喻冰琪 王謹 徐裕金 蘇峰 單國平 陳明

1 引言

放射治療簡稱放療，是肺癌的主要治療方式之一[1]，三維適形放療（three-dimensional conformal radiation therapy, 3D-CRT）和調(diào)強適形放療（intensity modulated radiation therapy, IMRT）成為主要放療技術，其中IMRT技術的使用正呈逐年上升趨勢[2,3]。由于3D-CRT技術及IMRT技術各具特點，這兩種技術的差異是否會對臨床治療肺癌造成不同的影響？

2 定義及簡介

3D-CRT是指通過一系列不同權重，不同射野形狀和大小，從不同的方位向靶區(qū)進行分散照射的多個射線束照射技術，并采用與病灶形狀一致的適形擋鉛，它使得高劑量區(qū)在三維空間與靶區(qū)形狀一致，同時降低靶區(qū)周邊正常組織的劑量。

IMRT通過“子野”技術等調(diào)整放射野內(nèi)射線強度，改善高劑量區(qū)域劑量分布與靶區(qū)形狀的適合度，在一定程度上可避開正常組織，有效降低正常組織劑量且保持較好的適形度，使得靶區(qū)較3D-CRT更加精確。但靶區(qū)越精確，對擺位誤差、評測器官運動、組織形變調(diào)整等要求越高。否則，隨著呼吸運動、心臟跳動、器官組織放療中的形狀變化等，靶區(qū)可能移動到照射野外，靶區(qū)邊緣劑量有可能達不到臨床要求，造成局部控制率減低、腫瘤復發(fā)幾率升高等[4]。IMRT使用許多子野調(diào)節(jié)劑量強度，對于肺癌、肝癌等移動靶區(qū)，子野實際劑量與計劃劑量存在差異，是否影響療效？IMRT危及器官低劑量區(qū)明顯增加，其臨床意義如何？

如果把肺作為一個并聯(lián)器官，那么理論上就存在一個照射的體積閾值，小于這個閾值就不會發(fā)生功能性損害，超過這個閾值，將會產(chǎn)生一定程度的損傷，且隨著照射劑量增加，功能性損害的嚴重程度增加。最初，3D-CRT被認為是“高劑量照射小體積”，IMRT是“低劑量照射大體積”，因此理論上后者所致放射性肺損傷更重。另外，照射時間也是評價放射性損傷的重要因素。Christian等[5]的研究中提到，進行5野IMRT技術放療平均需要10 min，3野3D-CRT技術放療只需要3 min。隨著時間的延長，在呼吸運動等的影響下，正常組織的照射劑量無形中也會增加。結合這種假設，被認為是“低劑量照射大體積”的IMRT可能增加RP的發(fā)生率。但事實似乎并非如此。我們將從以下幾個方面對兩者進行比較。

3 療效及損傷對比

3.1 3D-CRT和IMRT療效對比 Harris等[3]、Techun等[6]和Chen等[7]對SEER數(shù)據(jù)庫中行3D-CRT和IMRT的III期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者進行分析，并未發(fā)現(xiàn)兩組總生存（overall survival, OS）有差異。Liao[8]在1999年-2006年對496例NSCLC患者進行同期放化療，313例行CT結合3D-CRT（CT/3D-CRT），91例行4D-CT結合IMRT（4D-CT/IMRT），兩組中位劑量均為63 Gy。在OS方面，4D-CT/IMRT組優(yōu)于CT/3D-CRT組（P=0.037, HR=0.64, 95%CI: 0.41-0.98）。在局部無進展生存（loco-regional progression-free survival, LPFS）和遠處無轉移生存（distant metastasis-free survival, DMFS）上，兩組無差異。說明在4D-CT引導下，IMRT技術的射線隨腫瘤運動而改變，更能保證靶區(qū)劑量達到臨床要求，延長OS，且不降低局部控制率（loco-regional control rate, LCR）。

