史幼梧　石遠凱　秦　燕　劉　鵬　桂　琳　周生余　楊建良　何小慧張長　弓楊　晟　韓曉紅　孫　燕

·論著·

單純Hyper-CVAD方案或聯(lián)合自體造血干細胞移植一線治療淋巴母細胞淋巴瘤的療效分析*

史幼梧石遠凱秦燕劉鵬桂琳周生余楊建良何小慧張長弓楊晟韓曉紅孫燕

目的：探討單純Hyper-CVAD方案與Hyper-CVAD方案聯(lián)合自體造血干細胞移植一線鞏固治療淋巴母細胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LL）的療效。方法：回顧性分析26例青少年和成人初治采用改良Hyper-CVAD方案的LL患者資料。其中，22例不伴骨髓受侵的患者中，11例接受單純改良Hyper-CVAD方案治療，另外11例接受改良Hyper-CVAD方案聯(lián)合HDT/AHSCT鞏固治療。結(jié)果：全組61.5%（16/26）的患者初治達完全緩解（complete remission，CR）或不確定的CR（unconfirmed CR，CRu），中位隨訪29.5個月，5年的總生存（overall survival，OS）率和無進展生存（progress-free survival，PFS）率分別為66.8%和50.2%。22例無骨髓受侵的患者中，單純Hyper-CVAD組與聯(lián)合HDT/AHSCT組的5年OS率分別為60.0%和70.7%（P=0.438），5年P(guān)FS率分別為43.6%和62.3%（P=0.209），均無統(tǒng)計學(xué)差異。單因素預(yù)后分析結(jié)果顯示，初治緩解后1年內(nèi)疾病進展或復(fù)發(fā)與預(yù)后不良相關(guān)（P=0.012）。結(jié)論：改良Hyper-CVAD方案是青少年和成人LL一線有效的治療方案。對于無骨髓侵犯的患者，單純改良Hyper-CVAD已能取得較好療效，聯(lián)合HDT/AHSCT鞏固治療未能進一步改善預(yù)后。

淋巴母細胞淋巴瘤HyperCVAD方案高劑量治療自體造血干細胞移植

淋巴母細胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LL）是非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin's lymphoma，NHL）的一種少見亞型，在成人中約占NHL的2%［1］。LL是前體B或T淋巴母細胞來源的惡性腫瘤，其中B細胞來源僅占約10%，其余均為T細胞來源［2］。在世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）有關(guān)NHL的疾病分類中，LL與急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）被歸為一類，稱前驅(qū)淋巴性腫瘤，并定義骨髓中幼稚淋巴細胞比例≥25%為ALL，＜25%為LL［2］。LL的生物學(xué)行為呈高度侵襲性，細胞增殖快，既往以CHOP方案（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強的松）為主的傳統(tǒng)NHL化療方案的療效并不理想［3-4］。近年來，應(yīng)用高劑量強度的ALL樣化療方案使LL的療效顯著改善［5-6］。Thomas等［7］應(yīng)用Hyper-CVAD方案（環(huán)磷酰胺+長春新堿+阿霉素+地塞米松（A方案），大劑量甲氨蝶呤+阿糖胞苷（B方案））治療成人LL患者，3年總生存（overall survival，OS）率和無進展生存（progress-free survival，PFS）率分別達70%和66%。由于LL的高度侵襲性，一線治療后完全緩解（complete remission，CR）率高，而CR后的復(fù)發(fā)率亦較高，因此，臨床上探索應(yīng)用高劑量治療聯(lián)合自體造血干細胞移植（high-dose therapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation，HDT/AHSCT）作為化療緩解后的鞏固治療。現(xiàn)將本院應(yīng)用改良Hyper-CVAD方案聯(lián)合HDT/AHSCT一線治療LL的病歷資料進行回顧分析，并與同期單純應(yīng)用改良Hyper-CVAD方案治療的患者進行比較，以評價HDT/AHSCT對LL患者的臨床價值。

1　材料與方法

1.1臨床資料

2004年11月至2010年11月，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院采用改良Hyper-CVAD方案治療初治LL患者26例?；颊呔?jīng)病理檢查明確診斷（WHO標準），并至少完成3周期治療，具有完整的治療和隨診記錄。26例患者中，男性21例，女性5例；年齡12～41歲，中位年齡19歲，臨床特征見表1。

