王明 孫震宇 黃禮年

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率位于惡性腫瘤的首位。目前約僅有30%的患者獲得早期診斷，并獲得手術(shù)治療，對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期患者5年生存率小于15%[1]。肺癌包括分為兩種類型：非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC），兩者各占比例分別約為87%和13%。目前含鉑雙藥化療方案仍是晚期NSCLC推薦的一線方案，但隨著對(duì)NSCLC發(fā)生、發(fā)展分子機(jī)制的了解，目前已有一些靶向藥物[如表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）]應(yīng)用于臨床，并獲得不錯(cuò)的臨床收益。

EGFR是由N-端胞外的配體結(jié)合區(qū)域、疏水的跨膜區(qū)域、細(xì)胞內(nèi)的催化區(qū)域（含酪氨酸激酶活性）組成[2]。EGF結(jié)合EGFR形成異二聚體，激活并磷酸化胞內(nèi)酪氨酸激酶，繼而激活一系列下游信號(hào)通路，如JAK-STAT、Ras-Raf-MAPK、PI3K-Akt-mTOR，參與細(xì)胞增殖、分化的調(diào)節(jié)。而EGFR信號(hào)通路的異常調(diào)節(jié)可引起腫瘤的發(fā)生、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，目前靶向該通路的有單克隆抗體（cetuximab、panitumumab）和激酶抑制劑（gefitinib、erlotinib、afatinib），這些藥物毒副反應(yīng)較輕，明顯改善了NSCLC患者的生存質(zhì)量和生存期。但NSCLC患者中只有部分伴有EGFR突變陽性的患者受益，且這些藥物最終還可產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥，出現(xiàn)病情進(jìn)展。目前，EGFR突變作為評(píng)估TKIs藥物有效性的生物學(xué)標(biāo)志，但實(shí)際臨床樣本EGFR突變檢測(cè)存在一定的技術(shù)難題，PCR技術(shù)的檢測(cè)假陽性率較高，而作為金標(biāo)準(zhǔn)的EGFR測(cè)序陽性率較低。

目前研究發(fā)現(xiàn)的EGFR-TKIs繼發(fā)性耐藥機(jī)制有：①細(xì)胞內(nèi)EGFR基因受體結(jié)合區(qū)突變（T790M）：增強(qiáng)了催化區(qū)域與ATP的結(jié)合能力，抑制了其與TKIs的結(jié)合；②Met基因擴(kuò)增：通過激活不依賴 EGFR的ERBB3的磷酸化作用以及下游區(qū)的PI3K-Akt-mTOR通路；③胰島素樣生長因子1受體（insulin-like growth factor 1 receptor, IGF-1R）的激活：通過激活PI3K/AKT信號(hào)通路引起TKIs的耐藥；④EGFR擴(kuò)增7號(hào)染色體的缺失；⑤第10號(hào)染色體磷酸酶和張力蛋白同源缺失基因（PTEN）基因突變；⑥表型轉(zhuǎn)化：NSCLC轉(zhuǎn)化為SCLC、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition, EMT）等。針對(duì)耐藥問題，microRNAs（miRNAs）與EGFR信號(hào)通路相關(guān)性的研究已成為熱點(diǎn)之一。MiRNAs是一類由內(nèi)源基因編碼的長度約22個(gè)核苷酸的非編碼小分子RNA，參與轉(zhuǎn)錄后水平基因的表達(dá)調(diào)控。MiRNAs幾乎參與了所有細(xì)胞生物學(xué)行為的調(diào)控，并在肺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[3]，可起到致癌基因或抑癌基因的作用。MiRNAs有望成為改善EFGR-TKIs耐藥的新靶點(diǎn)，為治療NSCLC開拓新的方向。

1 MiRNAs與EGFR信號(hào)通路之間的調(diào)節(jié)關(guān)系

越來越多的試驗(yàn)證實(shí)miRNAs與EGFR的表達(dá)、EGFR突變狀態(tài)及信號(hào)通路的激活息息相關(guān)。Dacic等[4]報(bào)道m(xù)iR-155只在EGFR/KRAS陰性的肺腺癌中高表達(dá)，miR-25只在EGFR陽性的腺癌中高表達(dá)，miR-495只在KRAS陽性的腺癌中高表達(dá)，而let-7g在以上三種類型腺癌中均呈低表達(dá)，特別是EGFR/KRAS陰性。

