李典正 劉定華

(1.上虞華倫化工有限公司，浙江上虞 312369;2.浙江威拓精細(xì)化學(xué)工業(yè)有限公司，浙江上虞 312369)

5－氟胞嘧啶(5－Fluorocytosine)為白色結(jié)晶性粉末，分子式為 C4H4FN3O，CAS號(hào)為2022－85－7，分子量為129.09，熔點(diǎn):295 －297℃，在水中溶解度為 1.2%(20℃)，微溶于乙醇;幾乎不溶于氯仿、乙醚中;在稀鹽酸或稀氫氧化鈉溶液中易溶。室溫下穩(wěn)定，遇冷析出結(jié)晶，遇熱部分轉(zhuǎn)變?yōu)?－氟脲嘧啶。5－氟胞嘧啶主要作為抗真菌藥，用于皮膚黏膜念珠菌病、念珠菌心內(nèi)膜炎、念珠菌關(guān)節(jié)炎、隱球菌腦膜炎和著色真菌病。目前，5－氟胞嘧啶在國外已作為治療嚴(yán)重全身性白色含念珠菌及隱球菌感染的首選藥物，用于真菌性髓膜炎，真菌性呼吸道感染及黑色真菌癥的治療。

1 合成方法簡介

文獻(xiàn)［1－2］以5－氟脲嘧啶或5－氟脲嘧啶的前體2－甲氧基－4－羥基－5－氟嘧啶為起始原料，經(jīng)氯化、氨化、水解得到5－氟胞嘧啶。該方法主要存在以下缺點(diǎn):首先，以5－氟脲嘧啶為原料的路線成本高，收率低(不包括精制56.4%)，以5－氟脲嘧啶前體為原料的路線需要加壓進(jìn)行氨化反應(yīng)并使用大量無水甲醇作為溶媒，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，此外，最后一步水解易使嘧啶環(huán)上的氨基轉(zhuǎn)化為羥基，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定;該合成路線總收率為70%。

本研究提供了以胞嘧啶為原料，在惰性氣體保護(hù)下，向無水氟化氫中加入胞嘧啶，在－5～－20℃溫度下，通入含氟氣體進(jìn)行氟化反應(yīng);反應(yīng)3～5小時(shí)后，將反應(yīng)液蒸餾濃縮、加水溶解，加堿調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值，分離得到5－氟胞嘧啶。本發(fā)明方法合成路線短、工藝選擇性好，生產(chǎn)過程中不使用有機(jī)溶劑，合成得到的5－氟胞嘧啶，含量99.6%，總收率為93%。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 實(shí)驗(yàn)儀器

采用美國Thermo Fisher Scientific公司的DECAX－60000 LCQ DecaXP質(zhì)譜儀;Bruker Avance公司DMX 500型核磁共振儀;上海精密科學(xué)儀器有限公司W(wǎng)RS－2A/2型微機(jī)熔點(diǎn)儀;Nicolet Nexus公司FTIR 670型紅外色譜儀。

2.2 5－氟胞嘧啶氫氟酸鹽的制備［1］

于裝有導(dǎo)氣管，攪拌，溫度計(jì)及尾氣吸收裝的10L聚四氟反應(yīng)瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，外降溫至0℃，投入無水氟化氫3L，開始分批加入胞嘧啶2(購自浙江聯(lián)盛化學(xué)工業(yè)有限公司，含量 99.3%)(1111g，1.0mol)，控制溫度在0－5℃，加畢，降溫－15℃，控制溫度－15至－5℃，通入15－20%的氟氣1h后開始TLC(氯仿:甲醇=5:1)監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直至反應(yīng)原料消失，反應(yīng)完畢，通入氮?dú)獯祾叨嘤嗟姆鷼?，于?0℃ ～30℃減壓回收氟化氫至干，加入水6L溶解后，得5－氟胞嘧啶氫氟酸鹽4的水溶液，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

