單　麗　珠宋　騰　王華慶

·綜 述·

造血干細胞移植在復發(fā)難治霍奇金淋巴瘤中的若干問題

單麗珠宋騰王華慶

對于復發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤，目前標準的治療方案為解救化療有效后給予大劑量化療+自體干細胞移植（HDCT/ ASCT）。常用的解救方案之間沒有優(yōu)劣，如BEAM，CBV，IGEV等。解救化療后行PET檢查對自體造血干細胞移植有重要的預后價值。降低預處理強度的異基因造血干細胞移植（RIC-alloSCT）可作為ASCT后復發(fā)患者一種有效的治療方法。本文就造血干細胞移植在復發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤中的若干問題進行綜述。

解救化療自體移植霍奇金淋巴瘤

多數(shù)霍奇金淋巴瘤患者（Hodgkin's lymphoma，HL）經化療或放化療聯(lián)合可以達到治愈。但仍有10%早期預后良好的和30%早期預后不良的及晚期的HL經標準一線治療后不能達到完全緩解（CR），或緩解后很快復發(fā)［1］。目前，對于復發(fā)難治性HL，其標準治療為解救治療有效后給予大劑量化療+自體干細胞移植（HDCT/ASCT）［2］，HDCT/ASCT有效率約為40%～50%。然而，在實施這一技術中仍有若干問題亟待解決。

1　高劑量化療+自體造血干細胞移植（HDCT/ASCT）

目前認為高劑量化療+自體造血干細胞移植是治療復發(fā)難治性HL的標準方案。兩項隨機試驗比較了HDCT/ASCT與常規(guī)化療之間的療效。結果顯示，與常規(guī)化療相比，ASCT組PFS明顯延長，但OS無顯著差異［3-4］。最近，Cochrane研究組［5］的一項臨床試驗也證實，HDCT/ASCT較常規(guī)化療能顯著延長患者的PFS（HR0.55；95%CI 0.35-0.86；P=0.009），但OS無統(tǒng)計學差異（HR0.67；95%CI 0.41-1.07；P=0.1）。

2　ASCT預處理方案是否有差異

迄今為止，尚無前瞻性隨機試驗比較預處理方案之優(yōu)劣。多數(shù)研究使用BEAM或CBV（環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、依托泊苷）方案［6］。2013年，美國Nebraska研究組回顧性分析了225例經自體造血干細胞移植的復發(fā)難治HL，所有患者均使用過BEAM或CBV預處理方案［7］。隨訪5年，BEAM組的PFS和OS明顯優(yōu)于CBV組（92%vs.73%，P=0.002）（95%vs.87%，P= 0.07）。隨訪10年，其療效差距仍然存在。研究認為除方案外，也與支持治療、有效利用外周血干細胞或移植前較好的解救治療相關。傳統(tǒng)上曾應用的白消安加美法侖方案因療效差，毒性高且易引起嚴重的黏膜炎而被淘汰［8］。

3　ASCT前使用PET評估解救治療的療效

最新的研究表明，解救化療之后行PET檢查對自體造血干細胞移植有重要的預后價值［9］。研究證實，與PET陽性患者相比，PET陰性患者PFS明顯延長。此外，單因素和多因素分析表明，ASCT前PET檢查是患者PFS/EFS唯一的預后因素。對于存在預后不良因素（B癥狀、結外病變、CR＜12個月）的復發(fā)難治HL患者，解救治療后行PET檢查未達到CR者，應進行二線解救治療。在Moskowitz等［10］研究中，使用ICE方案化療2個周期后行PET檢查，PET陰性患者接受ASCT，而PET陽性的接受二線解救方案GVD（吉西他濱、長春地辛、脂質體阿霉素）化療4個周期，無疾病進展時再行ASCT。中位隨訪51個月，EFS分別為79%和70%。PET陰性患者較PET陽性患者EFS明顯延長（80%vs.28.6%，P＜0.001）。上述研究表明對于復發(fā)難治HL患者，在ASCT之前，解救治療使患者達到PET陰性的狀態(tài)有利于患者的長期生存。

4　序貫HDCT和兩次ASCT能否提高ASCT療效

2010年，HDR2研究［11］在284例復發(fā)性HL患者中評估了序貫HDCT（sequential HDCT，SHDCT）的療效。所有患者接受DHAP方案2周期治療后，在ASCT前，隨機接受BEAM或BEAM序貫環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和依托泊苷治療。結果顯示，兩組患者的OS和PFS無統(tǒng)計學差異。而且，SHDCT也不能使早期復發(fā)的患者（3～12個月）獲益。