3.2 3D-CRT和IMRT放射性肺損傷對比（表1） Shirvani等[2]對SEER數(shù)據(jù)庫中3,729例3D-CRT技術放療患者和257例IMRT技術放療患者進行放射性肺損傷的研究，兩者放射性肺炎發(fā)生并無差異（P=0.220）。Yom等[9]的單中心研究中，入組2002年-2005年290例III期NSCLC患者，這些患者皆采用根治性同步放化療，68例采用4D-CT引導下IMRT技術放療，222例用3D-CRT技術放療。IMRT組中位腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume, GTV）體積為194 mL，3D-CRT組中位GTV體積為142 mL（P=0.002）。IMRT組劑量無法達到臨床要求的患者，放療前予阿米福汀保護正常組織。結果顯示在放療開始后第6個月、12個月≥3級治療相關放射性肺炎（treatment-related pneumonitis, TRP）的發(fā)生率上，IMRT組分別為8%和8%，3D-CRT組分別為22%和32%（P=0.002）。將IMRT組給予阿米福汀的患者剔除，為新的IMRT亞組，放療開始后第6個月、12個月≥3級TRP的發(fā)生率均為4%，仍低于3D-CRT組（P=0.001）。Liao等[8]的研究中，CT/3D-CRT組V20（percentage volume of total lung exceeding 20 Gy）高于4D-CT/IMRT組（37% vs 34.4%），V5低于4D-CT/IMRT組（56.9% vs 64.5%）。結果CT/3D-CRT組≥3級RP的發(fā)生多于4D-CT/IMRT組（P=0.017）。說明IMRT未增加RP的發(fā)生，反而4D-CT/IMRT技術放療提高了靶區(qū)的準確性，更能保護正常組織，減少RP的發(fā)生。

從現(xiàn)有研究來看，“小劑量照射大體積”并沒有增加RP的發(fā)生，我們認為，可能原因有三點：首先，放療所致肺發(fā)生功能性損害的體積閾值較高，具體閾值有待進一步研究。Claude等[10]的研究發(fā)現(xiàn)平均肺劑量（mean lung dose, MLD）、V20及V30與≥2級RP有關，我們之前研究[11]表明，急性放射性肺炎與劑量學參數(shù)MLD、V20、V30、V40、V50及正常組織并發(fā)癥概率（normal tissue complication probability, NTCP）相關，而這些劑量學參數(shù)彼此存在很強的相關性，特別是在MLD、V20、V30之間；在同步放化療模式下，控制重度急性放射性肺損傷（severe acute radiation pneumonitis, SARP）發(fā)生率≤5%時，各劑量參數(shù)的臨界值分別為：MLD≤16.77 Gy，V20≤34.15%，V30≤23.62%，V40≤18.57%，V50≤13.02%，MLD

評估RP發(fā)生敏感性為78.0%，V20評估RP發(fā)生的特異性為82%。應用多個控制劑量學預測SARP可提高敏感性和特異性：可在MLD、V20、V30值中選一個或兩個，V40、V50中的選一個。其次，照射相同體積的腫瘤，通過調(diào)整野的數(shù)目，3D-CRT可以實現(xiàn)“小劑量照射大體積”，IMRT也可以“大劑量照射小體積”。在不改變整個器官總的照射劑量前提下，正常組織的受照體積會隨著照射野數(shù)目增加而增大[12]。此外，旁觀者效應的存在使得損傷肺組織周邊的未受照射的組織出現(xiàn)相同的病理改變，從而使損傷效應更明顯[13]。靶區(qū)外未被照射的肺組織也表現(xiàn)出RP，發(fā)生RP的體積要大于靶區(qū)體積，即“大劑量”所照射的未必就是“小體積”。