1.2方法

1.2.1初治方案26例患者初治均采用改良Hyper-CVAD方案。包括A方案：環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）300 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注2 h以上，每12 h 1次，第1至第3天；長春新堿（vincristine，VCR）2 mg，靜脈推注，第4、11天；表柔比星（epirubicin，EPI）80 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注24 h以上，第4天；地塞米松（dexamethasone，DXM）40 mg，口服或靜脈滴注，第1至第4天及第11至第14天。B方案：甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）1 g/m2，持續(xù)24 h靜脈滴注，第1天；阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）1 g/m2，靜脈滴注，每12 h 1次，第2、3天。每例患者接受了3～8個周期化療，平均5個周期。所有患者均未接受維持治療。

對于診斷時無中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）受侵的患者進行CNS預(yù)防性治療，MTX 10 mg+DXM 5 mg，或Ara-C 50 mg+DXM 5 mg，鞘內(nèi)注射，共6～8次。對于診斷時已有CNS受侵的患者，上述方案每周1次鞘內(nèi)注射，至腦脊液檢查恢復(fù)正常后，再進行2～4次鞘內(nèi)注射。

1.2.2鞏固治療方案11例初治緩解的患者接受了HDT/AHSCT鞏固治療。預(yù)處理方案包括：BEAC方案（卡氮芥+足葉乙甙+阿糖胞苷+環(huán)磷酰胺）10例（90.9%）和BEAM-R方案（卡氮芥+足葉乙甙+阿糖胞苷+美法侖+利妥昔單抗）1例（9.1%）。對于合并縱隔巨大腫物或化療后未達CR的患者，予45～50 Gy的受累野局部放療。

1.2.3療效評估和隨訪依據(jù)國際工作組標準（International Workshop Criteria，IWC）進行療效評估，分為CR、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）［8］。末次隨訪時間為2014年9月24日，中位隨訪時間29.5個月，觀察終點為PFS和OS。OS定義為自診斷至任何原因死亡或末次隨訪的時間，PFS定義為自開始治療至疾病進展或末次隨訪的時間。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。生存分析采用Kaplan-Meier法，組間生存率比較采用Log rank檢驗。組間均衡性采用秩和檢驗和卡方檢驗。顯著性水平α=0.05。

2　結(jié)果

2.1初治療效

26例患者中，16例（61.5%）達CR或不確定的CR （unconfirmed CR，CRu），10例（38.5%）達PR。達CR 或CRu的中位化療周期數(shù)為5個。

表1　26例LL患者的臨床特征Table 1　Clinical characteristics of 26 lymphoblastic lymphoma（LL）patients

2.2生存分析

全組26例患者中12例治療后出現(xiàn)疾病進展，至末次隨訪時，7例死亡，19例生存，全組中位OS時間為29.5個月，中位PFS時間為16.5個月，5年的OS率為66.8%，5年的PFS率為50.2%。

在22例診斷時無骨髓受侵的患者中，11例接受單純改良Hyper-CVAD方案治療，另外11例接受改良Hyper-CVAD方案聯(lián)合HDT/AHSCT鞏固治療，兩組間患者臨床特征分布均衡（表2），5年OS率分別為60.0%和70.7%（P=0.438，圖1），5年P(guān)FS率分別為43.6%和62.3%（P=0.209，圖2），差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3預(yù)后影響因素分析

在22例無骨髓受侵的患者中，單因素分析結(jié)果顯示，初治誘導(dǎo)緩解后1年內(nèi)進展的患者預(yù)后差，而性別、免疫表型、B癥狀、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）升高、β2微球蛋白升高與LL患者預(yù)后無關(guān)，Ann Arbor分期影響患者的無進展生存，但對總生存無顯著影響（表3）。

表2　組間均衡性Table 2　Interclass equilibration

圖1　單純Hyper-CVAD組和Hyper-CVAD方案聯(lián)合HDT/AHSCT鞏固治療組患者的總生存曲線Figure 1　Overall survival of patients treated with the Hyper-CVAD regimen alone and the Hyper-CVAD regimen combined with HDT/AHSCT

圖2　單純Hyper-CVAD組和Hyper-CVAD方案聯(lián)合HDT/AHSCT鞏固治療組患者的無進展生存曲線Figure 2　Progression-free survival of patients treated with the Hyper-CVAD regimen alone and the Hyper-CVAD regimen combined with HDT/AHSCT

3　討論

LL常見于青少年和年輕的成年男性，絕大多數(shù)為T細胞來源，診斷時大多可發(fā)現(xiàn)縱隔腫物，病程中骨髓和CNS受累常見［9］。本研究中26例LL患者的中位年齡為19歲，男性占80.7%，其中，88.5%的患者免疫表型為T細胞，有縱隔腫物者占80.8%，符合LL的流行病學(xué)和臨床特點。

