沈 素 ，溫愛(ài)萍(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京 100050)

肝臟是藥物代謝的主要臟器，同時(shí)，也是藥物損傷的主要靶器官。藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指藥物在治療過(guò)程中，由于藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物的過(guò)敏反應(yīng)所致的疾病。DILI 發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和疾病的隱匿性，往往導(dǎo)致其在藥品在上市前的臨床試驗(yàn)中不能完全被發(fā)現(xiàn)，而是在藥品大量用于臨床后才逐漸顯現(xiàn)出來(lái)。有統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，引起DILI 的藥物有600 余種。隨著醫(yī)藥的研發(fā)，新藥不斷問(wèn)世、用于臨床，新藥上市后的安全性問(wèn)題越來(lái)越引起關(guān)注。筆者查閱了近幾年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)、歐洲及加拿大等發(fā)布的DILI 相關(guān)報(bào)道，加以歸納、分析，以提示臨床醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注和重視DILI 的風(fēng)險(xiǎn)，全面了解和掌握最新藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息，降低或避免DILI 對(duì)患者帶來(lái)更多、更嚴(yán)重的危害，保障公眾用藥安全。

1 修訂說(shuō)明書(shū)，警示肝損傷風(fēng)險(xiǎn)

1.1 丙硫氧嘧啶的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)

2010 年4 月，F(xiàn)DA 在甲狀腺功能亢進(jìn)癥治療藥物丙硫氧嘧啶的藥品說(shuō)明書(shū)中添加黑框警告，提示其致嚴(yán)重肝損傷和急性肝衰竭的信息，其中包括成人和兒童患者使用該藥品導(dǎo)致死亡的病例。FDA 已發(fā)現(xiàn)34 例與丙硫氧嘧啶相關(guān)的嚴(yán)重肝損傷報(bào)告，23 例成年患者報(bào)告中，有13 例死亡和5 例肝移植病例;11例兒科患者報(bào)告中，有2 例患者死亡，7 例患者需要接受肝臟移植，1 例患者在被列入移植名單時(shí)死亡。另外，結(jié)合醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的回顧，F(xiàn)DA 得出結(jié)論，對(duì)于成年患者和兒科患者來(lái)說(shuō)，丙硫氧嘧啶引起臨床嚴(yán)重肝損傷甚至致命的風(fēng)險(xiǎn)比甲巰咪唑更高。

1.2 加拿大修訂說(shuō)明書(shū)，警示莫西沙星的嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險(xiǎn)

2010 年3 月，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布修改處方類抗菌藥物莫西沙星(moxifloxacin，商品名:Avelox)藥品說(shuō)明書(shū)的通知，包括口服片劑和注射液。更新的藥品說(shuō)明書(shū)中增加了該藥品會(huì)導(dǎo)致罕見(jiàn)的嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，肝損傷的癥狀包括腹痛、食欲喪失、皮膚和眼睛發(fā)黃、嚴(yán)重瘙癢、深色尿、淺色糞便，出現(xiàn)上述癥狀應(yīng)立即停藥。

1.3 美國(guó)警告厄洛替尼的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)

2008 年9 月，F(xiàn)DA 發(fā)布OSI 制藥公司和基因泰克公司告醫(yī)務(wù)人員的信，警告肝損傷患者使用厄洛替尼(erlotinib，商品名:特羅凱/Tarceva)時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能，必要時(shí)應(yīng)中斷或停止用藥。對(duì)15 例中度肝損傷患者進(jìn)行的藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果顯示，10例患者在厄洛替尼治療期間或最后一次用藥的30 d 內(nèi)死亡;盡管其中有8 例患者死于疾病的進(jìn)展，但仍有1 例患者死于肝腎綜合征，另1 例死于快速進(jìn)展性肝衰竭。10 例死亡患者中，6 例死亡時(shí)的總膽紅素＞3 倍正常值上限(ULN)，說(shuō)明出現(xiàn)了重度肝損傷，從而突出了對(duì)腫瘤患者使用該藥進(jìn)行Child-Pugh 分級(jí)限制的重要性:肝損傷患者(總膽紅素＞ULN 或Child-Pugh 評(píng)分為A、B、C 級(jí))在接受厄洛替尼治療期間，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能，如發(fā)現(xiàn)肝功能出現(xiàn)明顯變化，如總膽紅素比正常值上限增加1 倍和(或)轉(zhuǎn)氨酶增加2 倍，則應(yīng)中斷或停止用藥。

