祖 權(quán) 綜述，關(guān)立克 審校 (延邊大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 延吉 133200)

許多研究已經(jīng)證實(shí)，高同型半胱氨酸血癥是心腦血管疾病發(fā)病的獨(dú)立危險因子，其致病機(jī)制考慮與內(nèi)皮功能損傷，脂質(zhì)代謝異常，氧化應(yīng)激，血管平滑肌異常增生及體內(nèi)凝血纖溶平衡失調(diào)相關(guān)，近年來內(nèi)皮祖細(xì)胞的促血管生成作用在改善缺血性心肌病遠(yuǎn)期預(yù)后的研究成為新的熱點(diǎn)，有實(shí)驗(yàn)證明高同型半胱氨酸能抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞的分化與遷移，明確高同型半胱氨酸血癥與動脈粥樣硬的關(guān)系，有助于我們對心腦血管疾病的控制及預(yù)防。

1 同型半胱氨酸與高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸(Hcmocy steine，Hcy)是蛋氨酸通過一系列的依賴腺苷蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)的中間產(chǎn)物，是一非蛋白構(gòu)成型含硫氨基酸，與同型半胱氨酸代謝相關(guān)的胱硫醚－B－合成酶和5，10－亞甲基四氫葉酸還原酶的基因突變可導(dǎo)致酶活性下降，一些基本的微量營養(yǎng)物質(zhì)，維生素B6、維生素B12及葉酸的攝入不足均可影響血漿同型半胱氨酸水平。高同型半胱氨酸血癥為同型半胱氨酸代謝異常的產(chǎn)物，因獲得性或遺傳因素使血漿中同型半胱氨酸濃度持續(xù)高于15 μmol/L，稱為高同型半管氨酸血癥。同型半胱氨酸與血管病變存在劑量依賴關(guān)系，為動靜脈血栓形成及動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素，血漿同型半胱氨酸每升高3 μmol/L，卒中發(fā)生率增加19%，缺血性心臟病發(fā)生率增加11%［1］。

2 同型半胱氨酸與動脈粥樣硬化的關(guān)系

2.1 Hcy 與血管內(nèi)皮損傷:冠狀動脈粥樣硬化早期存在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，炎癥細(xì)胞誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)，促進(jìn)大量白細(xì)胞聚集，其中包括單核細(xì)胞，損傷血管內(nèi)皮和管壁，繼而炎性反應(yīng)擴(kuò)大，血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移。美國貝勒醫(yī)學(xué)院曾研究顯示，在硫醚－p－合成酶(cystatltionine 一p 一synthase，CBS)基因敲除的小鼠模型上證實(shí)血漿同型半胱氨酸水平升高能抑制eNOS 的活性，導(dǎo)致主動脈內(nèi)皮功能的障礙。同時還在細(xì)胞模型上證實(shí)了同型半胱氨酸能顯著抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖［2］。由一氧化氮介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能在高同型半胱氨酸血癥時明顯受損［3］。另有實(shí)驗(yàn)證明同型半胱氨酸削弱了細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶的濃度，使一氧化氮氧化作用增強(qiáng)，增強(qiáng)了細(xì)胞損傷效應(yīng)［4］。Tsai［5］等認(rèn)為同型半胱氨酸有促進(jìn)氧化生成的作用，使血管內(nèi)皮受損，繼而脂質(zhì)堆積及血小板大量聚集形成粥樣硬化。早在1974 年就有人通過給狒狒靜脈注射Hcy 導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動物內(nèi)皮損傷。de Jong 等［6］通過對Hcy升高的外周動脈阻塞性疾病患者，檢測其內(nèi)皮受損的標(biāo)記蛋白，其血漿馮維爾布蘭德因子(VWF)有明顯升高的趨勢。進(jìn)一步在體外證實(shí)了Hcy 對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有毒性作用。

2.2 Hcy 與氧化應(yīng)激:半胱氨酸在體內(nèi)的濃度遠(yuǎn)高于Hcy 水平，作為同樣的含硫氨基酸，，雖然它也能產(chǎn)生活性氧物質(zhì)，但并不引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷［7］，Hcy 通過影響細(xì)胞呼吸而產(chǎn)生氧化應(yīng)激，其在自氧化的過程中能產(chǎn)生大量的活性氧，從而誘發(fā)血液中脂蛋白Hcy 的氧化應(yīng)激反應(yīng)，可致LDL 的氧化及斑塊的其他成分構(gòu)成，在很大程度上解釋了Hcy 誘導(dǎo)的細(xì)胞膜脂質(zhì)的過氧化損傷和抗NO 的血管舒張作用而致內(nèi)皮功能損害［8－10］。