2.3 5－氟胞嘧啶的制備

往上步所到的5－氟胞嘧啶氫氟酸鹽的水溶液中分批加入碳酸鈣，調(diào)節(jié)pH中性至8－9，調(diào)節(jié)完畢，升溫至80－85℃，保溫0.5h后，熱過濾至另一臺(tái)30L玻璃反應(yīng)釜(濾餅用熱水洗滌)，加熱溶清后加入活性炭3g，80－85℃保溫0.5h，再熱過濾至另一臺(tái)30L玻璃反應(yīng)釜(濾餅用熱水洗滌)，降溫至25℃攪拌0.5h，再降溫至0－10℃，攪拌0.5－1h，過濾，濾餅用冷水淋洗，經(jīng)干燥得白色粉末5－氟胞嘧啶 120.1g，熔點(diǎn):295.5～297℃(文獻(xiàn)［3］:熔點(diǎn):295℃)，總收率:93%(以胞嘧啶計(jì))，含量 99.6%。

3 結(jié)果與討論

以胞嘧啶為原料，在惰性氣體保護(hù)下，以氟化氫為溶劑，通過成鹽、氟化、堿解反應(yīng)來制備5－氟胞嘧啶，是本文的研究重點(diǎn)，重點(diǎn)考察了各反應(yīng)條件對總反應(yīng)收率的影響。

3.1 各反應(yīng)條件的不同反應(yīng)總收率的影響

3.1.1 溶劑氟化氫的用量對氟化反應(yīng)的影響

以氟化氫為溶劑進(jìn)行氟化反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度為－10℃的條件下進(jìn)行氟化反應(yīng)，考察不同溶劑用量對總反應(yīng)收率的影響，結(jié)果如表1所示。

表1 溶劑用量對反應(yīng)收率的影響

從表1可以看出，氟化反應(yīng)中，提高溶劑氟化氫的用量，產(chǎn)品收率明顯提高，當(dāng)溶劑用量提高到一定量時(shí)，對產(chǎn)品收率變化不明顯，為避免造成溶劑的損失，采用較優(yōu)的溶劑用量為氟化氫:胞嘧啶(質(zhì)量比)=3:1。

3.1.2 氟氣的用量對氟化反應(yīng)的影響

以氟化氫為溶劑進(jìn)行氟化反應(yīng)，物料配比為氫氟酸:胞嘧啶=3:1(質(zhì)量比)，控制反應(yīng)溫度為－10℃的條件下進(jìn)行氟化反應(yīng)，以衡定的通氣速度通入氟氣，考察了通氣時(shí)間對總反應(yīng)收率的影響，結(jié)果如表2所示。

表2 通氣時(shí)間對反應(yīng)收率的影響

從表2可以看出，氟氣的過量對反應(yīng)過程中雜質(zhì)的產(chǎn)生沒有太大的影響，綜合收率與原材料成本考慮，反應(yīng)至原料消失即停止通入氟氣，反應(yīng)已經(jīng)完全。

3.1.3 氟化應(yīng)溫度對氟化反應(yīng)的影響

以氟化氫為溶劑進(jìn)行氟化反應(yīng)，物料配比為氫氟酸:胞嘧啶=3:1(質(zhì)量比)，以衡定的通氣速度通入氟氣直至氟化完全，考察了不同氟化溫度對總反應(yīng)收率的影響，結(jié)果如表3所示。

表3 原料配比對反應(yīng)收率的影響

從表3可以看出，在氟化反應(yīng)中，反應(yīng)溫度對收率影響還是比較明顯，溫度在－10℃以上反應(yīng)，副反應(yīng)較多，收率低，當(dāng)溫度低于－10℃，收率增加不明顯，因此選擇較優(yōu)的氟化溫度為－10℃。

4 結(jié)論

以胞嘧啶為原料，在惰性氣體保護(hù)下，以氟化氫為溶劑，通過成鹽、氟化、堿解反應(yīng)來制備5－氟胞嘧啶，得出了此反應(yīng)較優(yōu)的合成條件。氟代反應(yīng)中，較優(yōu)的溶劑配比為氟化氫:胞嘧啶(質(zhì)量比)=3:1，氟化反應(yīng)較佳溫度為－10℃，產(chǎn)品含量99.6%，收率高達(dá)93%。該合成方法原料價(jià)廉易得，所用的溶劑重復(fù)套用，減少了對環(huán)境的污染，此法成本低，收率高，比較適合工業(yè)化生產(chǎn)。

［1］李年平，莫安國.5－氟胞嘧啶合成［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1982，8(29):9 －10.

［2］張奕華，候秀，黃賜福.氟胞嘧啶合成工藝的改進(jìn)［J］.中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1989，20(1):35 －36.

［3］Martindale the Extra pharmacopoein.Fluoroeytosine 28 th ed.1982:723.