1.4 美國(guó)修改非甾體抗炎藥說(shuō)明書(shū)，警告其嚴(yán)重不良反應(yīng)

2009 年4 月，F(xiàn)DA 發(fā)布一項(xiàng)最終規(guī)定，要求非處方類解熱鎮(zhèn)痛藥生產(chǎn)商對(duì)藥品標(biāo)簽做出修訂，增加相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)警告，如胃出血和肝損傷;要求在藥品包裝盒和藥瓶上均有明顯標(biāo)示，說(shuō)明這些藥品的活性成分以及非甾體抗炎藥可能導(dǎo)致胃出血或?qū)σ阴０被涌赡軐?dǎo)致嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道，有些患者服用對(duì)乙酰氨基酚的劑量超過(guò)推薦劑量，還有些患者在不知情的情況下同時(shí)服用多種含有對(duì)乙酰氨基酚的藥品，過(guò)量服用會(huì)增加嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，飲酒也能增加這一風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 FDA 和蒂博泰克公司警告達(dá)蘆那韋的肝毒性

2008 年3 月，F(xiàn)DA 和蒂博泰克公司對(duì)達(dá)蘆那韋片的處方信息進(jìn)行了修訂，增加了關(guān)于抗人類免疫缺陷病毒藥導(dǎo)致肝中毒的警告。達(dá)蘆那韋是一種蛋白酶抑制劑，用于治療成人人類免疫缺陷病毒感染，常與利托那韋一起使用?；仡欉_(dá)蘆那韋的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和上市后的不良事件報(bào)告發(fā)現(xiàn)，有達(dá)蘆那韋/利托那韋聯(lián)合治療發(fā)生肝毒性的病例，但因果關(guān)系仍不十分明確。因此，在治療前和治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)患者肝功能，一旦出現(xiàn)肝損傷癥狀時(shí)，應(yīng)立即間斷或終止達(dá)蘆那韋治療;當(dāng)患者出現(xiàn)乏力、厭食、惡心、黃疸、肝區(qū)疼痛等癥狀時(shí)，應(yīng)立即就診。

1.6 美國(guó)修改托伐普坦說(shuō)明書(shū)，限制其使用及治療時(shí)間

2013 年4 月，F(xiàn)DA 發(fā)布安全性信息，要求托伐普坦的治療時(shí)間不應(yīng)超過(guò)30 d，且不應(yīng)用于有基礎(chǔ)肝臟疾病的患者，主要是因?yàn)槭褂迷撍幙赡馨l(fā)生肝損傷，且可能導(dǎo)致患者需要肝臟移植或死亡。托伐普坦目前批準(zhǔn)的適應(yīng)證為用于治療低鈉血癥，而正在進(jìn)行中的對(duì)其延緩成年常染色體顯性遺傳多囊性腎病患者腎病進(jìn)展的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，3 例患者發(fā)生嚴(yán)重肝損傷，提示該藥可能導(dǎo)致肝損傷，并可能發(fā)展為肝衰竭。FDA 提醒醫(yī)務(wù)人員，如患者發(fā)生肝臟疾病癥狀，應(yīng)停止托伐普坦的治療。同時(shí)，F(xiàn)DA 限制托伐普坦的治療時(shí)間應(yīng)不超過(guò)30 d。在有基礎(chǔ)肝臟疾病(包括肝硬化)的患者中，應(yīng)避免使用托伐普坦，因該藥可能會(huì)影響肝損傷的恢復(fù)能力。

