蔡桂蘭，王淑輝綜述，陳 葵審校

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH)，是一類由免疫系統(tǒng)紊亂所致的致死性疾病。它包括一系列的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查異常，如持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、肝功能異常、全血細(xì)胞減少、凝血障礙、高甘油三酯血癥、高細(xì)胞因子血癥以及不同組織中噬血細(xì)胞的浸潤［1～3］。隨著對(duì)本病認(rèn)識(shí)的逐漸深入，關(guān)于噬血細(xì)胞綜合征累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的報(bào)道也越來越多［1，4～7］，甚至可能成為HLH 的唯一表現(xiàn)［5］。這種表現(xiàn)既可以出現(xiàn)在發(fā)病時(shí)，也可以出現(xiàn)在病程中。最常見的臨床癥狀包括:腦膜炎、意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、顱神經(jīng)受損、眼震、顱內(nèi)壓增高和易激惹等等［4，7］。腦脊液檢查顯示淋巴細(xì)胞增多、單核細(xì)胞激活以及噬紅細(xì)胞現(xiàn)象等［4］。另外，神經(jīng)影像學(xué)也能夠提供陽性發(fā)現(xiàn)。下面我們就將噬血細(xì)胞綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)作一全面回顧。

1 發(fā)病率

由于研究人群、入組標(biāo)準(zhǔn)和研究方法的不同，各國報(bào)道的HLH 累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)病率并不完全一致。來自塞爾維亞的Jovanovic 等收集了1997 年～2010 年間診斷為HLH 的30 例兒童患者，年齡為1 個(gè)月～16 歲。17 例(56%)在發(fā)病時(shí)或病程中出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或腦脊液異常，后者的標(biāo)準(zhǔn)是蛋白＞350 mg/L 或白細(xì)胞＞5 個(gè)/μl［4］。迄今為止最大樣本的相關(guān)研究來自于瑞典:Horne 報(bào)道的193 例的多中心研究顯示，72 例(37%)HLH 患者在診斷時(shí)就表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(其中23 例為癲癇發(fā)作)，101 例(52%)出現(xiàn)腦脊液異常，122 例(63%)出現(xiàn)其中上述兩者之一。神經(jīng)影像學(xué)異常出現(xiàn)在5/37 例(16%)腦脊液正常且無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者中，而在既有腦脊液異常也有癥狀者中此比例為52%(22/42 例)［8］。我國北京兒童醫(yī)院收集了2004 年1 月～2008 年8 月住院的92 例兒童患者，平均年齡為5 歲6 個(gè)月(2 個(gè)月～16 歲)。在診斷時(shí)，43 例(47%)患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。其中12%的患者表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，16%出現(xiàn)腦脊液異常。相比前兩者，影像學(xué)受累的比例要高得多，為84%(36/43 例)。具體分析中，22 例僅有影像學(xué)改變，2 例僅出現(xiàn)臨床癥狀，3 例僅腦脊液異常，4 例上述三者均有陽性發(fā)現(xiàn)。6 例腦脊液和影像學(xué)受累，4 例臨床和影像學(xué)受累，2 例臨床和腦脊液異常［1］。在法國的一項(xiàng)研究中，統(tǒng)計(jì)了1981 年～1993 年間的34 例HLH患者，其中19 例行神經(jīng)影像學(xué)檢查。作者將中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累分為單純的腦膜炎型(即腦脊液異常)和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀型(即出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀或癲癇發(fā)作并伴有腦脊液異常)。25/34 例(73%)的患者在診斷時(shí)伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征，另外4 例患者在病程中出現(xiàn)受累。其中20 例表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞性腦膜炎，9 例為腦膜炎合并神經(jīng)影像學(xué)異常［9］。Deiva 收集了46 例家族型HLH 患者，入組要求是診斷后2 w 內(nèi)行神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估且6 個(gè)月內(nèi)行頭部MRI。分析發(fā)現(xiàn)在這段時(shí)期內(nèi)，29 例(63%)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(其中3 例是唯一癥狀)，7 例(15%)頭小畸形。23 例(50%)腦脊液分析異常(標(biāo)準(zhǔn)為蛋白＞0.5 g/L，細(xì)胞數(shù)≥10 個(gè)/μl 或出現(xiàn)噬紅細(xì)胞現(xiàn)象)，15 例(33%)頭部MRI 異常［10］。類似的，意大利對(duì)1993 年～2008 年間17 例原發(fā)性HLH 患者的資料分析顯示，12 例(71%)在診斷或病程中出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累［11］。而Henter 的研究中顯示僅30%的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如癲癇發(fā)作、意識(shí)水平改變、輕偏癱、頸強(qiáng)直和共濟(jì)失調(diào)。其中一半患者腦脊液正常［12］。由此可見，如果將臨床癥狀、腦脊液或神經(jīng)影像學(xué)異常三者中任意一項(xiàng)異常定義為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，那么這些研究結(jié)論中的發(fā)病率大部分在50%以上，顯而易見，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常在HLH 患者中具有很高的發(fā)病率。