迄今為止，有5項臨床試驗評估了兩次自體造血干細胞移植治療復發(fā)難治HL的可行性［12-15］。其中，最大組的試驗是Morschhauser等［14］進行的H96研究。該試驗入組245例復發(fā)難治HL，應用單次或兩次ASCT治療。入組患者分為預后差組（共150例，包括原發(fā)耐藥77例和具有2項危險因素73例）和預后中等組（具有1項危險因素，共95例）。危險因素為CR＜12個月、復發(fā)時為Ⅲ/Ⅳ期和放療野內復發(fā)。預后差組接受兩次ASCT，而預后中等組接受單次ASCT。結果顯示：原發(fā)耐藥患者經兩次ASCT治療后，5 年OS為45%，明顯優(yōu)于先前報道的30%。最新的10年隨訪顯示，無治療失敗率和總生存率在預后中等組分別為64%和70%，預后差組分別為40%和47%［16］。2012年，Devillier等［17］回顧性分析了111例接受單次或兩次ASCT治療的復發(fā)難治HL。結果顯示，PET掃描比傳統(tǒng)的預后不良因素更有預測價值，與單次ASCT治療相比，兩次ASCT可使患者的5年PFS顯著延長（48%vs.74%，P=0.002），另外，在PET陽性組，兩次ASCT也可使患者獲益（5年PFS：43%vs.0，P= 0.034）?？傊?，對于預后不良的復發(fā)難治HL患者，兩次自體造血干細胞移植可能是適宜的，可使部分患者獲益。

5　新型藥物能否提高ASCT療效

為了進一步提高HDCT/ASCT療效，有研究在解救方案（ESHAP或DHAP）和ASCT后的維持治療中使用了Brentuximab vedotin（SGN35）等新型藥物，以期提高療效。諸如正在進行的一項Ⅲ期臨床試驗（AETHERA），旨在評估SGN35對高危復發(fā)HL患者（原發(fā)耐藥、緩解時間＜12個月、結外病變）的療效（www.ClinicalTrials.gov No.NCT01100502）。另一項Ⅱ期臨床試驗正在研究解救治療之后能否使用SGN35（最多4個周期）進一步提高療效（www.ClinicalTrials.gov No.NCT01393717）。

6　降低預處理強度的異基因造血干細胞移植（RIC-alloSCT）

對于自體造血干細胞移植后復發(fā)的HL患者，預后差，目前尚無標準的治療方法。有學者嘗試使用異基因造血干細胞移植（AlloSCT）治療復發(fā)難治HL，AlloSCT移植的免疫細胞具有殺滅受者腫瘤細胞的效應，稱移植物抗淋巴瘤效應（graft-versus-lymphoma，GVL）。目前，尚沒有隨機臨床試驗來比較二次ASCT 與AlloSCT的療效?；仡櫺苑治鲲@示［18］，AlloSCT可以使部分高危復發(fā)難治HL獲得較長期的無病生存，效果良好。清髓性預處理（MAC）+異基因造血干細胞移植是將高強度預處理方案與GVL相結合。但MAC具有較高的非復發(fā)死亡率（nonrelapse mortality，NRM），約39%～61%［18］，限制了其臨床應用。Sureda等［19］比較了MAC方案與RIC方案，結果降低預處理強度可明顯降低NRM，且RIC-alloSCT較低的NRM可與其較高的疾病進展/復發(fā)率相抵消并轉化為總生存和無進展生存的提高。歐洲骨髓移植組（EBMT）分析了285例接受RIC-alloSCT的結果，其中17%病例為CR，43%為化療敏感疾病，40%為化療抵抗。3 年NRM為21.1%，3年PFS為25%，且化療抵抗的患者療效更差（P＜0.001）［20］。近期，GEL/TAMO研究組［21］報道了92例復發(fā)難治HL的Ⅱ期臨床研究。其中，14例為難治性疾病，中位OS約為10個月。78例接受了RIC-alloSCT，58例獲得CR或PR，28例為病情穩(wěn)定，4年NRM和OS分別為19%和43%。研究發(fā)現(xiàn)，慢性移植物抗宿主?。℅VHD）可使原發(fā)病復發(fā)率降低，尤其在達到CR的同種異體移植患者中更明顯?；熋舾行院鸵浦睬癈R狀態(tài)是RIC-alloSCT前最佳預后因素，移植前對疾病的控制是決定長期生存的關鍵因素。總之RIC-alloSCT可作為ASCT后復發(fā)患者一種有效的治療方法。但其較高的復發(fā)率仍是一項巨大的挑戰(zhàn)。

目前，RIC-alloSCT之前最佳預處理方案仍不明確。常用的預處理方法為氟達拉濱+美法侖組合（FluMel）［21］，當體內T細胞減少時，阿倫單抗和ATG可以加入預處理方案中。其他研究證實BEAM±阿倫單抗、GemFluMe方案也有較好的療效［22］。

