徐芳，林佳，趙軍招，沈曉露

（溫州醫(yī)科大學(xué)溫州市第三臨床學(xué)院，溫州 325000）

激素替代周期行凍融囊胚移植（FET）在臨床應(yīng)用廣泛。但是其缺乏自身黃體功能，需要完全依賴外來(lái)激素支持，因此如何應(yīng)用黃體支持將對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生重大影響。但是黃體酮藥物種類(lèi)、用藥劑量、用藥途徑、應(yīng)用時(shí)間等均未統(tǒng)一?，F(xiàn)今我國(guó)很多生殖中心進(jìn)行黃體支持時(shí)采用不同給藥途徑、不同種類(lèi)的黃體酮制劑聯(lián)合應(yīng)用。國(guó)內(nèi)外關(guān)于采用黃體酮單藥進(jìn)行黃體支持的對(duì)比研究資料豐富，而在聯(lián)合不同種類(lèi)黃體酮用藥方面資料相對(duì)偏少。本研究旨在探討行激素替代周期FET 的患者接受不同的黃體酮制劑聯(lián)合用藥進(jìn)行黃體支持對(duì)其妊娠結(jié)局的影響及藥物費(fèi)用。

資料與方法

一、研究對(duì)象

采用前瞻性隨機(jī)研究，將2012年10月～2013年4月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心接受激素替代周期行凍融囊胚移植治療的160例患者的160個(gè)周期，運(yùn)用隨機(jī)列表法，隨機(jī)分為3 組：A組64 例，采用黃體酮針劑肌肉注射（60 mg 每日1次）聯(lián) 合 地 屈 孕 酮 口 服（10 mg 每 日2 次）；B 組50例，采用黃體酮陰道緩釋凝膠陰道給藥（90 mg每日1次）聯(lián)合地屈孕酮口服（10 mg 每日2 次）；C組46例，采用黃體酮針劑肌肉注射（60 mg每日1次）聯(lián)合微?；S體酮軟膠囊陰道給藥（200 mg每日2次）。三組患者的周期數(shù)不同，是因?yàn)椴糠只颊咭蚴孢m度和經(jīng)濟(jì)等因素退出，因此導(dǎo)致三組間不平衡。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受FET 周期助孕；（2）年齡＜40歲；（3）有1～2個(gè)第5天囊胚可移植。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在其他影響胚胎著床的因素，如子宮明顯畸形、子宮內(nèi)膜息肉、輸卵管積水及宮腔粘連等；（2）嚴(yán)重內(nèi)外科疾??；（3）性激素應(yīng)用禁忌；（4）夫妻染色體異常；（5）反復(fù)移植失敗。

二、藥物

1.黃體酮注射液：仙居制藥有限公司，浙江；20mg／支，單價(jià)0.91元／支；

2.地屈孕酮：商品名：達(dá)芙通，雅培制藥有限公司，荷蘭；10mg／片，單價(jià)6.32元／片；

3.黃體酮陰道緩釋凝膠：商品名：雪諾同?8%，默克雪蘭諾公司，德國(guó)；90mg／支，單價(jià)77.86元／支；

4.微?；S體酮軟膠囊：商品名：安琪坦，法杏大藥廠，法國(guó)；100mg／粒，單價(jià)3.31元／粒；

5.雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片：商品名：芬嗎通，雅培制藥有限公司，荷蘭；白片雌二醇1mg／片，灰片雌二醇1 mg 與地屈孕酮10 mg／片，單價(jià)121.2／盒。

三、研究方法及步驟

1.囊胚的獲取方法、囊胚的凍存和囊胚的解凍：按本中心常規(guī)［1］進(jìn)行。確定囊胚存活的標(biāo)準(zhǔn)為大于50%的卵裂球應(yīng)該完整透亮。囊胚評(píng)分根據(jù)Gardner評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［2］。

2.子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方法：月經(jīng)周期的第3天到第5天開(kāi)始口服雌二醇片即芬嗎通白片1 mg，每日2次，共3～5d后改為1 mg陰道給藥，每日1次，5～7d后來(lái)醫(yī)院，監(jiān)測(cè)血E2及孕酮（P）水平，如果E2≥600pmol／L，內(nèi)膜厚度≥7mm，開(kāi)始補(bǔ)充孕激素誘導(dǎo)內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化。專(zhuān)人行超聲監(jiān)測(cè)，記錄子宮內(nèi)膜內(nèi)膜類(lèi)型及厚度平均值。