4 聯(lián)合化療對放射性肺損傷的影響

同步放化療或序貫放化療已成為大多數(shù)局部晚期實體瘤的標準治療手段，不同的化療方式與不同的放療技術聯(lián)合可能造成不同的結果。Vogelius的[14]模型研究中，將化療影響換算成放療劑量，提出了化療等效放療劑量（chemotherapy equivalent radiation dose, CERD）的概念。隨CERD增加，IMRT技術致肺損傷毒性作用較3D-CRT技術明顯增加。Adkison[15]的研究發(fā)現(xiàn)，單純放療與誘導化療+序貫放療在1級、2級RP的發(fā)生率相似，放療+鞏固化療卻增加1級、2級RP的發(fā)生（P=0.018）。也就是說，在進行鞏固化療的患者中，IMRT技術致低級別RP發(fā)生率要高于非鞏固化療患者，此時，IMRT技術的低劑量大體積優(yōu)勢并不明顯?？赡芘c放療之后進行的化療增加損傷肺組織對放射性損傷的“回憶效應”[16]有關，“回憶效應”是指鞏固化療所致的組織反應，常發(fā)生在原接受放射治療而未發(fā)生放射性損傷的組織或器官中。

5 基本狀況對放射性肺損傷的影響

患者基礎狀況對RP的發(fā)生也有一定的影響。在Liao等[8]的研究中，經(jīng)常吸煙患者≥3 RP的發(fā)生率明顯低于從不/偶爾吸煙患者（P=0.003），類似的結果在其他研究[17]中也存在。Kimura等[18]對92例肺癌患者行累及野或加速超分割放療，發(fā)現(xiàn)肺氣腫越嚴重，患者RP發(fā)生率越低；而接受SBRT治療的患者中[19]，肺氣腫程度與RP發(fā)生率呈正相關，即“小劑量照射大體積”時，肺氣腫程度與RP發(fā)生率呈正相關，“大劑量照射小體積”時，肺氣腫程度與RP發(fā)生率呈負相關。究其原因，我們考慮有：一方面，RP主要發(fā)生在正常肺組織，患者肺氣腫越嚴重，正常肺組織體積越小，RP發(fā)生率越低；另一方面，如前所述，V20可用于評估RP的發(fā)生，而在SBRT為代表的“小劑量照射大體積”中，V20較“大劑量照射小體積”時低，RP發(fā)生率較低。

6 新放療技術對放射性肺損傷的影響

6.1 組合調(diào)強放療技術可能聚集二者優(yōu)點？ 結合3D-CRT及IMRT技術特點，學者提出組合調(diào)強放療技術（hybrid intensity modulated radiation therapy, h-IMRT）[20]。h-IMRT由3D-CRT及IMRT共同組成，利用人工干預的方式，根據(jù)腫瘤的形狀及位置，給予2個-3個主野，再用IMRT技術補充，使劑量均勻分布于靶區(qū)，提高適形度。靶區(qū)不同，IMRT給予的劑量權重從0%-30%不等。結果發(fā)現(xiàn)，在V5、V20上，h-IMRT較3D-CRT及IMRT均有優(yōu)勢，且照射時間較IMRT明顯縮短。

Verbakel等[21]對18例接受胸部h-IMRT放療的患者進行劑量學研究，每個患者都做h-IMRT、3D-CRT、4野-5野IMRT及9野IMRT計劃。結果：在V5、V13、V30上，h-IMRT組優(yōu)于9野IMRT組（P=0.000,5、P=0.000,2、P=0.003），h-IMRT組與3D-CRT組相比，V5相似（P＞0.096），在健側肺V13上，h-IMRT組較9野IMRT組野表現(xiàn)出優(yōu)勢（P=0.002,1），說明h-IMRT技術放療不僅能降低正常肺組織劑量，也能有效縮小受照體積，實現(xiàn)“低劑量照射小體積”，從而減輕肺損傷。但是該研究存在一個明顯的缺陷，靶區(qū)劑量只限制了熱點，靶區(qū)適形度較差，更為重要的是，危及器官只設置了肺和脊髓耐量，沒有限制心臟和食管，使得縱隔器官受到高劑量照射，而心臟的放射損傷受到越來越多的關注，我們的病例研究表明一旦設置了靶區(qū)適形度和心臟食管限量，h-IMRT控制肺組織受量的優(yōu)勢即不再存在（圖 1）。