1.7 歐盟藥品管理局(EMA)對(duì)決奈達(dá)隆的風(fēng)險(xiǎn)和效益進(jìn)行評(píng)估

EMA 對(duì)決奈達(dá)隆的風(fēng)險(xiǎn)和效益的評(píng)估開(kāi)始于2011 年1 月，主要是對(duì)其肝損傷報(bào)告引起的擔(dān)憂，其中包括2 例需要進(jìn)行肝移植術(shù)的肝衰竭患者。為此，EMA 對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行了更新，建議患者在治療開(kāi)始后的前6 個(gè)月中每月1 次，以及在第9 個(gè)月和第12 個(gè)月時(shí)進(jìn)行肝功能檢查。決奈達(dá)隆是一種抗心律失常藥，在2009 年被批準(zhǔn)用于過(guò)去曾患心房顫動(dòng)或現(xiàn)正患有非永久性心房顫動(dòng)的成年患者。

1.8 警惕奧利司他可能引起嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)

2010 年5 月，F(xiàn)DA 發(fā)布警告，對(duì)奧利司他的肝損傷數(shù)據(jù)進(jìn)行了全面的評(píng)估，并確認(rèn)了1999—2009 年8 月使用奧利司他時(shí)共發(fā)生13 例嚴(yán)重肝損傷，其中2 例患者因肝衰竭死亡，3 例患者需要行肝移植術(shù)。奧利司他結(jié)合微低熱能飲食，適用于肥胖和超重者的長(zhǎng)期治療。截至2010 年底，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中，有關(guān)奧利司他的不良反應(yīng)報(bào)告120 余例，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為便秘、腹痛、腹瀉、頭暈、月經(jīng)紊亂、皮疹等;肝膽系統(tǒng)損害6 例，表現(xiàn)為肝功能異常4 例，肝區(qū)疼痛1 例，藥物性肝炎1 例。2010 年9 月，CFDA 在對(duì)奧利司他的肝損傷問(wèn)題進(jìn)行評(píng)估后，發(fā)布了《關(guān)于修訂奧利司他制劑說(shuō)明書(shū)的通知》，更新了其藥品說(shuō)明書(shū)“不良反應(yīng)”“注意事項(xiàng)”項(xiàng)中嚴(yán)重肝損傷報(bào)道的相關(guān)內(nèi)容。

1.9 美國(guó)修訂藥品說(shuō)明書(shū)，警告來(lái)氟米特的嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險(xiǎn)

2010 年7 月，F(xiàn)DA 發(fā)布正在修訂治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物來(lái)氟米特(leflunomide，商品名Arava)說(shuō)明書(shū)的通知，在黑框警告部分加入有關(guān)嚴(yán)重肝損傷的信息。2008 年8 月—2009 年5 月，共49 例來(lái)氟米特致肝損傷病例報(bào)告，其中14 例死亡、5 例需要行肝移植術(shù)、9 例曾危及生命;23 例診斷有黃疸，11 例有凝血障礙，5 例出現(xiàn)腦病;其他癥狀包括惡心、皮疹、瘙癢、腹痛、發(fā)熱等。49 例報(bào)告中，有46 例患者還使用了其他可能導(dǎo)致肝損傷的藥物，另有14 例患者有肝病史(如活動(dòng)性或慢性肝炎)和(或)酗酒史。盡管存在這些引起肝損害的其他風(fēng)險(xiǎn)因素，F(xiàn)DA 還是認(rèn)為來(lái)氟米特與發(fā)生嚴(yán)重肝損害有關(guān)。

1.10 歐洲提示奧司他韋與肝損傷的關(guān)系

歐盟曾進(jìn)行的一項(xiàng)評(píng)估未確定肝損傷與奧司他韋有因果關(guān)系，但作為預(yù)防措施，奧司他韋致肝臟的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括暴發(fā)性肝衰竭，已添加到歐洲奧司他韋說(shuō)明書(shū)的“不良反應(yīng)”項(xiàng)下。2009 年4 月以來(lái)，英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品管理局(MHRA)收到了一定數(shù)量懷疑是奧司他韋致肝損傷的報(bào)告，其中一些報(bào)告中，不能排除肝損傷與奧司他韋的因果關(guān)系。但是，對(duì)于比較嚴(yán)重的肝損傷事件，包括3 例肝衰竭，其他原因的可能性更大。