A 組采用黃體酮針劑60 mg每日1 次肌肉注射，聯(lián)合地屈孕酮片10mg口服每日2次；B組采用黃體酮陰道緩釋凝膠90mg陰道給藥每日1次，聯(lián)合地屈孕酮片10mg口服每日2次；C 組采用黃體酮針劑60mg肌肉注射，每日1次，聯(lián)合黃體酮軟膠囊200mg 陰道給藥每日2 次。開(kāi)始使用孕激素5d，復(fù)蘇及移植D5 囊胚，每個(gè)移植周期均有1～2個(gè)可移植D5囊胚。

3.囊胚的移植：由兩名醫(yī)師嚴(yán)格按操作常規(guī)進(jìn)行。術(shù)后患者靜臥半小時(shí)。移植當(dāng)日繼續(xù)原有黃體酮方案行黃體支持治療。

6.妊娠確定：囊胚移植后11d晨測(cè)尿HCG，若尿HCG 陽(yáng)性則再測(cè)血HCG，血HCG＞10U／L 確定為妊娠，若妊娠則連續(xù)用藥直至移植后8周。監(jiān)測(cè)血HCG 水平呈下降趨勢(shì)或者移植后28d行陰道B超檢查未發(fā)現(xiàn)孕囊，則確定為生化妊娠。移植后28d，B超確認(rèn)子宮內(nèi)有孕囊存在，且可見(jiàn)胎心搏動(dòng)則確認(rèn)為宮內(nèi)妊娠；宮內(nèi)未見(jiàn)孕囊而宮外可見(jiàn)則為異位妊娠。

7.主要觀察指標(biāo)：觀察3 組患者的實(shí)驗(yàn)室及臨床指標(biāo)包括（1）種植率：計(jì)算方法為孕囊數(shù)／移植胚胎數(shù)×100%；（2）生化妊娠率：計(jì)算方法為：生化妊娠周期數(shù)／移植周期數(shù)×100%；（3）臨床妊娠率：計(jì)算方法為：臨床妊娠周期數(shù)／移植周期數(shù)×100%；（4）雙胎妊娠率：計(jì)算方法為雙胎妊娠周期數(shù)／移植周期數(shù)×100%；（5）異位妊娠率：計(jì)算方法為異位妊娠周期數(shù)／移植周期數(shù)×100%；（6）成本效果比（CER）：每獲得1 例臨床妊娠所消耗費(fèi)用。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，率的比較采用卡方檢驗(yàn)；平均數(shù)的比較方差齊性的兩組計(jì)量資料數(shù)據(jù)比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，方差不齊則采用Satterthwaite近似t檢驗(yàn)法。

結(jié) 果

一、三組患者一般情況比較

B、C兩組分別與A 組比較：患者平均年齡、開(kāi)始使用孕激素日子宮內(nèi)膜厚度、開(kāi)始使用孕激素日P、E2值。A、B 型子宮內(nèi)膜所占比例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。開(kāi)始使用孕激素日子宮內(nèi)膜類(lèi)型比較：A 組子宮內(nèi)膜A 型53.1%（34／64），B 型46.9%（30／64）；B 組 子 宮 內(nèi) 膜A 型54.0%（27／50），B 型46.0% （23／50）；C 組 子 宮 內(nèi) 膜A 型47.8%（22／46），B型52.2%（24／46）（表1）。

二、三組患者臨床結(jié)果比較

A 組64個(gè)周期中共移植115個(gè)胚胎，每周期平均移植胚胎數(shù)（1.80±0.41）個(gè)；B組50個(gè)周期中共移植86個(gè)胚胎，平均移植胚胎數(shù)（1.72±0.45）個(gè)；C組46個(gè)周期中共移植75 個(gè)胚胎，平均移植胚胎數(shù)（1.63±0.49）個(gè)。B、C兩組分別與A 組比較，平均移植胚胎數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、多胎妊娠率及異位妊娠率，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）（表2）。

