郭麗華 李紅

關(guān)鍵詞：圍絕經(jīng)期；睡眠障礙；中西醫(yī)；發(fā)病機(jī)制中圖分類號(hào)：R271. 11+6

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-2349（2015）01-0075-03圍絕經(jīng)期是指婦女絕經(jīng)前后的一段時(shí)期，從接近絕經(jīng)時(shí)…脫與絕經(jīng)有關(guān)的內(nèi)分泌學(xué)、生物學(xué)與臨床特征起至絕經(jīng)后1年內(nèi)的時(shí)期[1]。由于卵巢功能開始衰退，女性可出現(xiàn)一系列精神、心理、神經(jīng)、內(nèi)分泌和代謝變化所致各系統(tǒng)癥狀和體征的綜合表現(xiàn)，即圍絕經(jīng)期綜合征。而睡眠障礙是圍絕經(jīng)期綜合征的一種主要癥狀。1 圍絕經(jīng)期睡眠障礙的發(fā)病率研究發(fā)現(xiàn)，女性在絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期睡眠障礙顯著增加。國(guó)外流行病學(xué)調(diào)查顯示：28% - 64%的圍絕經(jīng)期女性有睡眠障礙。而我國(guó)婦女有1/5步入圍絕經(jīng)期[2]，此期除出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、潮熱汗出等軀體癥狀外，還會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，其中火眠的發(fā)生率占到70.6%[3]。睡眠障礙常常伴有疲倦和睡眠小足，導(dǎo)致工作效率下降，這些都嚴(yán)重影響了圍絕經(jīng)期婦女的生活質(zhì)量。而睡眠問(wèn)題不僅會(huì)導(dǎo)致人體免疫力的下降，還是心血管疾病、糖尿病、抑郁癥等多種疾病的早期表現(xiàn)，長(zhǎng)期的睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致人們的生理、心理健康受損，增加圍絕經(jīng)期女性冠心病周期性發(fā)作的危險(xiǎn)，加重與年齡有關(guān)的慢性疾病的嚴(yán)重程度，甚至引起死亡[4]。2 圍絕經(jīng)期睡眠障礙的現(xiàn)代發(fā)病機(jī)制2.1 雌激素及其受體雌激素是一種女性激素，國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期睡眠障礙與雌激素直接相關(guān)[5]。吳飛等[6]研究表明更年期婦女睡眠質(zhì)量差的發(fā)生與血中低雌二醇水平有相關(guān)性。雌激素與雌激素受體結(jié)合形成的激素一受體復(fù)合物，復(fù)合物與靶細(xì)胞DNA結(jié)合，影響基因轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。但是，圍絕經(jīng)期睡眠障礙是長(zhǎng)期低水平雌激素所致的基因調(diào)控改變的結(jié)果，還是雌激素通過(guò)非基因機(jī)制快速影響了睡眠一覺(jué)醒中樞的調(diào)節(jié)功能尚不明確。2.2生物鐘及神經(jīng)遞質(zhì)人體內(nèi)幾乎所有的生理變化，都有晝夜交替的節(jié)律，這即生物鐘。人類的睡眠一覺(jué)醒節(jié)律是由位于下丘腦的視交叉上核調(diào)控[7]。視交叉上核是大腦的主時(shí)鐘，它通過(guò)24 h循環(huán)發(fā)電以影響大腦腹外側(cè)視前核的神經(jīng)元。主時(shí)鐘白天是南來(lái)自視網(wǎng)膜的信號(hào)控制，夜晚是由松果腺分泌的褪黑激素（N-乙酰-5 -甲氧基色胺）控制的，圍絕經(jīng)期婦女常常因工作和生活壓力導(dǎo)致自然的生物鐘被打亂，乍物鐘細(xì)胞節(jié)律紊亂可致睡眠障礙，身體的免疫及炎癥系統(tǒng)等區(qū)域都會(huì)受到影響。腦內(nèi)許多神經(jīng)遞質(zhì)參與了大腦對(duì)睡眠的調(diào)節(jié)且發(fā)揮了相當(dāng)關(guān)鍵的作用。而腦的各種生理活動(dòng)是由腦內(nèi)大量的神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)完成[8]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)睡眠相關(guān)的遞質(zhì)進(jìn)行了大量的研究，總體上認(rèn)為以下中樞神經(jīng)遞質(zhì)與睡眠相關(guān)性大，許多學(xué)者認(rèn)為多巴胺為促醒物質(zhì)，5-羥色胺及去甲腎上腺素則分別與慢波睡眠及快速眼動(dòng)睡覺(jué)相關(guān)[10]，2. 3細(xì)胞因子 細(xì)胞因子是睡眠的重要調(diào)節(jié)因子之一[10]它們可以作用于腦，誘發(fā)下丘腦一垂體一腎上腺皮質(zhì)（ HPA）軸的激活及發(fā)熱反應(yīng)，它們還對(duì)行為和情緒有多種作用，例如，可以引起疲勞、嗜睡等[11]。當(dāng)同絕經(jīng)期婦女處于應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞可被激活而釋放多種細(xì)胞因子，主要的細(xì)胞因子有白細(xì)胞介素-l （IL-1），腫瘤壞死因子（ TNF）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）等。