1.11 FDA 警告鹽酸托莫西汀引起嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)

2012 年8 月，F(xiàn)DA 發(fā)出警示和注意，上市后的報(bào)告顯示，鹽酸托莫西汀可造成嚴(yán)重肝損傷。盡管對(duì)6 000 例患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中尚無(wú)確切的肝損傷證據(jù)，但依然有個(gè)別患者出現(xiàn)明顯的肝損傷，可能或也許與使用鹽酸托莫西汀相關(guān)。

1.12 修訂非布索坦說(shuō)明書(shū)，警告其嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)

非布索坦是一種新的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床用于治療尿酸過(guò)高癥(痛風(fēng))，療效不亞于別嘌呤醇，且較少出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。非布索坦上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，接受其治療的患者有致命和非致命肝衰竭情況發(fā)生。雖然報(bào)告的信息不足以用來(lái)查找原因，但一旦患者出現(xiàn)疲勞、厭食、肝區(qū)不適、深色尿和黃疸等可能為肝損傷的癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行肝功能檢查。當(dāng)患者血清ALT ＞3 倍ULN，血清總膽紅素＞2 倍ULN，未發(fā)現(xiàn)有其他因素造成嚴(yán)重肝損傷時(shí)，應(yīng)停用非布索坦。2012 年11 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)修訂非布索坦說(shuō)明書(shū)的安全警告部分，加入有關(guān)嚴(yán)重肝損傷的信息。

2 實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)控制措施的藥品

2.1 歐美國(guó)家對(duì)酮康唑口服制劑實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)控制措施

2013 年7 月，EMA 人用藥品委員會(huì)(CHMP)建議暫停含酮康唑的口服制劑在歐盟范圍內(nèi)的上市許可。CHMP 的評(píng)估結(jié)論認(rèn)為，盡管肝損傷(如肝炎)是抗真菌藥已知的副作用，但口服酮康唑所致肝損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均高于其他抗真菌藥。FDA 也采取了一系列與酮康唑口服片劑相關(guān)的安全性措施，包括限制該藥的使用，警告該藥可導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷和腎上腺問(wèn)題，并通告該藥可能與其他藥物產(chǎn)生有害的相互作用。

2.2 加拿大公布抗雄激素藥肝毒性風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估結(jié)果

截至2012 年3 月，加拿大衛(wèi)生部共接收到25 例可能與抗雄激素藥相關(guān)的肝毒性病例報(bào)告，均為60 ～98 歲男性，其中24 例為嚴(yán)重病例，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括黃疸、肝酶升高、惡心、肝壞死、腹水和肝炎?？剐奂に厮幋嬖诟味拘院透嗡ソ唢L(fēng)險(xiǎn)雖已經(jīng)標(biāo)注在藥品專論的“警告”和“注意事項(xiàng)”段落中，但加拿大衛(wèi)生部近期進(jìn)行的安全性評(píng)估結(jié)果提示，肝毒性仍然是其重要的安全性問(wèn)題。觀察性研究結(jié)果顯示，非類固醇類抗雄激素藥(氟他胺、比卡魯胺和尼魯米特)和類固醇類抗雄激素藥(醋酸環(huán)丙孕酮)不良反應(yīng)的發(fā)生頻率及其臨床特征似乎有所不同。使用氟他胺的患者出現(xiàn)肝毒性事件的發(fā)生頻率，高于使用醋酸環(huán)丙孕酮的患者(15.3%相對(duì)9.5%，P=0.034)。嚴(yán)重的肝毒性(定義為肝酶水平升高＞6 倍ULN)事件中，使用氟他胺者占4.8%，使用醋酸環(huán)丙孕酮者占3.8%;使用比卡魯胺和尼魯米特者罕有報(bào)告。

2.3 英國(guó)警告阿戈美拉汀的劑量相關(guān)性肝毒性和肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)