表1 三組患者的一般情況及開(kāi)始使用孕激素日生殖激素比較（x±s）

表2 三組患者臨床結(jié)果比較［n，（%）］

三、三組患者黃體酮藥物成本效果分析

三組除外芬嗎通的費(fèi)用，按開(kāi)始使用孕激素日起至測(cè)定HCG 日共17d，B 組每周期黃體酮治療平均費(fèi)用最高，C組稍高于A 組。B 組成本效果比（每獲得1例臨床妊娠所消耗費(fèi)用）最高，C 組較A組稍高（表3）。

表3 三組患者黃體酮成本效果比較

四、患者的不適反應(yīng)

接受黃體酮針劑肌肉注射患者的局部紅腫發(fā)生率2.7%（3／110），未出現(xiàn)人工性脂膜炎，經(jīng)過(guò)局部熱敷、按摩、藥物涂抹后均明顯好轉(zhuǎn)。接受黃體酮陰道緩釋凝膠陰道給藥的患者中出現(xiàn)陰道分泌物增多伴瘙癢占2.0%（1／50），而接受微粒化黃體酮軟膠囊經(jīng)陰道給藥者中發(fā)生率為10.9%（5／46），后者高于前者但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均經(jīng)過(guò)局部清潔給藥明顯好轉(zhuǎn)。接受地屈孕酮口服的患者，發(fā)生輕度胃腸道不適占1.76%（2／114）。

討 論

激素替代周期是FET 中應(yīng)用非常廣泛的子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方法。目前臨床上采用比較多的雌激素制劑為戊酸雌二醇片，較常見(jiàn)的使用方法為月經(jīng)周期的第1～5天開(kāi)始，2～6 mg每日二次口服，予以B超監(jiān)測(cè)調(diào)整用量直到子宮內(nèi)膜達(dá)到轉(zhuǎn)化標(biāo)準(zhǔn)。此方法雌激素使用劑量較大，可達(dá)到14mg／d［3-4］。但是對(duì)于部分子宮內(nèi)膜受過(guò)嚴(yán)重創(chuàng)傷的患者，給予大劑量雌激素也無(wú)法獲得理想的子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備。陳芳等［5］提出高雌激素環(huán)境能升高血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子水平，促進(jìn)子宮內(nèi)膜纖維化的發(fā)生，加劇宮腔粘連形成。所以尋找一種穩(wěn)定有效、低劑量的性激素是目前臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。

自報(bào)道E2經(jīng)陰道用藥比口服有更好的效果后［6］，有多項(xiàng)研究［7-10］均表明E2經(jīng)陰道用藥安全有效，口服E2的患者子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)不良改陰道給藥后達(dá)到理想形態(tài)子宮內(nèi)膜并成功妊娠。同時(shí)研究中發(fā)現(xiàn)E2經(jīng)陰道用藥者血清中E2水平高于口服者約10倍，但性激素結(jié)合蛋白及脂蛋白水平卻無(wú)明顯差異［7，9］。試探性使用芬嗎通白片即E2片進(jìn)行子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備，可獲得良好的效果，給藥途徑有口服，陰道給藥等。耿嘉瑄等［11］報(bào)道單純使用補(bǔ)佳樂(lè)不能獲得滿意子宮內(nèi)膜厚度的患者，使用芬嗎通口服用藥可取得較好療效。本研究的160個(gè)激素替代周期平均在月經(jīng)周期的第（14.31±2.13）天，內(nèi)膜達(dá)到≥7mm 及血E2≥600pmol／L，且均為A 或B型子宮內(nèi)膜，A 型83例，占51.9%，B型77例，占48.1%。160例均未出現(xiàn)陰道不規(guī)則流血、陰道瘙癢及分泌物異常情況，均得到滿意的子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備。提示使用芬嗎通白片即E2片經(jīng)陰道給藥可以進(jìn)一步減少雌激素的用量而同樣能得到滿意的子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備。