來(lái)自臨床和實(shí)驗(yàn)窀研究的大量證據(jù)表明抑郁性疾病發(fā)生發(fā)展及持續(xù)過(guò)程中，免疫系統(tǒng)被激活，尤其是細(xì)胞因子大量分泌。在實(shí)驗(yàn)窒動(dòng)物身上，免疫激活可誘發(fā)類似應(yīng)激的行為及內(nèi)分泌變化。細(xì)胞因子的分泌增多也許是應(yīng)激誘導(dǎo)抑郁的機(jī)制之一[12] 。具有睡眠調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子很多，其中IL-l、白細(xì)胞介素-2（IL， -2）、TNF（包括TNF -α、TNF -β）等具有促進(jìn)睡眠作用。這些細(xì)胞因子能夠通過(guò)不同路線影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的睡眠進(jìn)程。睡眠大腦和免疫系統(tǒng)之間也存在相互作用，睡眠覺(jué)醒行為和睡眠結(jié)構(gòu)是通過(guò)微生物產(chǎn)物和前炎性細(xì)胞因子完成的，其中較重要的有1L -l、IL-6、TNF等[13]。2.4細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子作用于靶細(xì)胞片先是與其受體特異性結(jié)合，這些受體通過(guò)識(shí)別和接受的信號(hào)準(zhǔn)確尤誤的放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部啟動(dòng)一系列胞內(nèi)生化反應(yīng)，從而影響相應(yīng)靶基因的表達(dá)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。近來(lái)年，國(guó)外對(duì)細(xì)胞因子受體與睡眠關(guān)系的研究也取得了很大的進(jìn)展，Schmidt等[14]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，甲基苯丙胺的促醒作用一部分是由于白細(xì)胞介素-1受體（IL-1R）缺乏導(dǎo)致的，相應(yīng)的IL-1B活化能促使小鼠出現(xiàn)嗜睡癥。但是，IL - 1R缺乏并不是引起失眠的唯一受體，在IL - 1R和腫瘤壞死因子-I型（TNFR -I）同時(shí)缺乏的小鼠中失眠癥狀表現(xiàn)得更為嚴(yán)重；IL -I是最研究早發(fā)現(xiàn)的具有致睡作用的細(xì)胞因子[10]。IL -1家族由三種同源性蛋白質(zhì)組成：白細(xì)胞介素- la（IL - la）、白細(xì)胞介素一1β（IL - 1β）和IL -l受體拮抗劑（IL -l receptor antago-nist，lL - lRa），這三種蛋白質(zhì)依次由IL - 1A、IL - 1B和IL -1RN三種基因編碼，它們位于人類特定的染色體上[5]。IL -1基因多態(tài)性與很多疾病密切相關(guān)，這種相關(guān)性可能是IL -1基因多態(tài)性影響了IL-1的表達(dá)，使血漿中IL-1的水平發(fā)生了改變；TNF是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的炎性介質(zhì)，分為TNF-α、TNF -β兩種，參與炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)。巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及中樞的星形膠質(zhì)細(xì)胞均可產(chǎn)生TNF。TNF -α具有調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能、可促進(jìn)大腦發(fā)育和膠質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)、參與睡眠、晝夜節(jié)律等過(guò)程。TNF-α對(duì)睡眠的調(diào)節(jié)作用可能源于其對(duì)下丘腦神經(jīng)原的直接作用。外源性TNF -α具有明顯的促睡眠作用[16]。研究顯示TNF -α可以增強(qiáng)慢波睡眠，而抗TNF -α抗體可以抑制非快速眼動(dòng)睡眠[17]。TNF的生物學(xué)活性主要是通過(guò)細(xì)胞膜上的特異受體傳遞信號(hào)而實(shí)現(xiàn)的，腫瘤壞死因子受體（ TNFR）有2種，即TNFR -I、TNFR -Ⅱ，存在于多種正常及腫瘤細(xì)胞表面[18]。TNF的許多效應(yīng)是通過(guò)TNFR -I起作用，TNFR - Ⅱ起著信號(hào)傳導(dǎo)作用。Douzi-nas等[19]認(rèn)為，TNF -α等細(xì)胞因子一方面與臟器細(xì)胞膜上的受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)；另一方面，細(xì)胞因子與循環(huán)中的可溶性受體結(jié)合，使循環(huán)中的細(xì)胞因子減少，但在組織中的表達(dá)卻增加，其在局部中的過(guò)度生成導(dǎo)致臟器損害。