一氧化氮合酶、氧化產(chǎn)生的同型半胱氨酸硫內(nèi)脂、一氧化氮通路、干擾細(xì)胞L－精氨酸、等多種途徑損傷細(xì)胞［11］。當(dāng)內(nèi)皮受損傷造成一氧化氮生成發(fā)生障礙時，因一氧化氮具有抗血漿同型半胱氨酸的作用，即促使了血漿同型半胱氨酸毒性的加強(qiáng)［12－13］。同型半胱氨酸具有明顯的超氧化作用，通過脂質(zhì)過氧化引起內(nèi)皮細(xì)胞損害，同型半胱氨酸的濃度與其誘發(fā)低密度脂蛋白體外氧化修飾的程度相關(guān)，同型半胱氨酸與低密度脂蛋白共同作用于動脈粥樣硬化的形成［14］。

2.3 Hcy 與血管平滑肌的作用:動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Hcy 增加可使小鼠主動脈平滑肌細(xì)胞DNA 合成增加，同時Hcy 能通過對低密度脂蛋白(LDL)的自身氧化，產(chǎn)生氧化的LDL( OXLDL)，OX－LDL 還能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的增殖，使靜止期的VSMC 進(jìn)行分化增殖及合成，引起VSMC 分泌大量的纖維蛋白，同時抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，纖維蛋白形成粥樣斑塊的纖維帽能使血管內(nèi)膜中層增厚［15］血管壁的增厚影響血管最大擴(kuò)張能力，從而使血管舒張功能下降［16］。

大量的實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論:同型半胱氨酸存在促血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用，其增殖程度與同型半胱氨酸的作用時間及濃度呈正相關(guān)。血管平滑肌細(xì)胞過度增殖并游移到巨噬細(xì)胞的脂肪條紋中，轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，且促使脂肪條紋進(jìn)展為纖維脂肪病變，再發(fā)展為纖維斑塊，成為動脈粥樣硬化的形成基礎(chǔ)［17－18］。

2.4 HHcy 抑制血管再生:血管再生是受嚴(yán)格調(diào)控的病理?xiàng)l件下的血管生成，其意義與血管發(fā)育不同。首先，血管內(nèi)皮細(xì)胞上生長因子受體被激活;其次，內(nèi)皮細(xì)胞被活化釋放蛋白酶以進(jìn)一步降解基底膜［19］。內(nèi)皮細(xì)胞遷移然后繁衍形成周圍基質(zhì)及萌芽狀機(jī)構(gòu)，芽狀機(jī)構(gòu)擴(kuò)大形成環(huán)形，最后形成完整的血管腔。2009 年Andrew 實(shí)驗(yàn)組證明鋪定蛋白A2 可介導(dǎo)血管外纖維蛋白溶解，HHcy 通過阻斷這一過程打破纖維蛋白穩(wěn)態(tài)，并抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。有實(shí)驗(yàn)證明Hcy 抑制小鼠主動脈環(huán)微血管生成，Hcy 可以減低肝細(xì)胞生長因子(HGF)的表達(dá)，從而抑制血管再生。其抑制程度與Hcy 濃度存在正相關(guān)，研究顯示［20］Hcy 抑制了內(nèi)皮細(xì)胞參與的傷口愈合，其主要原理為激活了親代謝性谷氨酸鹽受體5 影響血管內(nèi)皮，Hcy還可以通過抑制HGF 的合成與分泌從而抑制血管再生。

實(shí)驗(yàn)采用內(nèi)皮祖細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞治療，進(jìn)一步證明在心肌梗死后，內(nèi)皮祖細(xì)胞在血管再生過程中起著作用，細(xì)胞治療已經(jīng)成為為挽救心梗后患者心功能，并提高存活率的的方法，實(shí)驗(yàn)同時證明在高同型半胱氨酸組中，心肌梗死后2 周及6 周的外周血來源內(nèi)皮祖細(xì)胞比例明顯低于對照組，并且HHcy 直接抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞的分化與遷移，其抑制程度與濃度相關(guān)，以致心肌梗死后的血管再生受到抑制，從而增加了高同型半胱氨酸血癥小鼠的心梗死亡率［21］。