輔助生殖技術(shù)黃體支持的藥物有HCG、孕酮、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）等。但因?yàn)镠CG 有增加卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）危險(xiǎn)的可能，GnRH-a有誘發(fā)LH 峰等不利因素，所以孕酮的應(yīng)用較為廣泛。傳統(tǒng)應(yīng)用廣泛的是黃體酮針劑，其效果穩(wěn)定，價(jià)格便宜。長(zhǎng)期進(jìn)行肌肉注射，局部疼痛明顯，可引起變態(tài)反應(yīng)，影響藥物吸收。孫青等［12］研究發(fā)現(xiàn)局部不良反應(yīng)可能與黃體酮溶媒量或溶媒質(zhì)量相關(guān)。本研究中有2.7%（3／110）接受黃體酮針劑注射的患者出現(xiàn)局部紅腫反應(yīng)，未出現(xiàn)人工性脂膜炎。天然孕酮制劑給藥方式除了肌肉注射，還有口服、陰道給藥、直腸給藥等。地屈孕酮是一種逆轉(zhuǎn)孕酮制劑，對(duì)孕激素受體高度選擇，無(wú)雌雄激素或抗雌雄激素活性，一般口服給藥；黃體酮陰道緩釋凝膠，用藥方便，持續(xù)恒量釋放，局部藥物濃度高，全身反應(yīng)?。稽S體酮微?；浤z囊，可口服或陰道給藥。

在單藥應(yīng)用效果方面，擔(dān)憂地屈孕酮效果是否和黃體酮針劑一樣良好，是因其血中藥物濃度無(wú)法進(jìn)行常規(guī)有效測(cè)定。國(guó)內(nèi)研究［13］顯示40 mg地屈孕酮與40mg黃體酮針劑誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化的效應(yīng)相當(dāng)?？诜厍型M(jìn)行黃體支持可達(dá)到與黃體酮針劑相同的臨床結(jié)局［14］，在黃體支持及保胎方面都被證實(shí)安全有效［15-17］。對(duì)430位行IVF／ICSI需黃體支持的婦女進(jìn)行研究，隨機(jī)分組地屈孕酮口服（10mg每日2 次）或黃體酮微?；浤z囊陰道給藥（200mg每日3次）對(duì)比發(fā)現(xiàn)二者效果同樣無(wú)差別［18］。本研究中接受口服地屈孕酮患者中僅1.76%（2／114）發(fā)生輕度胃腸道不適，依從性良好。故地屈孕酮在黃體支持中有良好應(yīng)用前景。

黃體酮陰道緩釋凝膠價(jià)格高昂，但用藥方便、效果持續(xù)穩(wěn)定。關(guān)于其給藥劑量，存有爭(zhēng)議。有證據(jù)表明90mg每日2 次比每日1 次增加活產(chǎn)率［19］。另一研究結(jié)果顯示，90 mg 每日1 次劑量已經(jīng)足夠［20］。國(guó)內(nèi)大多數(shù)生殖中心多采用90 mg每日1次陰道給藥。本研究黃體酮針劑聯(lián)合地屈孕酮片組與陰道凝膠聯(lián)合地屈孕酮片組比較妊娠結(jié)局無(wú)明顯差異，但是在黃體酮費(fèi)用方面后者顯著高于前者。在不適反應(yīng)上，接受凝膠患者中僅2.0%（1／50）出現(xiàn)輕度的陰道分泌物增多伴瘙癢，經(jīng)過(guò)局部清潔3d內(nèi)明顯好轉(zhuǎn)。而2.7%（3／110）接受黃體酮針劑注射的患者出現(xiàn)局部紅腫反應(yīng)，平均經(jīng)過(guò)30余天的局部物理治療好轉(zhuǎn)。近期的研究結(jié)果［21］也提示采用凝膠與針劑的臨床妊娠率、活產(chǎn)率及流產(chǎn)率無(wú)差異，而患者對(duì)凝膠滿意度高。故陰道凝膠聯(lián)合地屈孕酮片進(jìn)行黃體支持可以避免油性針劑注射痛苦及不良反應(yīng)，但存在價(jià)格高昂、加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的不利因素。在患者經(jīng)濟(jì)條件許可、能接受用藥方式的前提下應(yīng)用，無(wú)疑可以提高其滿意度。