Liu等[5]研究發(fā)現(xiàn)miR-133b在NSCLC組織中低表達(dá)（P=0.002），miR-133b和EGFR mRNA的表達(dá)量呈負(fù)相關(guān)（r=-0.71,P＜0.001）；將miR-133b轉(zhuǎn)染入PC-9和A549細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)miR-133b可抑制EGFR、AKT、ERK1/2的磷酸化，從而抑制EGFR信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞侵襲，并增加對(duì)EGFR-TKIs的敏感性。Wang等[6]研究表明，miR133a在NSCLC組織及細(xì)胞中呈低表達(dá)，miR133a通過抑制胰島素樣生長因子受體（insulin-like growth factor receptor, IGF-R）、轉(zhuǎn)化生長因子β-R1（transforming growth factor-β receptor type-1, TGFβ-R1）和EGFR來調(diào)節(jié)AKT信號(hào)通路，最終抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲。MiR133a與總生存期有關(guān)，miR133a高表達(dá)是預(yù)后良好的指標(biāo)。因此，miR133a不僅可作為判斷預(yù)后的指標(biāo)，也是NSCLC未來潛在治療靶點(diǎn)。

Yoo等[7]研究多種肺癌細(xì)胞株（WI-38、A-13、A549、HCC-1588、NCI-H596）及15例肺癌組織，發(fā)現(xiàn)miR-9500呈低表達(dá)，miR-9500通過抑制AKT1（EGFR信號(hào)傳導(dǎo)過程中關(guān)鍵受體）來抑制腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。另外，同樣作用于AKT，起到抑癌作用的還有miR-153[8]，然而miR-200[9]起著致癌基因功能，AKT抑制劑可用于治療miR-200依賴性的肺癌患者。

以上試驗(yàn)揭示了miRNAs對(duì)EGFR信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用，相反，EGFR異常表達(dá)或突變同樣可影響miRNAs的表達(dá)。MiRNAs和EGFR信號(hào)通路之間形成反饋調(diào)節(jié)，參與肺癌的發(fā)生、發(fā)展。Guo等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在EGFR突變型或野生型的肺癌細(xì)胞株（H1975、H1650、A549及H292）中miR-145表達(dá)下調(diào)，且miR-145和p-EGFR呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（P＜0.05），EGFR信號(hào)通路的激活可引起miR-145的表達(dá)下調(diào)；應(yīng)用EGFR抑制劑AG1478作用于H1975細(xì)胞（EGFR突變型）、A549細(xì)胞（EGFR野生型）、正常細(xì)胞株BEAS-2B，可逆轉(zhuǎn)EGFR信號(hào)通路對(duì)miR-145的負(fù)性調(diào)節(jié)。

2 MiRNAs與EGFR-TKIs繼發(fā)性耐藥的關(guān)系

對(duì)EGFR信號(hào)通路的深入研究促進(jìn)了EGFR-TKIs的發(fā)展，目前應(yīng)用于臨床的有g(shù)efitinib、erlotinib和afatinib。但因?yàn)槔^發(fā)性耐藥，使EGFR-TKIs臨床受益受限，其中70%是由于EGFR基因二次突變（T790M、c-MET擴(kuò)增）。