6.2 螺旋斷層放射治療更能保護正常組織？ 隨著螺旋斷層放射治療（helical tomotherapy, HT）的興起，靶區(qū)劑量將更精確，正常組織可能受到更好的保護。HT集IMRT、圖像引導放療（image-guided radiotherapy, IGRT）、劑量引導放療（dose-guided radiotherapy, DGRT）為一體，放療同時進行在線劑量驗證、位置驗證。3D-CRT、IMRT和HT三種放療技術在食管癌放療的比較中[22]，HT可降低V20，但較3D-CRT提高了V10。Nguyen等[23]比較HT和3D-CRT技術在食管癌放療中的應用，發(fā)現(xiàn)HT較3D-CRT技術更能降低MLD和最大脊髓劑量（P=0.004, P＜0.007）；Mavroidis[24]的研究中，HT較3D-CRT、IMRT不僅降低危及器官劑量，也降低了健側肺劑量；且在Kim等[25]用HT對31例NSCLC患者放療的研究中，≥3級RP發(fā)生率為6.5%，患側V5、V10、V15和健側V5是RP發(fā)生的獨立影響因素。說明HT在“低劑量大體積”的基礎上更能限制危及器官劑量，保護健側肺組織，降低RP發(fā)生。

表1 3D-CRT和IMRT治療中放射性肺炎發(fā)生率的比較Tab 1 Comparision of radiation pneumonitis in patients treated with 3D-CRT and IMRT

Alexander等[26]用HT對中央型早期肺癌和肺轉移灶進行立體定向放療（stereotactic body radiotherapy, SBRT），處方劑量為：計劃靶區(qū)（planning target volume, PTV）=7,000 cGy/10 F，PTV邊界至危及器官的距離為0.38 cm-0.85 cm，心臟、食管、脊髓的最高劑量分別為4,900 cGy、2,800 cGy和4,400 cGy；但Aibe等[27]也用TH對30例早期肺癌患者進行SBRT，其中2例出現(xiàn)5級RP，相關性分析中，只有GTV大小是5級RP發(fā)生的相關性因素（P=0.025）。因此，我們認為TH在中央型病灶放療時對正常組織更有保護作用，但需控制GTV大小。

7 平衡參數(shù)控制下的調(diào)強放療技術

目前，3D-CRT技術與IMRT技術中的誰更適用于肺癌的治療尚無定論。以往在設計胸部放療計劃時，肺受量總是受到特別關注。隨著RTOG0617結果的公布，心臟的受量和損傷受到關注[28,29]，我們提出平衡參數(shù)控制下的調(diào)強放療概念：既強調(diào)靶區(qū)劑量和靶區(qū)劑量適形度，又要平衡胸部就放療涉及的各主要危及器官的受照劑量。這些危及器官包括肺、脊髓、心臟和食管（表2）。

圖1 某患者肺癌平衡參數(shù)控制下的劑量參數(shù)圖（從左到右分別為三維適形、調(diào)強適形、容積調(diào)強、組合調(diào)強和組合容積調(diào)強）。Fig 1 Axial dose distribution for 5 radiotherapies (3D-CRT, full-IMRT, full-RapidArc, hybrid-IMRT and hybrid-RapidArc) for 1 special lung cancer patient under the dose limitation of lung, spinal cord, heart and esophageal.

表2 肺癌處方劑量為60 Gy/30次時的劑量限制Tab 2 Dose limitation at prescription of 60 Gy/30 F for lung cancer

8 總結

IMRT技術和3D-CRT技術各具特點，從目前對肺癌的局部控制及損傷上看，IMRT技術和3D-CRT技術并無明顯差異，但4D-CT/IMRT技術較3D-CRT技術相比可延長OS，更能保護正常肺組織，減輕肺損傷。h-IMRT技術可能降低肺劑量，但目前關于肺h-IMRT的研究普遍忽視了心臟和食管損傷，值得進一步研究。為此，我們根據(jù)ICRU83號報告、RTOG 0617結果及我們之前的研究結果，提出平衡參數(shù)控制下的劑量參數(shù)，以供參考。