2 臨床癥狀

上文已經(jīng)提到，HLH 的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可以多種多樣，盡管在不同的文獻(xiàn)中，比例可能有所不同。Jovanovic 的研究中，14/30 例(46%)出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀或體征，包括:癲癇發(fā)作(n=11)、易激惹(n=8)、前囟突出(n=2)、顱神經(jīng)損害(n=2)、肌張力增高(n=1)和意識(shí)障礙(n=4)［4］。Horne 報(bào)道的病例中，癲癇發(fā)作(全部性或局灶性)見于23/72 例(33%)患者，易激惹見于24/72 例(34%)患者。17 例(24%)患者表現(xiàn)為腦膜炎，如頸強(qiáng)直、角弓反張、前囟突出、視乳頭水腫。8 例(11%)出現(xiàn)了意識(shí)水平障礙，發(fā)育遲滯見于6 例(2 例早產(chǎn))。顱神經(jīng)麻痹(n=6)、共濟(jì)失調(diào)(n=4)、痙攣(n=1)及輕偏癱(n=1)也都可以出現(xiàn)［8］。在北京兒童醫(yī)院，入組患者所觀察到的癥狀依次為:癲癇發(fā)作(n=10)、偏癱(n=3)、共濟(jì)失調(diào)(n=3)、昏迷(n=2)和顱神經(jīng)麻痹(n=2)［1］。與Rego 的統(tǒng)計(jì)類似［11］，Deiva 所觀察到的主要的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也是癲癇發(fā)作，意識(shí)障礙和腦膜炎［10］。雖然前者還包括腦干癥狀或共濟(jì)失調(diào)，并且作者認(rèn)為癲癇發(fā)作在年齡較小患者中最常見，而共濟(jì)失調(diào)見于年齡較大的患者。綜合以上研究來看，癲癇發(fā)作可能是HLH 神經(jīng)系統(tǒng)最常見的臨床癥狀。

3 腦脊液分析

盡管不同研究中腦脊液異常的標(biāo)準(zhǔn)略有差異，但主要表現(xiàn)在細(xì)胞數(shù)異常和/或蛋白異常兩個(gè)方面。Jovanovic 得到的結(jié)果是17/30 例(56%)出現(xiàn)腦脊液異常:14/17 例(82%)蛋白增高，14/17 例(82%)細(xì)胞增多，范圍是6～145 個(gè)/μl［4］。瑞典的研究顯示101/193 例(52%)出現(xiàn)腦脊液異常。蛋白升高見于76/188 例(40%)，細(xì)胞數(shù)升高見于79/189 例(42%)。作者強(qiáng)調(diào)，細(xì)胞數(shù)多為輕至中度升高:26%的腦脊液細(xì)胞數(shù)在6～10 ×106/L 范圍，51%的細(xì)胞數(shù)＜20 ×106/L，只有22%細(xì)胞數(shù)＞50 ×106/L［8］。我國的報(bào)道中，15/92 例(16%)患者腦脊液在發(fā)病時(shí)異常。11 例蛋白升高(大于400 mg/L)，10 例細(xì)胞數(shù)升高(6～240 ×106/L)［1］。而法國的29例腦脊液異常患者中，淋巴細(xì)胞數(shù)為20～80 個(gè)/μl，蛋白范圍是0.5～1 g/L，并且11 例出現(xiàn)了噬紅細(xì)胞現(xiàn)象［9］。因此，淋巴細(xì)胞輕中度升高、蛋白增多是HLH 累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)后腦脊液最重要的特征。

4 神經(jīng)影像學(xué)