微?；S體酮軟膠囊價(jià)格較凝膠低廉，除經(jīng)陰道給藥外還可以口服。經(jīng)陰道使用直接作用于子宮孕激素受體，避免肝臟首過(guò)效應(yīng)。對(duì)于藥物不適反應(yīng)，本研究中接受凝膠陰道給藥的患者出現(xiàn)陰道分泌物增多伴瘙癢的發(fā)生率2.0%（1／50）明顯低于接受軟膠囊者的10.9%（5／46）。有資料［22］表明兩者的黃體支持效應(yīng)相近，但凝膠的患者滿意度更高；而龔斐等［23］提出凝膠比軟膠囊獲得更好的臨床效果，提高著床率和臨床妊娠率，減少早期流產(chǎn)。

黃體支持中選用黃體酮單藥還是聯(lián)合不同黃體酮制劑用藥沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，很多情況下取決于臨床醫(yī)師的用藥習(xí)慣及經(jīng)驗(yàn)。本研究結(jié)果顯示，黃體酮針劑注射聯(lián)合地屈孕酮片口服比較凝膠陰道給藥聯(lián)合地屈孕酮片口服在激素替代方案FET 周期中所獲得的種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率、多胎妊娠率、早期流產(chǎn)率及異位妊娠率無(wú)明顯差異。同樣黃體酮針劑注射聯(lián)合地屈孕酮片口服，比較黃體酮針劑注射聯(lián)合安琪坦陰道給藥兩者無(wú)明顯差異。但是從藥物費(fèi)用成本效果分析，凝膠陰道給藥聯(lián)合地屈孕酮片口服獲得1例臨床妊娠所需成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他兩種聯(lián)合方案，而黃體酮針劑注射聯(lián)合軟膠囊陰道給藥稍高于黃體酮針劑注射聯(lián)合地屈孕酮片口服。

從給藥方便性、安全性和舒適性分析，陰道給藥因直接作用在子宮、陰道，局部藥物濃度高，無(wú)全身效應(yīng)，全身不適反應(yīng)較少。黃體酮針劑肌肉注射及口服微?；型袧舛雀?，需要經(jīng)過(guò)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物種類(lèi)多，影響全身，相對(duì)易出現(xiàn)頭暈、潮熱、惡心、催眠、鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)?？诜蜿幍澜o藥制劑可以使患者免受長(zhǎng)期肌肉注射的痛苦，而且給藥方便，不受地域限制，是黃體支持方案中較佳給藥途徑。

Tomic等［24］研究表明聯(lián)合口服微?；S體酮軟膠囊和雪諾酮陰道緩釋凝膠比單一使用雪諾酮凝膠陰道給藥在患者接受度及妊娠率方面無(wú)明顯差異，但在妊娠期陰道流血率及早期流產(chǎn)方面前者發(fā)生率明顯較后者低。該結(jié)果或許因?yàn)閱斡藐幍谰忈屇z的部分患者中血清孕酮水平低，有時(shí)甚至低于自然周期黃體期水平［25-26］。同樣單用黃體酮針劑注射則可能出現(xiàn)藥物吸收不良，局部藥物蓄積，影響其治療效果。故聯(lián)合口服黃體酮制劑和陰道給藥途徑制劑能夠讓血清及局部子宮內(nèi)膜孕酮水平均保持穩(wěn)定，有利胚胎種植。分析本文結(jié)果，我們認(rèn)為同時(shí)保持兩個(gè)途徑用藥，比單藥應(yīng)用更加安全。對(duì)生殖輔助技術(shù)中黃體酮聯(lián)合用藥是否比單藥更有效、聯(lián)合用藥中的藥物劑量及如何配伍需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，對(duì)于FET 周期，聯(lián)合多途徑不同黃體支持方法均可獲得比較滿意的臨床結(jié)果。相比較于給藥更簡(jiǎn)便，患者舒適度高但價(jià)格較貴的黃體酮緩釋凝膠聯(lián)合地屈孕酮片組，黃體酮針劑聯(lián)合地屈孕酮片或微?；S體酮軟膠囊組更經(jīng)濟(jì)。在選用黃體支持方案時(shí)，應(yīng)該根據(jù)患者具體的經(jīng)濟(jì)情況、給藥方式的接受度、對(duì)不適反應(yīng)的認(rèn)識(shí)程度來(lái)制定不同的黃體支持方案。

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