初始治療對于LL至關(guān)重要，一旦疾病進展或復(fù)發(fā)，患者預(yù)后很差［10］。多種方案曾被嘗試用于LL的一線治療，由于傳統(tǒng)CHOP樣方案療效不佳［3-4］，目前常采用ALL樣的強化治療方案，治療效果顯著改善，患者長期生存提高到70%～84%［7，11］。2004年Thomas等報道了33例LL患者應(yīng)用Hyper-CVAD方案并聯(lián)合2年維持治療和局部放療可取得理想的治療效果，全組完全緩解率達91%，長期生存率達70%，但該方案治療相關(guān)不良反應(yīng)較為嚴重［7］。因此，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院結(jié)合中國人體質(zhì)耐受情況，對標準Hyper-CVAD方案進行改良，將B方案中Ara-C減量至1 g/m2進行探索，研究結(jié)果顯示，改良Hyper-CVAD方案一線治療LL的有效率為100%，且毒性反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)［12］。本研究中26例LL患者均采用上述改良Hyper-CVAD方案，客觀緩解率為100%，CR率為61.5%，遠期療效與文獻報道相仿［7］。

表3　預(yù)后影響因素的單因素分析（22例無骨髓受侵的LL患者）Table 3　Univariate analysis of predictive factors influencing survival（22 LL patients without bone marrow involvement）

由于LL具有高緩解率和高復(fù)發(fā)率的臨床特點，自體或異基因造血干細胞移植支持下的高劑量鞏固化療成為國內(nèi)外研究者進行探索的治療選擇。然而，由于LL發(fā)病率低難以開展大樣本隨機對照研究，同時回顧性研究中存在病例選擇偏倚導(dǎo)致HDT/AHSCT在初治LL治療中的地位難以得到確切評估。Song等［13］報道了一項意向性（intent-to-treat）分析研究，34例LL患者經(jīng)NHL/ALL混雜方案誘導(dǎo)緩解后，29例接受移植鞏固治療（4例異基因和25例自體移植），移植后4年OS率和無事件生存（event-free survival，EFS）率分別可達79%和73%。另一項前瞻性隨機對照研究比較了ALL樣方案一線治療達完全緩解后接受HDT/AHSCT鞏固治療和常規(guī)維持治療的結(jié)果。中位隨訪37個月時，移植組和常規(guī)維持治療組3年的無病生存（disease-free survival，DFS）率分別為55%和24%，OS率分別為56%和45%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。然而，值得注意的是，該研究中HDT/AHSCT鞏固治療可以減少45%的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險，同時，以HDT/AHSCT代替2年的維持治療可以縮短治療時間，改善患者的生存質(zhì)量［14］。

骨髓受侵是LL常見的的預(yù)后不良因素之一［4，13］，本研究在不伴骨髓受侵的兩組LL患者中比較單純Hyper-CVAD方案與Hyper-CVAD方案聯(lián)合HDT/ AHSCT鞏固治療的遠期療效，兩組組間可能與預(yù)后相關(guān)的各項臨床特征分布均勻。研究結(jié)果顯示，兩組5年OS和PFS均無顯著差異，即對于不伴骨髓受侵的LL患者而言，高劑量強度的單純ALL樣化療方案已能取得較好的療效，HDT/AHSCT鞏固治療未能進一步改善遠期生存。因此，有研究指出應(yīng)選擇具有預(yù)后不良高危特征的初治LL患者接受HDT/AHSCT鞏固治療［15］。骨髓微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）可用于預(yù)測LL患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險，并據(jù)此制定個體化的治療策略。該研究中，MRD陰性的患者接受常規(guī)維持治療，MRD陽性的患者接受移植鞏固治療或常規(guī)維持治療，結(jié)果顯示：MRD陰性的患者預(yù)后優(yōu)于MRD陽性的患者，而在MRD陽性的患者中，移植鞏固治療的療效優(yōu)于常規(guī)維持治療。該研究表明監(jiān)測骨髓MRD有助于早期識別預(yù)后不良的LL患者，在誘導(dǎo)緩解后予以造血干細胞移植支持下的更強的鞏固化療，有助于降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，改善患者生存［15］。

