牛婷，李愛(ài)斌，曹景云，陳力，沈蘭

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖中心，武漢 430060）

資料與方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.研究設(shè)計(jì)：針對(duì)POR 患者行GnRH-a短方案和GnRH-ant方案的臨床試驗(yàn)。

2.研究對(duì)象：對(duì)于POR 患者的診斷，2011年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）綜合多中心對(duì)POR 的定義提出了一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)［4］：（1）高齡（≥40歲）或其它發(fā)生POR 的因素；（2）既往治療周期發(fā)生POR（常規(guī)控制性促排卵方案治療后獲卵≤3枚）；（3）卵巢儲(chǔ)備功能提示下降，如竇卵泡數(shù)（AFC）＜5～7個(gè)，或抗苗勒管激素（AMH）＜0.5～1.1ng／ml。以上標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)滿足2 個(gè)或以上可歸為POR。

由于本文所納入的文獻(xiàn)是2011 年ESHRE 標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)之前，而且ESHRE 標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用也不是絕對(duì)的，因而本文綜合應(yīng)用ESHRE 標(biāo)準(zhǔn)及臨床公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)將納入標(biāo)準(zhǔn)限定為：（1）HCG 日獲卵數(shù)≤4個(gè)；（2）HCG 日雌二醇＜1 835pmol／L；（3）血清基礎(chǔ)卵泡刺激素（bFSH）水平7～15U／L；（4）基礎(chǔ)AFC＜5～7個(gè)或抗苗勒管激素（AMH）＜0.5～1.1ng／ml；（5）Gn用量＞300U／d；（6）Gn時(shí)間≥15d；（7）既往控制性超促排卵周期被證實(shí)為卵巢反應(yīng)不良和至少有一次因?yàn)镻OR 而取消移植的周期。（1）～（6）項(xiàng)的至少有2項(xiàng)或者單獨(dú)具有第（7）項(xiàng)者文獻(xiàn)納入本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除因卵巢手術(shù)史或放療導(dǎo)致POR 者；（2）原始文獻(xiàn)不能提供原始數(shù)據(jù)進(jìn)行比較分析者；（3）用長(zhǎng)方案、微刺激或者自然周期的臨床試驗(yàn)；（4）失訪率超過(guò)20%者。

3.干預(yù)及分組：（1）GnRH-ant方案組：于月經(jīng)第3天用外源性促性腺激素（Gn）尿源卵泡刺激素（uFSH，麗申寶，麗珠醫(yī)藥）、重組卵泡刺激素（rFSH，果納芬，默克雪蘭諾，德國(guó)）、人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG，樂(lè)寶得，麗珠醫(yī)藥），劑量視患者情況而定，單獨(dú)應(yīng)用或者聯(lián)合應(yīng)用，當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)14mm 時(shí)加用GnRH-ant（西曲瑞克或加尼瑞克，0.25mg／d，默克雪蘭諾，德國(guó)），直至HCG 日。（2）GnRH-a短方案組：于月經(jīng)第2天或3天起每天用外源性Gn uFSH（麗申寶，麗珠醫(yī)藥）、rFSH（果納芬，默克雪蘭諾，德國(guó)）、HMG（樂(lè)寶得，麗珠醫(yī)藥），劑量視病人情況而定，單獨(dú)應(yīng)用或者聯(lián)合應(yīng)用，第2天或者第3天用GnRH-a（曲普瑞林或亮丙瑞林0.1 mg或0.05mg，輝凌，德國(guó)）。

兩組均于B超顯示有≥1個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)到18mm 時(shí)，停用外源性Gn，并于當(dāng)晚注射HCG（默克雪蘭諾，德國(guó)）10 000 U，36h 左右采卵，采卵后72h胚胎移植。兩組患者年齡、不育年限、不育原因等無(wú)顯著性差異。

4.觀察指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為臨床妊娠率；次要結(jié)局指標(biāo)為Gn 用量、Gn 天數(shù)、獲卵數(shù)、周期取消率。

