among older people and what are the most effective interventions to prevent these falls?Copenhagen,WHO Regional Office for Europe(2004-04-05).http://www.euro.who.int/document/E82552.pdf.