在成人LL，一些臨床特征可能提示預(yù)后不良，包括：年齡、性別、疾病分期、B癥狀、CNS或骨髓受侵、LDH升高等，但目前尚沒有明確的預(yù)后因素在成人LL的大宗病例研究中得到證實。一項基于人群的針對成人LL的治療預(yù)后分析研究顯示，在經(jīng)過年齡調(diào)整和治療方案調(diào)整后，女性患者的預(yù)后差于男性（HR 4.29，P=0.002），同時，診斷時CNS受累是治療后疾病進展的風(fēng)險因素（HR 13.3，P=0.03）［10］。另一項研究評估了接受ALL樣方案治療的青少年和成人LL患者的預(yù)后，其中年齡大于35歲是唯一預(yù)后不良因素［16］。本研究中，預(yù)后影響因素的單因素分析顯示，初治緩解后1年內(nèi)疾病進展或復(fù)發(fā)是預(yù)后不良的唯一顯著相關(guān)因素。此外，與既往報道一致［15］，免疫表型為T來源和Ann Arbor分期為Ⅲ、Ⅳ期可能與預(yù)后不良有關(guān)，但在本研究中由于樣本量較小，未顯示出統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，改良Hyper-CVAD方案是青少年和成人LL一線有效的治療方案。對于無骨髓侵犯的患者，單純改良HyperCVAD已能取得較好療效，聯(lián)合HDT/AHSCT鞏固移植未能進一步改善預(yù)后。初治緩解后1年內(nèi)疾病進展或復(fù)發(fā)與預(yù)后不良相關(guān)，Ann Arbor分期為Ⅲ、Ⅳ期與治療后進展/復(fù)發(fā)相關(guān)。

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（2014-10-30收稿）

（2014-12-30修回）

（編輯：楊紅欣）

史幼梧專業(yè)方向為自體造血干細胞移植治療惡性淋巴瘤的療效及預(yù)后因素的研究。

E-mail：shilele413@163.com

Efficiency of the HyperCVAD regimen with or without high-dose therapy combined with autologous hematopoietic stem cell transplantation in lymphoblastic lymphoma

Youwu SHI,Yuankai SHI,Yan QIN,Peng LIU,Lin GUI,Shengyu ZHOU,Jianliang YANG,Xiaohui HE,Changgong ZHANG, Sheng YANG,Xiaohong HAN,Yan SUN

Correspondence to:Yuankai SHI;E-mail:syuankai@cicams.ac.cn

Department of Medical Oncology,Cancer Institute/Hospital of the Chinese Academy of Medical Science&Beijing Union Medical College,the National New Drug(Antineoplastic)Clinical Research Center;Beijing Key Laboratory of Antineoplastic Molecu lar Targeted Drug Clinical Research,Beijing 100021,China This work was supported by the National Medical Science and Technique Foundation during the"9th Five-Year Plan"(No.A20199610396-906-01-12);the Ministry of Health Special Fund for OutstandingYoung Scientific Talents(No.B121994002);the Initial Fund of Returned Students from Ministry of Personnel(No.B311994001);the Special Scientific Funds of the Ministry of Education for Doctorship-Conferring Unit of Higher Education Institutions(No.20010023018,20050023045,and B201995002);and the Fok Ying-Tung Education Foundation for the Young Teachers in the Institutions of Higher Learning(No.B231996001)

Objectives:This study evaluated the efficiency of HyperCVAD regimen with or without high-dose therapy(HDT) combined with autologous hematopoietic stem cell transplantation(AHSCT)in lymphoblastic lymphoma(LL).Methods:Data of 26 adolescent and adult LL patients were retrospectively analyzed.These patients were initially treated with the modified HyperCVAD regimen in a basic institution.Except 4 of the total 26 patients who suffered bone-marrow involvements,11 patients received consolidation treatment of HDT/AHSCT,and the other 11 did not.Results:Of the total patients,61.5%achieved complete remission(CR)or unconfirmed CR.With a median follow-up period of 29.5 months,the 5-year overall survival(OS)and progress-free survival(PFS)rates were 66.8%and 50.2%,respectively.Of the 22 patients without bone marrow involvement,the corresponding 5-year OS rates were 60.0%and 70.7%in the patients treated with the HyperCVAD regimen alone and in those who received HDT/AHSCT as consolidationtherapy(P=0.438),with 5-year PFS rates of 43.6%and 62.3%,respectively(P=0.209).Disease progression or relapse within a year was identified as the only significant prognostic factor for OS in univariate analysis.Conclusion:The HyperCVAD regimen is an effective initial therapy for adolescent and adult LL patients.For patients without bone marrow involvement,the HyperCVAD regimen combined with HDT/AHSCT is not superior over the HyperCVAD regimen alone.

lymphoblastic lymphoma,HyperCVAD regimen,high-dose therapy,autologous hematopoietic stem cell transplantation

10.3969/j.issn.1000-8179.20142172

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，國家新藥（抗腫瘤）臨床研究中心；抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室（北京市100021）

*本文課題受國家“九·五”攻關(guān)課題（編號：A20199610396-906-01-12）；衛(wèi)生部優(yōu)秀青年科技人材專項基金（編號：B121994002）；人事部歸國留學(xué)人員啟動基金（編號：B311994001）；高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金（編號：20010023018、20050023045、B201995002）；霍英東高等院校青年教師基金（編號：B231996001）資助

石遠凱syuankai@cicams.ac.cn