3 圍絕經(jīng)期睡眠障礙的中醫(yī)病因病機(jī)圍絕經(jīng)期睡眠障礙，屬中醫(yī)絕經(jīng)前后諸證中失眠癥，亦稱“不寐、不得眠、目不暝、不得臥”等。通過(guò)對(duì)圍絕經(jīng)期失眠女性的證素分析發(fā)現(xiàn)腎陰虛、肝氣滯為其病理變化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。而脾虛、心神失養(yǎng)是重要的發(fā)病原因。3.1 腎陰虛 圍絕經(jīng)期婦女正值七七前后，腎氣漸少，沖任漸虛，天癸由于得不到腎氣的滋養(yǎng)而漸竭絕，精血虧虛，致腎陰陽(yáng)失調(diào)，陰虛火旺，陰不斂陽(yáng)，陽(yáng)不入陰，因而不寐。董艷[20]。認(rèn)為圍絕經(jīng)期婦女不寐是以腎虛為本，多臟腑陰陽(yáng)失衡為標(biāo)，而至陰陽(yáng)不交，心神不寧。上海名老中醫(yī)湯希偉先生指出圍絕經(jīng)期睡眠障礙本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)，其病因?yàn)槟I虛，病機(jī)為腎虛肝郁、腎虛火旺，湯老治療本病常常以補(bǔ)腎調(diào)肝清心為原則，效果頗佳。3.2肝氣郁結(jié)圍絕經(jīng)期睡眠障礙以本虛為主，兼有標(biāo)實(shí)，標(biāo)實(shí)中以肝郁最為多見(jiàn)，腎陰虧虛，不能制約肝陽(yáng)，肝陽(yáng)上擾心神，神不守舍而致夜寐不安。雷潔瑩[21]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)采用滋腎疏肝、養(yǎng)心安神中藥治療，以六味地黃丸合逍遙散加減治療圍絕經(jīng)期婦女失眠，治療組患者在睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)問(wèn)、睡眠障礙、日間功能障礙等方面均有明顯改善。陶劍飛[22]以補(bǔ)腎疏肝為基本治療原則，采用自擬補(bǔ)腎疏肝湯加減治療睡眠障礙總有效率87. 50%。國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為婦女圍絕經(jīng)期失眠屬肝臟病變，肝氣郁滯始終貫穿其病理演變的全過(guò)程。3.3脾虛脾胃為氣血生化之源，脾胃虛弱，氣血化源不足，營(yíng)血虧虛則無(wú)以養(yǎng)心，心虛則不守舍；脾主升清，脾胃總樞失職，氣機(jī)升降失常，氣血運(yùn)行失度，致心神不安而成不寐之疾。薛靜燕等[23]基于晝精夜寐的基礎(chǔ)是脾胃功能正常的理論，提出脾胃失調(diào)是圍絕經(jīng)期睡眠障礙的重要因素之一，并在臨床上采用調(diào)理脾胃安寐6法治療同絕經(jīng)期患者失眠癥狀，能有效的改善圍絕經(jīng)期睡眠障礙。3.4心神不寧 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人的正常睡眠由心神所主，君火居于上焦主靜，心靜而神安。心為神之主，如果心氣不足，心氣的推動(dòng)溫煦養(yǎng)神的作用就會(huì)衰退，表現(xiàn)為精神抑郁、情緒低落，而致失眠。另外。腎水不足，水不能制火，而心火燥動(dòng)，致君相火旺，上炎亦可出現(xiàn)失眠。何貴翔[24]在總結(jié)多年臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，認(rèn)為圍絕經(jīng)期失眠一癥，病本雖在腎，但與心、肝有密切關(guān)系，腎陰不足不能上濟(jì)于心，心火偏亢，不能下交于腎，致心腎不交，從而引起失眠；張煒[25]通過(guò)對(duì)圍絕經(jīng)期不寐病機(jī)的分析，發(fā)現(xiàn)心腎失濟(jì)是發(fā)病的關(guān)鍵，其采用益腎寧心、調(diào)理陰陽(yáng)的法則可有效控制圍絕經(jīng)期綜合癥之睡眠障礙。4小結(jié)綜上所述，圍絕經(jīng)期睡眠障礙病因病機(jī)繁多，然而臨證之時(shí)我們應(yīng)把握其病因病機(jī)特點(diǎn)。在充分認(rèn)識(shí)該病的西醫(yī)發(fā)病機(jī)制上，采用中醫(yī)辨證的個(gè)體化辨證治療，往往能取得更好的療效。參考文獻(xiàn)：[1]樂(lè)杰.婦產(chǎn)科學(xué)[M].第7版，北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：14.[2]張英杰，伍學(xué)珍，譚萬(wàn)信.淺談中醫(yī)藥防治圍絕經(jīng)期綜合征的特色與優(yōu)勢(shì)[J].中醫(yī)雜志，2007，48（9）：860-861.[3]張紹芬.絕經(jīng)一內(nèi)分泌與臨床[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：87.[4] Tsay S L，Rong J R，Lin P F.THIS ARTICI，E HAS BEEN RETRACT-ED Acupoints massage in improving the quality of sleep and quality of life in palients with end-stage renal disease[J]. 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