3 高同型半胱氨酸血癥的藥物治療

近年來大量研究顯示葉酸及維生素B 族的攝入可有效降低血漿中同型半胱氨酸的水平，其中單獨(dú)應(yīng)用維生素B 對降低Hcy 水平效果不明顯，單獨(dú)應(yīng)用葉酸可顯著降低Hcy 水平，聯(lián)合應(yīng)用效果優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用［22］。葉酸通過有效減少同型半胱氨酸介導(dǎo)的超氧陰離子產(chǎn)生，從而減少氧化應(yīng)激對腎臟的損傷，現(xiàn)徐希平等人研究的依那普利葉酸片作為全球唯一獲準(zhǔn)治療同型半胱氨酸血癥升高的藥物已取得良好臨床療效。

也有研究表明阿托伐他?。?3］可以降低血漿中Hcy 水平，人參皂苷［24］及通心絡(luò)［25］可以減輕HHcy 對血管內(nèi)皮的損傷，對HHcy 所致的血管病變起到防治作用。?；撬幔?6］作為Hcy生物效應(yīng)拮抗劑是Hcy 終末代謝產(chǎn)物之一，?；撬峥上抡{(diào)血漿蛋氨酸水平，抑制同型半胱氨酸水平升高。有實(shí)驗(yàn)提示減肥手術(shù)后甜菜堿缺乏可能是導(dǎo)致其高同型半胱氨酸血癥的主要原因。Steenge 等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甜菜堿對降低空腹Hcy 升高效果較葉酸差，但作為再甲基化途徑中的甲基抗體，在蛋氨酸負(fù)荷后其降低血漿Hcy 效果優(yōu)于葉酸［27］。異黃酮可以抑制Hcy所致的細(xì)胞毒性、凋亡、DNA 損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及神經(jīng)毒性作用，損傷和神經(jīng)毒性作用，對Hcy 損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞具有顯著保護(hù)作用［28］。中藥健脾化痰方( 黨參、蒼術(shù)、天竺黃、煮半夏、黃芪、皂刺、山楂、膽南星、絞股藍(lán)、荷葉)已被證明可有效降血漿Hcy 濃度［29］，基因突變及遺傳代謝酶的缺陷是HHcy 產(chǎn)生的重要機(jī)制之一，基因治療是最根本及有效的治療［30］。

目前，維生素B12、葉酸、維生素B6、甜菜堿是治療HHcy常見的治療措施，中藥和基因治療方法也逐步被大家所認(rèn)知，利用內(nèi)源性Hcy 拮抗劑、異黃酮及阿托伐他汀防治Hcy 也已取得初步成效，HHcy 與許多疾病密切相關(guān)，從臨床意義上講，降低血漿Hcy 水平可緩解HHcy 導(dǎo)致的組織器官病變損傷，從而為相關(guān)疾病的防治提供新策略。

［1］ Homocysteine Studies Collaboration.Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke:a meta－analysis［J］.JAMA，2012，228(16):2015.

［2］ de Jong SC，Stehouwer CDA，van den Berg M，et al.Endothelial marker proteins in hyperhomocysteinemia［J］.Thromb Haemost，1997，78(5):1332.

［3］ Matthias D，Becker CH，Riezler R，et al.Homocysteine induced arteriosclerosis－like alternations of the aorta in normotensive and hypertensive rats following application of high doses of methionine［J］.Atherosclerosis，1996，122(2):201.

［4］ Welch GN，Loscalzo J.Homocysteine and atherothrombosis［J］.N Engl J Med，1998，338(15):1042.

［5］ Tsai JC，Perrella MA，Yoshizumi M，et al.Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine:a link to atherosclerosis［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1994，91(14):6369.

［6］ Lawrence de Koning AB，Werstuck GH，Zhou J，et al.Hyperhomocysteinemia and its role in the development of atherosclerosis［J］.Clin Biochem，2003:36(6):431.

［7］ Heydrick SJ，Weiss N，Thomas SR，et al.L－Homocysteine and L－h(huán)omocystine stereospecifically induce endothelial nitric oxide synthase －dependent lipid peroxidation in endothelial cells［J］.Free Radic Biol Med，2004，36(5):632.

［8］ Humphrey LL，F(xiàn)u R，Rogers K，et al.Homocysteine level and coronary heartdisease incidence:a systematic review and meta－analysis［J］.Mayo Clin Proc，2008，83(11):1203.

［9］ Fakhrejahani E，Toi M，Tumor angiogenesis:pericytes and maturation are not to be ignored［J］.J Oncol，2012，2012:261750.