7　供者淋巴細胞輸注

利用供者淋巴細胞輸注（DLI）治療難治性HL可誘導GVL的發(fā)生，其發(fā)生率在30%～50%之間［23］。Peggs等［24］首先描述了DLI可誘導GVHD的發(fā)生。隨后的一項研究納入了76例多次復發(fā)或難治性HL患者，使用RIC-alloSCT治療。其中45例患者接受DLI，24例疾病復發(fā)。結果顯示，整體有效率為79% （CR30%），且大多數(shù)病例獲得了較長時間的緩解［25］。MDACC研究［26］報道了27例復發(fā)難治HL經RIC-alloSCT后接受DLI的療效。CR/PR率為37%，且總反應與GVHD的發(fā)展相關，4年總生存率約20%。

8　小結

對于復發(fā)難治HL，應首先給予2～3個周期的解救治療（如DHAP、ICE、IGEV），隨后使用PET-CT掃描，對于化療敏感的患者（PET-CT證實達到mCR）給予HDCT/ASCT+累及野放療；而那些PET陽性的患者應給給予二次ASCT或二線解救治療（如GVD），二線解救治療后PET陰性的可行ASCT。對于疾病進展和二線解救治療無效的患者，目前尚無標準治療方案，可嘗試二次ASCT或SGN35解救+RIC-alloSCT。同樣，對ASCT后復發(fā)的患者也適用于SGN35解救+ RIC-alloSCT。

1 Kuruvilla J，Keating A，Crump M.How I treat relapsed and refractory Hodgkin lymphoma［J］.Blood，2011，117（16）：4208-4217.

2 Sureda A，Pereira MI，Dreger P.The role of hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of relapsed/refractory Hodgkin's lymphoma［J］.Curr Opin Oncol，2012，24（6）：727-732.

3 Linch DC，Winfield D，Goldstone AH，et al.Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin's disease：results of a BNLI randomised trial［J］. Lancet，1993，341（8852）：1051-1054.

4 Schmitz N，Linch DC，Dreger P，et al.Randomised trial of filgrastim-mobilised peripheral blood progenitor cell transplantation versus autologous bone-marrow transplantation in lymphoma patients ［J］.Lancet，1996，347（8998）：353-357.

5 Rancea M，Monsef I，von Tresckow B，et al.High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma［J］.Cochrane Database Syst Rev，2013，6：D9411.

6 Di Ianni M，Ballanti S，Iodice G，et al.High-dose thiotepa，etoposide and carboplatin as conditioning regimen for autologous stem cell transplantation in patients with high-risk Hodgkin's lymphoma ［J］.Hematology，2012，17（1）：23-27.

7 William BM，Loberiza FJ，Whalen V，et al.Impact of conditioning regimen on outcome of 2-year disease-free survivors of autologous stem cell transplantation for Hodgkin lymphoma［J］.Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2013，13（4）：417-423.

8 Bains T，Chen AI，Lemieux A，et al.Improved outcome with busulfan，melphalan and thiotepa conditioning in autologous hematopoietic stem cell transplant for relapsed/refractory Hodgkin lymphoma ［J］.Leuk Lymphoma，2014，55（3）：583-587.

9 Moskowitz AJ，Yahalom J，Kewalramani T，et al.Pretransplantation functional imaging predicts outcome following autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma ［J］.Blood，2010，116（23）：4934-4937.

10 Moskowitz CH，Matasar MJ，Zelenetz AD，et al.Normalization of pre-ASCT，F(xiàn)DG-PET imaging with second-line，non-cross-resistant，chemotherapy programs improves event-free survival in patients with Hodgkin lymphoma［J］.Blood，2012，119（7）：1665-1670.

11 Josting A，Muller H，Borchmann P，et al.Dose intensity of chemotherapy in patients with relapsed Hodgkin's lymphoma［J］.J Clin Oncol，2010，28（34）：5074-5080.

12 Brice P，Divine M，Simon D，et al.Feasibility of tandem autologous stem-cell transplantation（ASCT）in induction failure or very unfavorable（UF）relapse from Hodgkin's disease（HD）.SFGM/GELA Study Group［J］.Ann Oncol，1999，10（12）：1485-1488.

13 Fung HC，Stiff P，Schriber J，et al.Tandem autologous stem cell transplantation for patients with primary refractory or poor risk recurrent Hodgkin lymphoma［J］.Biol Blood Marrow Transplant，2007，13（5）：594-600.

14 Morschhauser F，Brice P，F(xiàn)erme C，et al.Risk-adapted salvage treatment with single or tandem autologous stem-cell transplantation for first relapse/refractory Hodgkin's lymphoma：results of the prospective multicenter H96 trial by the GELA/SFGM study group ［J］.J Clin Oncol，2008，26（36）：5980-5987.