2012 年10 月，MHRA 發(fā)布有關(guān)阿戈美拉汀的安全性信息。MHRA 稱，發(fā)現(xiàn)數(shù)例應(yīng)用阿戈美拉汀出現(xiàn)肝毒性的嚴(yán)重病例報(bào)告，包括6 例全球范圍內(nèi)報(bào)告的肝衰竭病例。阿戈美拉汀是一種抗抑郁藥，適用于治療成年患者的重度抑郁發(fā)作。對(duì)使用阿戈美拉汀出現(xiàn)的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)氨酶升高＞3 倍ULN的發(fā)生次數(shù)與阿戈美拉汀的劑量有相關(guān)性，且接受50 mg阿戈美拉汀治療的患者發(fā)生次數(shù)多于接受25 mg 治療的患者(2.5%相對(duì)1.4%);發(fā)生肝臟反應(yīng)的中位時(shí)間是從治療開(kāi)始起第50 d。同一時(shí)期，法國(guó)也加強(qiáng)了對(duì)阿戈美拉汀的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)管理。

2.4 英國(guó)提示替莫唑胺的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)

替莫唑胺是一種烷化劑，適應(yīng)證為與放療聯(lián)合治療成人新診斷的多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，以及治療兒童和成人標(biāo)準(zhǔn)治療后顯示復(fù)發(fā)或進(jìn)展的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤。2013 年12 月，MHRA 已致函醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士，提示已更新替莫唑胺的安全性信息和關(guān)于監(jiān)測(cè)肝功能的最新建議。報(bào)告中，替莫唑胺的肝臟不良反應(yīng)包括肝損傷和肝衰竭，38 例肝衰竭患者中有30 例死亡;肝損害的典型表現(xiàn)為在開(kāi)始治療后數(shù)周，出現(xiàn)肝酶升高，之后導(dǎo)致膽汁淤積。

2.5 Berlex 公司警告其干擾素產(chǎn)品導(dǎo)致肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)

Berlex 公司再次提醒注意干擾素β-1b Betaseron 說(shuō)明書(shū)中與肝毒性有關(guān)的信息。Betaseron 被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性硬化癥的復(fù)發(fā)。肝毒性是所有β 型干擾素都存在的不良反應(yīng)，其嚴(yán)重肝損傷的報(bào)告較少，包括自體免疫性肝炎、肝衰竭和肝移植。

2.6 歐盟限制使用口服莫西沙星

EMA 在完成了對(duì)莫西沙星的安全性評(píng)估后得出結(jié)論，認(rèn)為應(yīng)限制性使用含莫西沙星的藥品;在治療急性細(xì)菌性鼻竇炎、慢性支氣管炎的急性發(fā)作和社區(qū)獲得性肺炎時(shí)，只有當(dāng)其他抗菌藥物都無(wú)法使用或治療無(wú)效時(shí)，才能使用莫西沙星。此次評(píng)估主要出于對(duì)莫西沙星肝臟安全性的考慮。CHMP 還建議加強(qiáng)對(duì)莫西沙星口服制劑的警告，警告包括腹瀉、女性或老年患者發(fā)生心力衰竭以及嚴(yán)重皮膚反應(yīng)和危及生命的肝損傷等。

2.7 英國(guó)警示伏立康唑的肝毒性、光毒性和鱗狀細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)

伏立康唑是一種抗真菌藥，適用于治療成人和2 歲以上兒童一定程度惡化、可能危及生命的真菌感染。已知伏立康唑有肝毒性、光毒性和皮膚鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)。在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，一些受試者在伏立康唑給藥期間發(fā)生嚴(yán)重的肝臟不良反應(yīng)(包括肝炎和暴發(fā)性肝衰竭)，其中一些反應(yīng)是致命的。這些反應(yīng)大多數(shù)發(fā)生在有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者中。因此，使用伏立康唑治療前應(yīng)檢查患者的肝功能，在第1 個(gè)月治療期間繼續(xù)檢查肝功能，至少1 周1 次，如在第1 個(gè)月治療期間肝功能未發(fā)生變化，則隨后1 個(gè)月檢查1 次;如果AST 或ALT 水平顯著升高，則應(yīng)停用伏立康唑，除非伏立康唑?qū)颊叩闹委煫@益大于其肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