2.1 MiRNAs與EMT EMT發(fā)生過程中，上皮特異性標(biāo)志物（E-鈣粘蛋白等）表達(dá)下調(diào)，間質(zhì)特異性標(biāo)志物（波形蛋白等）表達(dá)上升，使上皮細(xì)胞失去細(xì)胞極性及與基膜連接的功能，獲得細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性、細(xì)胞遷移和侵襲等相關(guān)的間質(zhì)功能，使上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力，甚至參與EGFR-TKIs耐藥等重要生物學(xué)過程。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，miRNAs在EMT過程中充當(dāng)關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，且不同的miRNAs通過不同的靶點(diǎn)調(diào)控EMT的發(fā)生。Xia等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在NSCLC組織中，miR-638表達(dá)明顯下調(diào)，miR-638的表達(dá)下調(diào)可致E-鈣粘蛋白的減少，纖粘蛋白、波形蛋白和Snail的上升，而將攜帶有miR-638的質(zhì)粒轉(zhuǎn)入NSCLC細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)E-鈣粘蛋白上升，纖粘蛋白、波形蛋白、Snail降低。因此，miR-638的表達(dá)下調(diào)可通過誘導(dǎo)EMT參與NSCLC的增殖和侵襲。Seol等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在NSCLC組織及細(xì)胞中，miR-373表達(dá)下調(diào)，將攜帶有pre-miR-373的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染入A549和Calu-6細(xì)胞，波形蛋白、N-鈣粘蛋白、纖粘蛋白表達(dá)下調(diào)，IRAK2和LAMP1表達(dá)下調(diào)；將靶向IRAK2和LAMP1的siRNAs轉(zhuǎn)染入上述兩種細(xì)胞，間質(zhì)標(biāo)志物同樣出現(xiàn)表達(dá)下調(diào)，兩種細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移明顯受到抑制。因此，miR-373可通過靶向IRAK2和LAMP1抑制EMT，miR-373/IRAK2/LAMP1軸可成為NSCLC新的治療靶點(diǎn)。Suh等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在NSCLC中，miR-30c表達(dá)下調(diào)，波形蛋白、纖粘蛋白水平升高和E-鈣粘蛋白水平下調(diào)，miR-30c可以通過靶向波形蛋白、纖粘蛋白調(diào)控TGF-β誘導(dǎo)的EMT，此外，還可通過靶向MTDH和HMGA2抑制NSCLC的轉(zhuǎn)移。因此，miR-30c的表達(dá)水平可能作為NSCLC轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物，增加miR-30c的表達(dá)可能有助于延緩病情進(jìn)展、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。miR-30c與EMT的發(fā)生關(guān)系同樣也得到其他學(xué)者的證實(shí)[14]。Li等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在NSCLC中mi-R-148a呈低表達(dá)，ROCK1呈高表達(dá)；將攜帶有miR-148a的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染入H1299細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)ROCK1表達(dá)下調(diào)，E-鈣粘蛋白水平升高，波形蛋白水平下降，細(xì)胞的侵襲性減弱；而si-ROCK1的使用同樣會(huì)引起上述上皮、間質(zhì)標(biāo)志物的改變，即提示了miR-148a可通過調(diào)節(jié)ROCK1的表達(dá)抑制EMT的發(fā)生，抑制NSCLC的侵襲、轉(zhuǎn)移。同樣，在NSCLC中低表達(dá)，表現(xiàn)為抑癌基因功能，抑制腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移的還有miR-145、miR-135a、miR-132、miR-33a、miR-125b、miR-146a。miR-145通過靶向Oct4參與調(diào)節(jié)EMT的發(fā)生[16]；miR-135a通過靶向KLF8調(diào)節(jié)EMT[17]；miR-132通過靶向ZEB2抑制EMT的發(fā)生[18]；miR-33a通過靶向Twist1調(diào)節(jié)EMT的發(fā)生[19]；miR-125b在紫杉醇耐藥的NSCLC細(xì)胞株A549、H460中呈低表達(dá)，可通過靶向Sema4C調(diào)節(jié)EMT的發(fā)生[20]；miR-146a不僅可以通過靶向胰島素受體底物-2（insulin receptor substrate 2, IRS-2）抑制EMT的發(fā)生，還能使EGFR-TKIs耐藥的NSCLC患者恢復(fù)對(duì)gefitinib的敏感性[21]。

而某些miRNAs在NSCLC中表現(xiàn)為致癌基因，能誘導(dǎo)EMT的發(fā)生，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲，導(dǎo)致其對(duì)EGFR-TKIs的耐藥。Cao等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在NSCLC細(xì)胞株（A549、LC-2/ad、ABC1、PC1、SQ5）中，miR-23a和Smad2/3表達(dá)上調(diào)。將TGF-β1刺激A549細(xì)胞，導(dǎo)致miR-23a表達(dá)明顯升高，E-鈣粘蛋白表達(dá)下調(diào)，N-鈣粘蛋白表達(dá)上調(diào)。將siRNAs干擾Smad2/3的表達(dá)，可引起miR-23a表達(dá)下調(diào)，TGF-β1/Smad信號(hào)通路可調(diào)節(jié)miR-23a的表達(dá)。將miR-23a抑制劑轉(zhuǎn)染入A549細(xì)胞中，隨后再用TGF-β1刺激該細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)E-鈣粘蛋白仍可表達(dá)，而N-鈣粘蛋白表達(dá)微弱，miR-23a抑制劑可部分抑制TGF-β誘導(dǎo)的EMT。將Pre-miR-23a轉(zhuǎn)染入A549細(xì)胞中，引起E-鈣粘蛋白的下調(diào)、波形蛋白的上調(diào)。因此，miR-23a可通過靶向E-鈣黏蛋白（cadherin）基因（CDH1基因）調(diào)節(jié)TGF-β1誘導(dǎo)的EMT，導(dǎo)致對(duì)gefitinib的耐藥。Xu等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在過表達(dá) hsamiR-191的人氣道上皮細(xì)胞中，E-鈣粘蛋白表達(dá)下調(diào)，N-鈣粘蛋白、波形蛋白表達(dá)上調(diào)。將miR-191抑制劑轉(zhuǎn)染入人氣道上皮細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)N-鈣粘蛋白、波形蛋白的表達(dá)下調(diào)，E-鈣粘蛋白的表達(dá)上調(diào)，抑制EMT的發(fā)生。