隨著影像技術(shù)的發(fā)展，關(guān)于HLH 神經(jīng)影像表現(xiàn)，越來越多的受到學(xué)者們的重視。Jovanovic 報(bào)道9/30 例行頭部影像學(xué)檢查(5 例CT，4 例MRI)。最常見的結(jié)果為腦水腫、腦萎縮、皮質(zhì)下壞死以及T2WI 上高信號(hào)［4］。美國的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，腦室周圍白質(zhì)異常信號(hào)伴有腦容積減少、腦室擴(kuò)大的發(fā)生率最高［13］。Horne 的研究中，115/192 例(60%)患者進(jìn)行了神經(jīng)影像學(xué)檢查，35/115 例(30%)出現(xiàn)異常，包括25/75 例(33%)的頭部MRI 和17/70 例(24%)的頭部CT。作者認(rèn)為，27/35 例的神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)有特異性。主要表現(xiàn)是廣泛性腦萎縮(n=16)，伴有白質(zhì)病變及脫髓鞘(n=5)。其他表現(xiàn)包括非特異性炎癥改變(n=4)、顱內(nèi)出血(n=2)和腦水腫(n=1)，5 例患者出現(xiàn)小腦受累［8］。92 例中國患者中，36 例(39%)出現(xiàn)神經(jīng)影像學(xué)異常。具體分析顯示，46 例行CT 檢查，8 例(17%)異常，包括鈣化(n=2)、腦萎縮(n=2)、脫髓鞘(n=2)、腦水腫(n=1)、腦出血(n=1);64 例行MRI(包括18 例同時(shí)行CT 檢查患者)，34 例異常:T2WI和FLAIR 上高信號(hào)占81%(n=29)，另外還有腦萎縮(n=9)、腦出血(n=5)、腦軟化灶(n=4)、鈣化(n=2)。高信號(hào)病灶的分布區(qū)域無特異性，白質(zhì)受累的幾率更高。病灶可以散在斑片狀(n=21)、結(jié)節(jié)狀(n=7)或二者同時(shí)存在(n=1)。只有4 例影像學(xué)較重患者行強(qiáng)化，均表現(xiàn)為腦膜強(qiáng)化［1］。類似發(fā)現(xiàn)也見于其他國家的研究中［7，9，10，14］。Deiva認(rèn)為病灶分布呈現(xiàn)多腦葉，雙側(cè)或?qū)ΨQ性。多數(shù)在腦室周圍、近皮質(zhì)區(qū)、皮質(zhì)區(qū)或小腦。而丘腦或基底節(jié)、腦干則少見。病灶多為邊界模糊，局灶的、邊界清楚的少見。這些特點(diǎn)與其他疾病如ADEM 具有鑒別意義［10］。Rego 在分析中將影像學(xué)病灶分為3 類:廣泛型、局灶型和混合型。廣泛型指T2WI 上廣泛腦白質(zhì)信號(hào)改變，可能是脫鞘、水腫以及膠質(zhì)增生所致。局灶型是指局限的斑片狀的T2WI 信號(hào)改變，環(huán)形或者結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，可能是由于淋巴細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致局灶的炎癥或缺血改變，血腦屏障損害。大部分患者為混合型。還可以表現(xiàn)為腦萎縮、鈣化，是膠質(zhì)增生處礦物沉積的后果［11］。

此外，Rego 還納入了4 例行MRS 的患者，其中3 例3NAA/Cr 降低，3 例Cho/Cr 比升高，2 例出現(xiàn)乳酸升高。隨訪MRS 顯示，1 例NAA 恢復(fù)及乳酸降低，臨床好轉(zhuǎn)，而1 例臨床進(jìn)展者乳酸升高，NAA 減低［11］。韓國學(xué)者收集的3 例行MRS 的患者中，1 例在急性期出現(xiàn)小的乳酸峰，谷氨酰胺/谷氨酸峰增加，1 例在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累后的2 個(gè)月Cho 峰上升，NAA 下降。第3 例發(fā)現(xiàn)壞死灶的代謝明顯減低，作者考慮MRS 顯示了病程中不同階段的代謝改變特點(diǎn)［7］。