2.8 英國(guó)警示來(lái)那度胺的嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險(xiǎn)

來(lái)那度胺是一種類似于沙利度胺的免疫調(diào)節(jié)劑，具有抗腫瘤、抗血管生成、促紅細(xì)胞生成的特性。因多發(fā)性骨髓瘤接受來(lái)那度胺治療的患者中，每100 例患者中有1 ～10 例發(fā)生了肝酶升高，但多數(shù)病例并不嚴(yán)重。嚴(yán)重(可能是致命性的)肝損傷，如急性肝衰竭、中毒性肝炎、肝細(xì)胞肝炎、淤膽型肝炎，占全部治療患者總數(shù)的1%以下。9 例肝損傷患者進(jìn)行了肝臟活檢，其中6 例發(fā)現(xiàn)DILI 的組織學(xué)證據(jù)。另外，大多數(shù)患者在停用來(lái)那度胺后，肝功能逐漸改善;部分患者再激發(fā)反應(yīng)陽(yáng)性，另外一部分患者低劑量重新用藥再激發(fā)反應(yīng)陰性。增加來(lái)那度胺發(fā)生嚴(yán)重肝損傷的誘發(fā)因素包括肝酶基線升高、病毒性肝炎病史、合并使用肝毒性藥物及高齡。

2.9 歐洲采取措施控制氟吡汀的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)

EMA 藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)(PRAC)建議，氟吡汀口服劑型和栓劑只能用于治療不能使用其他鎮(zhèn)痛藥(如非甾體抗炎藥和弱阿片類藥)的成人急性(短期)疼痛，且治療時(shí)間不能超過(guò)2 周。在每周治療結(jié)束后，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝損傷體征，應(yīng)停止治療。PRAC 還建議，氟吡汀不要用于原有肝臟疾病、酗酒以及正在服用其他可引起肝損傷藥物的患者。限制性措施和定期進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)是有必要的，可確保氟吡汀的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。

2.10 關(guān)注苯溴馬隆的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)

2014 年12 月31 日，CFDA 對(duì)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)的分析結(jié)果顯示，在苯溴馬隆的嚴(yán)重不良反應(yīng)中，肝損傷問(wèn)題比較突出。建議使用苯溴馬隆治療痛風(fēng)或高尿酸血癥時(shí)，應(yīng)從低劑量開(kāi)始;治療期間應(yīng)定期檢查肝功能;避免同其他具有肝毒性的藥物合用?；颊哂盟幤陂g，應(yīng)注意肝損傷的癥狀和體征，如出現(xiàn)食欲不振、惡心、嘔吐、全身倦怠感、腹痛、腹瀉、發(fā)熱、尿濃染、眼球結(jié)膜黃染等，應(yīng)及時(shí)就診，必要時(shí)檢查肝功能并進(jìn)行相應(yīng)治療。

3 重視中藥引起的DILI

3.1 關(guān)注痔血膠囊引起的肝損傷

截至2008 年9 月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)共收到痔血膠囊相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)告35 例。其中，21 例(60%)不良反應(yīng)的名稱描述為肝功能異常、膽汁淤積型肝炎、藥物性肝炎，另有腹痛8 例，皮疹4 例，過(guò)敏樣反應(yīng)1 例，頭暈、頭痛1 例。21 例患者中，最短用藥7 d(2 例)，最長(zhǎng)111 d(1 例)，6 例(28.57%)用藥超過(guò)25 d。10 例(47.62%)用藥劑量在說(shuō)明書(shū)規(guī)定范圍內(nèi)，為1 次2 粒、1 日2 次;6 例(28.57%)為1 次2 粒、1 日3 次;1 例為1 次3 粒、1 日2 次;1 例為1 次4 粒、1 日2 次;3 例用法、用量不詳。出現(xiàn)肝損傷的時(shí)間，11 例(52.38%)在用藥期間發(fā)生，10 例(47.62%)在停藥后出現(xiàn)，6 例(28.57%)在用藥7 ～15 d 內(nèi)出現(xiàn)，2 例(9.52%)在用藥16 ～30 d 內(nèi)出現(xiàn)，3 例(14.29%)在用藥30 d后出現(xiàn);1 例在停藥后7 d 內(nèi)出現(xiàn)癥狀，7 例(33.33%)在停藥后7 ～15 d 內(nèi)出現(xiàn)癥狀，1 例(4.76%)在停藥后16 ～30 d 內(nèi)出現(xiàn)癥狀，1 例(4.76%)在停藥30 d 后出現(xiàn)癥狀。