增加抑癌基因型miRNAs和減少致癌基因型miRNAs的表達(dá)或許可成為NSCLC治療的新靶點(diǎn)，起到抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移、增加對(duì)EGFR-TKIs敏感性的作用。

2.2 MiRNAs與PTEN基因缺失 研究發(fā)現(xiàn)，PTEN基因缺失可導(dǎo)致EGFR-TKIs繼發(fā)性耐藥的產(chǎn)生。Shen等[24]發(fā)現(xiàn)，NSCLC組織中miR-21呈高表達(dá)（78.7%, 37/47），PTEN蛋白呈低表達(dá)（72.3%, 34/47），miR-21的表達(dá)與PTEN呈負(fù)相關(guān)；46例NSCLC患者在用TKI（gefitinib或erlotinib）治療后，相對(duì)疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）組和部分緩解（partial response, PR）組，疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）組miR-21升高，PTEN降低；相對(duì)PC9細(xì)胞（gefitinib敏感），PC9/GR細(xì)胞（gefitinib耐藥）的miR-21表達(dá)約為3.70倍，PTEN基因缺失，AKT和ERK均呈激活狀態(tài)；先將miR-21轉(zhuǎn)染入PC9細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其對(duì)gefitinib的敏感性降低，再將PTEN轉(zhuǎn)染入PC9細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)PTEN可恢復(fù)細(xì)胞對(duì)gefitinib的敏感性；將miR-21抑制劑轉(zhuǎn)染入PC9/GR細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)可恢復(fù)細(xì)胞對(duì)gefitinib的敏感性。因此，抑制miR-21的表達(dá)可能會(huì)逆轉(zhuǎn)EGFR-TKIs耐藥。關(guān)于miR-21與PTEN之間的調(diào)控關(guān)系分別在肺鱗癌、腺癌中也得到證實(shí)[25,26]。Wang等[27]研究發(fā)現(xiàn)，miR-29b在NSCLC組織中表達(dá)下調(diào)，將攜帶有miR-29b慢病毒轉(zhuǎn)染入A549細(xì)胞中，MMP2、PTEN mRNA表達(dá)下調(diào)，細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移能力減弱。攜帶有miR-29b抑制劑的慢病毒轉(zhuǎn)染入H460細(xì)胞，MMP2、PTEN mRNA表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)。因此，miR-29b通過直接靶向MMP2和PTEN抑制NSCLC的侵襲和轉(zhuǎn)移，miR-29b可作為延緩NSCLC轉(zhuǎn)移、改善EGFR-TKIs耐藥的治療靶點(diǎn)。MiRNA-10a在NSCLC組織中明顯高表達(dá)，在高轉(zhuǎn)移及低轉(zhuǎn)移特性的NSCLC細(xì)胞（H1299、SPC-A-1sci、SPC-A-1、H358）中，miRNA-10a與PTEN的表達(dá)呈反比關(guān)系，miR-10a通過PTEN/AKT/ERK信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤的侵襲[28]。

2.3 MiRNAs與c-Met基因擴(kuò)增 在NSCLC治療過程中，miRNAs可通過調(diào)節(jié)c-Met基因，參與EGFR-TKIs繼發(fā)性耐藥。Zhou等[29]研究發(fā)現(xiàn)，miR-34a可能通過調(diào)控Met基因，克服EGFR-TKIs耐藥。在HCC827、PC-9細(xì)胞（EGFR基因19號(hào)外顯子缺少）中miR-34a高表達(dá)，Met低表達(dá)；用HGF誘導(dǎo)產(chǎn)生gefitinib耐藥細(xì)胞株（HCC827/GR、PC-9/GR），發(fā)現(xiàn)其中miR-34a低表達(dá)，Met高表達(dá)；將miR-34a轉(zhuǎn)染入HCC827/GR、PC-9/GR細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Met mRNA和蛋白水平下調(diào)；miR-34a單一治療能減少M(fèi)et的表達(dá)，但不能抑制EGFR的磷酸化及下游信號(hào)通路（PI3K/Akt信號(hào)通路）的激活，因而誘導(dǎo)HCC827/GR、PC-9/GR細(xì)胞凋亡的效果不佳；而miR-34a聯(lián)合gefitinib治療可抑制90%以上的Met磷酸化，導(dǎo)致下游的Akt和ERK1/2磷酸化受到影響，可誘導(dǎo)HCC827/GR細(xì)胞的大量凋亡。Zhou等[30]發(fā)現(xiàn)miR-130a在Pc9細(xì)胞（gefitinib敏感）中高表達(dá)，而Met低表達(dá)；將miR-130a轉(zhuǎn)染入Pc9 GR細(xì)胞（gefitinib耐藥），發(fā)現(xiàn)Met蛋白表達(dá)下調(diào)；miR-130a可通過靶向Met逆轉(zhuǎn)gefitinib耐藥，增強(qiáng)gefitinib誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡。