15 Dean RM，Kalaycio M，Pohlman B，et al.Tandem Autologous HematopoieticProgenitorCellTransplantation（AHPCT）for high-risk hodgkin lymphoma：mature results of a prospective trial ［J］.Blood（ASH Annual Meeting Abstracts），2012，120（21）：1990.

16 Sibon DR，Morschauer M，F(xiàn)erme F，et al.Long-term outcome of adults with first relapse or refractory Hodgkin Lymphoma treated in the prospective LYSA/SFGM-TC H96 trial.（2013），oral presentations［J］.Hematol Oncol，2013，31：96-150.

17 Devillier R，Coso D，Castagna L，et al.Positron emission tomography response at the time of autologous stem cell transplantation predicts outcome of patients with relapsed and/or refractory Hodgkin's lymphoma responding to prior salvage therapy［J］.Haematologica，2012，97（7）：1073-1079.

18 Gajewski JL，Phillips GL，Sobocinski KA，et al.Bone marrow transplants from HLA-identical siblings in advanced Hodgkin's disease ［J］.J Clin Oncol，1996，14（2）：572-578.

19 Sureda A，Robinson S，Canals C，et al.Reduced-intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma：an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation［J］.J Clin Oncol，2008，26（3）：455-462.

20 Robinson SP，Sureda A，Canals C，et al.Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for Hodgkin's lymphoma：identification of prognostic factors predicting outcome［J］.Haematologica，2009，94（2）：230-238.

21 Sureda A，Canals C，Arranz R，et al.Allogeneic stem cell transplantation after reduced intensity conditioning in patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma.Results of the HDR-ALLO study-a prospective clinical trial by the Grupo Espanol de Linfomas/Trasplante de Medula Osea（GEL/TAMO）and the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation［J］.Haematologica，2012，97（2）：310-317.

22 Sobol U，Rodriguez T，Smith S，et al.Long term follow-up of allogeneic transplantation using BEAM chemotherapy for patients with Hodgkin's Lymphoma who relapse after autologous transplantation：importance of minimal residual disease at transplant［J］.Blood （ASH Annual Meeting Abstracts），2012，120（21）：3131.

23 Anderlini P，Acholonu SA，Okoroji GJ，et al.Donor leukocyte infusions in relapsed Hodgkin's lymphoma following allogeneic stem cell transplantation：CD3+cell dose，GVHD and disease response ［J］.Bone Marrow Transplant，2004，34（6）：511-514.

24 Peggs KS，Hunter A，Chopra R，et al.Clinical evidence of a graft versus Hodgkin's lymphoma effect after reduced-intensity allogeneic transplantation［J］.Lancet，2005，365（9475）：1934-1941.

25 Peggs KS，Kayani I，Edwards N，et al.Donor lymphocyte infusions modulate relapse risk in mixed chimeras and induce durable salvage in relapsed patients after T-cell-depleted allogeneic transplantation for Hodgkin's lymphoma［J］.J Clin Oncol，2011，29（8）：971-978.

26 Anderlini P，Saliba R，Acholonu S，et al.Donor leukocyte infusions in recurrent Hodgkin lymphoma following allogeneic stem cell transplant：10-year experience at the M.D.Anderson Cancer Center［J］.Leuk Lymphoma，2012，53（6）：1239-1241.

（2014-10-30收稿）

（2014-12-30修回）

（編輯：楊紅欣）

單麗珠專業(yè)方向為腫瘤內科的基礎和臨床研究。E-mail：shanlizhu66618@126.com

Problems in hematopoietic stem cell transplantation for treating relapsed or refractory Hodgkin lymphoma

Lizhu SHAN,Teng SONG,Huaqing WANG

Correspondence to:Huaqing WANG;E-mail:Huaqingw@163.com

Department of Lymphoma,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,the Sino-US Center for Diagnosis and Treatment on Lymphoma and Leukemia,Tianjin 300060,China

The standard therapy for relapsed/refractory Hodgkin lymphoma(RR-HL)consists of salvage chemotherapy followed by high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation(ASCT).Salvage therapy is not obviously superior to commonly used regimens such as BEAM,CBV,and IGEV.Functional imaging with 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography scanning is a critical predictor of the outcome after the completion of salvage chemotherapy and before ASCT.Meanwhile,reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation may induce a strong response in some patients with relapsing or progressing HL afterASCT.In this study,we reviewed some problems in hematopoietic stem cell transplantation for treating RR-HL.

salvage chemotherapy,autologous transplantation,Hodgkin lymphoma

10.3969/j.issn.1000-8179.20142171

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院淋巴瘤內科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，中美淋巴血液腫瘤診治中心（天津市300060）

王華慶Huaqingw@163.com