［10］ Sen U，Moshal KS，Tyagi N，et al.Homocysteine－induced myofibroblast differentiation in mouse aortic endothelial cells［J］.J Cell Physiol，2006，209(3):767.

［11］ Shi HZ，Li D，Li SM，et al.Analysis of the etiologic factors in 1000 Chinese patients with ischemia cerebrovascular disease by DSA［J］.Chin J Cerebrovasc Dis，2005，2(10):437.

［12］ McCully KS.Vascular pathology of homocysteinemia:implications for the pathogenesis of arteriosclerosis［J］.Am J Pathol，1969，56(1):111.

［13］ 高 霖，唐朝樞.高同型半胱氨酸血癥與動脈粥樣硬化［M］.見:楊永宗，主編.動脈粥樣硬化性心血管病基礎(chǔ)與臨床.第1 版.北京:科學(xué)出版社，2004:563－571.

［14］ 陳景開，周遼軍，趙秋良，等.高同型半胱氨酸血癥與LDL 氧化修飾及動脈粥樣硬化的關(guān)系［J］.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2001，26(5):327.

［15］ Wang G，Siow YL，OK.Homoeysteine stimulates nuelear factor kappaB activity and monoeyte chemoattraetant Protein－1expression in vascular smooth－muscle cells:a Possible role for Protein kinase C［J］.Biochem J，2000:352(Pt 3):817.

［16］ Atca physiologieaSinica，APril25，2005，57(2):103.

［17］ Petramala L，Acca M，F(xiàn)rancucci CM，et al.Hyperhomocysteinemia:a biochemical link between disease?［J］.J Endocrinol Invest，2009，32(4 Suppl):10.

［18］ 張 靜，徐會圃.同型半腕氨酸誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞致動脈粥樣硬化的研究［J］.濱洲醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，33(1):45.

［19］ Deryugina EI，Quigley JP.Pleiotropic roles of matrix metalloproteinases in tumorangiogenesis:contrasting，overlapping and compensatory functions［J］.Biochim Biophys Acta，2010，1803(1):103.

［20］ Sen S，McDonald SP，Coates PT，et al.Endothelial progenitor cells:novel biomarker and promising cell therapy for cardiovascular disease［J］.Clin Sci(Lond)，2012，120(7):263.

［21］ Yin Y，Pastrana JL，Li X，et al.Inflammasomes:sensors of metabolic stresses for vascular inflammation［J］.Front Biosci(Landmark Ed)，2013，18:638.

［22］ Hwang SY，Siow YL，AU－yeung KK，et al.Foilc acid supplementation inhibitis NADPH oxidase－mendiated superoxide anion production in the kidney［J］.Am J Physiol renal Physiol，2011，300(1):F189.

［23］ Bao XM，Wu CF，Lu CP.Atorvastation inhibits homocysteine－induced oxidative stress and apoptosis in endothelial progenitior cells involving Nox4 and p38MAPK［J］.Atherisclerosis，2010，210(1):114.

［24］ Lan TH，Xu ZW，Wang Z，et al.Ginsenoside Rbl Prevents Homocysteine－induced endotheial dysfunction via P13K/Akt activation and PKC inhibition［J］.Biochen Pharmacol，2011，82(2):148.

［25］ Liang JQ，Wu K，Jia ZH，et al.Chinese medicine Tongxinluo modulates vascular endothelial function by inducing eNOS expression via the PI－3K/AKT/HIF－dependent signaling pathway［J］.J Ethnopharmacol，2011，133(2):517.

［26］ Zulli A，Lau E，Wijaya BP，et al.High dietary taurine reduces apoptiosis and atherosclerosis in the left main coronary artery: association with reduced CCAAT/enhancer binding protein homologous protein and total plasma homocysteine but not lipidemia［J］.Hypertension，2009，53(6):1017.

［27］ Stenge GR，Verhoef P，Katan MB，et al.Betaine supplementation lowers plasma homocysteine in healthy men and women［J］.J Nutr，2003，133(5):1291.

［28］ Sledzinski T，Goyke E，Smolenski RT，et al.Decreased Serum Betaine Concentrations in patients after Bariatric Surgery［J］.Obes Surg，2011，21(10):1634.

［29］ 孟曉嶸，呂紹光，李 紅，等.健脾化痰方治療2 型糖尿病的療效觀察及對同型半胱氨酸水平的影響［J］.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009:4:341.

［30］ Cotlarciuc I，Andrew T，Dew T，et al.The basis of Differential Responses to Folic Acid Supplementation［J］.J Nutrigenet Nutrigenomics，2011，4(2):99.