靶向MET、起抑癌基因功能的還有miR-409-3p、miR-206、miR-200a。MiR-409-3p[31]在肺腺癌組織中低表達(dá)，可通過靶向Met抑制Akt信號(hào)通路，從而抑制腫瘤的增殖、侵襲。MiR-409-3p與pTNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，是判斷預(yù)后的獨(dú)立的指標(biāo)。在NSCLC組織中，MiR-206[32]低表達(dá)，MET的3?UTR的484-508、796-823以及BCL2的 3?UTR的24034-4057是miR-206的直接靶點(diǎn)，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。MiR-200a[33]在NSCLC中低表達(dá)，可通過靶向EGFR和c-Met抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，提高耐藥細(xì)胞株對(duì)gefitinib的敏感性。這意味著，miR-200a作為治療靶點(diǎn)，可適用于EGFR-TKIs耐藥的NSCLC患者。

3 MiRNAs評(píng)估EGFR-TKIs的有效性

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)miRNAs可作為評(píng)估EGFR-TKIs有效性的標(biāo)志物。Li等[34]研究發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性TKIs耐藥的NSCLC細(xì)胞株（A549、H1299、H23、H460、H1975）中，miR-200c呈低表達(dá)，150例NSCLC患者（73例EGFR突變型、66例EGFR野生型、11例未知）接受gefitinib治療，客觀緩解率（objective response rate, ORR）為34.7%，疾病控制率（disease control rate, DCR）為64.7%；其中伴有miR-200c高表達(dá)的EGFR野生型患者的臨床受益明顯優(yōu)于低表達(dá)者，DCR（57.7%vs27.5%,P=0.014），無疾病進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）（5.0個(gè)月vs1.2 個(gè)月，P=0.001），總生存期（overall survival, OS）（9.6個(gè)月vs5.0個(gè)月，P=0.037），但在EGFR突變型患者miR-200c的表達(dá)對(duì)患者的PFS、OS、ORR無明顯影響。因此，miR-200c可能用于判斷EGFR野生型的NSCLC患者對(duì)EGFR-TKIs敏感性的指標(biāo)。Shen等[35]研究了201例伴有EGFR突變型的NSCLC患者服用gefitinib的情況，發(fā)現(xiàn)其中miR-21低表達(dá)的患者OS明顯改善（28.3個(gè)月vs24.4個(gè)月，P=0.004,5），但miR-21高表達(dá)的患者表現(xiàn)出對(duì)gefitinib更好的反應(yīng)率（73.7%vs30.7%,P＜0.001），miR-21可作為評(píng)估gefitinib敏感性的獨(dú)立標(biāo)志物。EGFR負(fù)性調(diào)節(jié)因子Mig6是miR-200的靶點(diǎn)，體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)該Mig6/miR200的比值與erlotinib敏感性成反比關(guān)系。因此，Mig6/miR200可作為評(píng)估EGFR-TKIs敏感性的可信賴指標(biāo)[36]。

4 討論與展望

與傳統(tǒng)的化療相比，肺癌的靶向藥物治療具有方便、毒副作用輕的優(yōu)點(diǎn)，但后期會(huì)出現(xiàn)耐藥問題。MiRNAs是基因表達(dá)的調(diào)控者，通過精密、復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控人類的生命活動(dòng)。因此miRNAs異?？梢鹉[瘤耐藥相關(guān)通路中基因表達(dá)水平的改變，從而導(dǎo)致耐藥。目前針對(duì)miRNAs與EGFR信號(hào)通路之間調(diào)控關(guān)系的研究已取得部分成果，促進(jìn)了miRNAs在肺癌的治療進(jìn)展，如let-7和miR-34聯(lián)合治療可協(xié)同增加NSCLC對(duì)erlotinib的敏感性[37]。相信隨著miRNAs與肺癌耐藥機(jī)制研究的進(jìn)一步加深，miRNAs必然能為肺癌的診斷及治療帶來更為光明的前景!