3.2 關(guān)注口服何首烏的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)

2014 年7 月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心在第61 期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中，提示關(guān)注口服何首烏及其成方制劑可能有引起肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。近期，對(duì)涉及何首烏的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)報(bào)道的分析結(jié)果顯示，超劑量、長(zhǎng)期連續(xù)用藥等可能會(huì)增加肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。病例報(bào)告情況表明，制何首烏的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)低于生何首烏。何首烏及其成方制劑所致肝損傷的臨床表現(xiàn)主要有全身乏力、消化道癥狀(食欲不振、厭油等)、黃疸表現(xiàn)(尿黃、目黃、皮膚黃染等)、實(shí)驗(yàn)室檢查異常(膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶升高等)。CFDA 已組織對(duì)養(yǎng)血生發(fā)膠囊、首烏丸(片)、首烏延壽片(顆粒)及白蝕丸等風(fēng)險(xiǎn)較高的含何首烏成方制劑品種的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行了修改，增加了相關(guān)的安全性信息。

3.3 警惕壯骨關(guān)節(jié)丸引起的肝損傷

壯骨關(guān)節(jié)丸是治療退行性骨關(guān)節(jié)病的常用藥物，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心曾于2001 年11 月對(duì)其引起肝損傷等不良反應(yīng)情況進(jìn)行了通報(bào)。至2008 年5 月，共收到相關(guān)病例報(bào)告158 例，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胃痛、血壓升高、肝功能異常等。47 例表現(xiàn)為肝損傷(30.4%)的患者中，10 例為膽汁淤積型肝炎，其余37 例為肝功能異常、肝炎及其相關(guān)臨床表現(xiàn)。全部患者發(fā)病時(shí)間為3 ～154 d，平均35 d，大部分(74.5%)患者在用藥后3 ～9 周出現(xiàn)不同程度的肝損傷表現(xiàn)。

3.4 警惕白蝕丸、克銀丸引起的肝損傷

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中，有關(guān)白蝕丸的病例報(bào)告共8 例，其中嚴(yán)重病例報(bào)告包括7 例肝損傷;有關(guān)克銀丸的病例報(bào)告共14 例，其中嚴(yán)重病例報(bào)告包括肝損傷10 例、剝脫性皮炎1 例。建議患者在使用這類藥物時(shí)，必須在醫(yī)師指導(dǎo)下，嚴(yán)格控制劑量和療程，避免超量、長(zhǎng)期使用;在治療過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能;兒童、老年人、妊娠期及哺乳期婦女慎用;有過(guò)敏史、肝功能不全患者禁用;對(duì)其他藥物過(guò)敏者慎用。

3.5 EMA 認(rèn)為黑升麻與肝損傷存在相關(guān)性

2006 年7 月，EMA 發(fā)布一項(xiàng)有關(guān)黑升麻與嚴(yán)重肝損傷之間相關(guān)性的聲明。黑升麻在歐洲使用廣泛，常與其他植物藥聯(lián)合應(yīng)用。其獲得批準(zhǔn)的適應(yīng)證包括風(fēng)濕病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)疼痛、肌肉和神經(jīng)痛等，但目前黑升麻主要用于治療輕度更年期(圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期后)的癥狀，如潮紅、汗出、睡眠不佳和精神緊張。42 例肝損傷病例中，34 例來(lái)自成員國(guó)報(bào)告，8 例來(lái)自文獻(xiàn)報(bào)道。在這些報(bào)告中，僅有16 例的資料充足，可以對(duì)黑升麻與肝損傷之間的相關(guān)性進(jìn)行判斷。其中，5 例被認(rèn)為無(wú)關(guān)，7 例被認(rèn)為可能無(wú)關(guān)，剩下的4 例(2 例自身免疫性肝損傷、1 例肝細(xì)胞性肝損傷、1 例急性肝衰竭)被認(rèn)為存在時(shí)間相關(guān)性。