需要指出的是，HLH 患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)表現(xiàn)并不特異，需要和多種疾病相鑒別，比如腦膿腫、代謝疾病、多發(fā)硬化、淋巴瘤、急性播散性腦脊髓炎、化療相關(guān)的白質(zhì)腦病、惡性膠質(zhì)瘤、急性腦梗死甚至虐待兒童［14］。Chung 曾報(bào)道1 例最終活檢證實(shí)的HLH，CT 表現(xiàn)為雙側(cè)大腦半球及右側(cè)小腦的多發(fā)不規(guī)則厚壁環(huán)形強(qiáng)化結(jié)節(jié)狀病灶。病灶主要分散位于灰白質(zhì)交界處，病灶周圍水腫對(duì)附近的腦室形成容積效應(yīng)。部分病灶含有小鈣化點(diǎn)。頭部MRI T1WI、T2WI 均為混雜信號(hào)，DWI 在環(huán)形強(qiáng)化內(nèi)部顯示為低信號(hào)，入院時(shí)曾誤認(rèn)為膿腫，使用抗菌及抗真菌治療，但病灶增加，病情進(jìn)展。作者認(rèn)為DWI 在鑒別中有一定意義:細(xì)菌和真菌膿腫中心區(qū)彌散受限(高信號(hào))，而壞死性腦腫瘤和弓形蟲膿腫則相反［15］。

神經(jīng)影像學(xué)的表現(xiàn)與HLH 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理生理過程密切相關(guān)。相關(guān)研究認(rèn)為，單核細(xì)胞及激活的淋巴細(xì)胞在軟腦膜以及血管周圍腦組織的浸潤，導(dǎo)致局灶或融合性的脫髓鞘、神經(jīng)元丟失、組織壞死和軟化灶，是最重要的神經(jīng)病理改變。由此可以大致分為3 個(gè)階段:(1)軟腦膜淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤;(2)血管周圍腦實(shí)質(zhì)浸潤;(3)廣泛的腦實(shí)質(zhì)浸潤，伴有多灶性壞死［16］，反應(yīng)性的膠質(zhì)細(xì)胞增生和白質(zhì)軟化。不同階段的病理改變可能導(dǎo)致了不同的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)［12］。

5 預(yù)后及后遺癥

HLH 是一類預(yù)后不佳的疾病，死亡率和致殘率都很高。由于在兒童多見，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯可能是最常見的后遺癥［4］。瑞典的67 例隨訪成功的患者中，隨訪年限平均為5.3 y(1.4～9.9 y)，14/67 例(21%)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。其中包括神經(jīng)發(fā)育遲滯(n=7)，癲癇(n=4)，注意力缺陷/多動(dòng)癥(n=2)、聽力喪失(n=2)、輕度腦癱(n=1)及偏癱(n=1)。同時(shí)作者通過分組比較發(fā)現(xiàn)，在長期存活的患者中，同時(shí)出現(xiàn)腦脊液異常和神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀的患者后遺癥的發(fā)生率較高，相較于僅有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或異常腦脊液的患者，其死亡率要更高［8］。在我國研究中完成治療并隨訪的21 例患者中，10 例臨床癥狀完全恢復(fù)，10 例癥狀改善(3 例仍有神經(jīng)影像學(xué)異常)，1 例臨床和影像學(xué)均進(jìn)展。腦脊液異常的15 例經(jīng)過6 w 治療均完全正常，11 例行鞘內(nèi)注射。36 例影像學(xué)異常者中，僅2 例在治療8 w 后有好轉(zhuǎn)。在最終能隨訪到的16 例中，12 例在3～12 個(gè)月后CT/MRI 有所恢復(fù)。1 例惡化，3 例無改變。盡管部分患者的影像學(xué)持續(xù)甚至進(jìn)展，但臨床及腦脊液可能完全正常［1］。Deiva 的研究隨訪了3.6 ±3.6 y，18 例(39%)患者死亡，包括5 例(28%)早期出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)病變者。17/28 例(61%)存活患者神經(jīng)系統(tǒng)正常，5 例(18%)出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)后遺癥，6 例(21%)出現(xiàn)輕度認(rèn)知功能損害。6/15 例(40%)初始時(shí)伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的存活者在最后隨訪時(shí)恢復(fù)正常，3/7 例(43%)神經(jīng)系統(tǒng)和影像學(xué)異常者恢復(fù)正常。作者還指出，神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥與年齡、基因缺陷類型無關(guān)，但與起病時(shí)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、MRI 病灶、腦脊液異常相關(guān)［10］。有學(xué)者研究認(rèn)為，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)是病程的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。HLH 的藥物治療效果欠佳，應(yīng)盡可能早的進(jìn)行骨髓移植，否則最終存活者都會(huì)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累［9］。

綜上所述，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累在HLH 是很常見的現(xiàn)象，無論是臨床癥狀和影像學(xué)變化都呈現(xiàn)多變性的特點(diǎn)，并且與HLH 的預(yù)后有極大的相關(guān)性。詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)查體、腦脊液分析以及神經(jīng)影像學(xué)檢查都能為早期診斷提供重要的幫助。

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