4 防范DILI 的措施與思考

世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)顯示，DILI 已經(jīng)上升至全球死亡原因的第5 位。美國(guó)的DILI 患者數(shù)約占住院肝病患者數(shù)的5%，占成人肝病患者數(shù)的10%，還有約25%的急性肝衰竭是由藥物引起［1］。在我國(guó)，DILI 已嚴(yán)重危害了公眾的健康，其發(fā)病率有逐年增高趨勢(shì)。從以上收集到的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)道來(lái)看，DILI占有較高比例，應(yīng)引起高度重視。藥害事件難以完全避免，如何做到盡可能將藥物造成的傷害減至最輕，是包括醫(yī)師、藥師在內(nèi)的所有醫(yī)務(wù)人員的職責(zé)。具體包括:(1)首先要熟知所用藥物的特性，關(guān)注其禁忌證、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)及警告，嚴(yán)格掌握用藥的合理劑量與療程，考慮聯(lián)合用藥時(shí)的肝毒性相加作用，及時(shí)了解藥物警戒信息，尤其是新藥上市前未發(fā)現(xiàn)或罕見(jiàn)的不良反應(yīng)，關(guān)注藥物代謝酶基因多態(tài)性研究進(jìn)展，這樣會(huì)有助于減少DILI 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［2］。(2)充分認(rèn)識(shí)患者的個(gè)體差異，如遺傳因素、特異質(zhì)體質(zhì)、肝臟基礎(chǔ)疾病、機(jī)體狀況、年齡、性別、飲酒等高危因素，治療時(shí)要權(quán)衡利弊，用藥前后及用藥期間加強(qiáng)監(jiān)測(cè)肝功能;對(duì)可能引起肝臟不良反應(yīng)的藥物，或易發(fā)生不良反應(yīng)的特殊人群，應(yīng)告知患者如何觀察用藥后不良反應(yīng)以及出現(xiàn)癥狀時(shí)的對(duì)策(及時(shí)停藥和就醫(yī))，避免嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生［3］。(3)高度關(guān)注中藥的DILI，國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，中藥是導(dǎo)致DILI 的重要原因之一［4］。因此，應(yīng)充分認(rèn)識(shí)中藥自身的復(fù)雜性，糾正對(duì)中藥安全性的不正確認(rèn)識(shí)，避免大劑量、長(zhǎng)期連續(xù)用藥和含相同成分藥物的重復(fù)使用，以及濫用補(bǔ)藥，加強(qiáng)對(duì)公眾的宣教，規(guī)范和監(jiān)控中藥的合理使用，加大力度對(duì)中藥導(dǎo)致DILI 的研究仍是當(dāng)務(wù)之急。(4)從流程和制度上加大對(duì)合理用藥的監(jiān)管，規(guī)范醫(yī)師的職業(yè)道德行為，防止過(guò)度用藥、濫用藥是確保安全用藥的關(guān)鍵所在。

［1］ Bernal W，Auzinger G，Dhawan A，et al. Acute liver failure［J］.Lancet，2010，376(9736):190-201.

［2］ 繆曉輝.藥物性肝損傷:需要更多關(guān)注［J］.肝臟，2012，17(3):156-158.

［3］ 陳成偉.重視藥物性肝病研究的進(jìn)展［J］.肝臟，2011，16(1):1.

［4］ 白文元，劉娜.藥物性肝損傷的防范與思考［J］. 臨床肝膽病雜志，2011，27(3):245-247.