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二、試驗(yàn)篩選

中文關(guān)鍵詞“卵巢低反應(yīng)，GnRH-a 短方案，GnRH-ant”，英 文 關(guān) 鍵 詞“poor ovarian response、GnRH agonist（GnRH-a）short protocol、GnRH antagonist”，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、ProQuest Medical Library、Medline外文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和讀秀學(xué)術(shù)搜索引擎。檢索起止時(shí)間為2000 年至2014 年10月，并輔以手工檢索，查找GnRH-a 短方案和GnRH-ant用于治療POR 患者的臨床試驗(yàn)。

由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立選擇研究，按預(yù)先設(shè)計(jì)的表格提取資料。若出現(xiàn)意見(jiàn)不一致時(shí)，由雙方討論解決或交由第三方判斷。資料缺乏者盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

三、方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane Reviewer＇s Handbook質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)14篇入選的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)并分級(jí)。主要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：（1）隨機(jī)方法是否正確；（2）是否采用分配隱匿；（3）是否采用盲法；（4）失訪及其處理是否恰當(dāng)；（5）是否采用意向處理分析（intention to treat analysis，ITT）。若該研究滿足所有的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，存在偏倚的可能性很小。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）作為統(tǒng)計(jì)量，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為療效分析效應(yīng)量，并計(jì)算其95%可信區(qū)間（95%CI）（檢驗(yàn)水平α＝0.05），P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析，并采用χ2檢驗(yàn)檢測(cè)各研究間的異質(zhì)性。如亞組內(nèi)各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≤0.1，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析［5］，并謹(jǐn)慎解釋研究結(jié)果。當(dāng)納入研究數(shù)量足夠時(shí)，進(jìn)行漏斗圖分析觀察是否存在發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

一、檢索結(jié)果及納入研究的基本特征

初檢獲得92 375篇相關(guān)文獻(xiàn)，剔除重復(fù)發(fā)表和交叉的文獻(xiàn)、明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終獲得符合納入標(biāo)準(zhǔn)的英文文獻(xiàn)7篇［6-10，13，15］，中文文獻(xiàn)4 篇［11-12，14，16］。11 篇 文 獻(xiàn) 共 有855 例（1 054個(gè)周期）POR 患者，其中GnRH-ant組有444例（549個(gè)周期），GnRH-a短方案組411 例（505個(gè)周期）。納入研究的基本情況見(jiàn)表1。

二、納入研究的質(zhì)量方法學(xué)評(píng)價(jià)

評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。入選的11 篇文獻(xiàn)均采取隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法設(shè)計(jì)，均無(wú)失訪和退出，均采用ITT 分析。

三、Meta分析結(jié)果

1.周期臨床妊娠率：共有11個(gè)研究［6-16］比較了GnRH-ant組與GnRH-a短方案組試管助孕的周期臨床妊娠率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.25，I2＝20%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.25，95%CI（0.96，1.63），P＝0.10］，即兩組的周期臨床妊娠率無(wú)顯著性差異（圖1）。

2.Gn 時(shí) 間：共 有7 個(gè) 研 究［7，9，11-15］比 較 了GnRH-ant組與GnRH-a短方案組試管助孕的Gn天數(shù)，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝94%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD＝-1.15，95%CI（-2.56，0.25），P＝0.11］，即兩組Gn時(shí)間上無(wú)顯著性差異（圖2）。

3.Gn 用 量：共 有5 個(gè) 研 究［7-8，13，15-16］比 較 了GnRH-ant組與GnRH-a短方案組的Gn 用量，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝92%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差 異 無(wú) 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［WMD ＝148.41，95%CI（-456.88，753.69），P＝0.63］，即兩組Gn用量上無(wú)顯著性差異（圖3）。

4.獲卵數(shù)：共有9個(gè)研究［7-9，11-16］比較了GnRHant組與GnRH-a短方案組的獲卵數(shù)，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝85%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD＝0.16，95%CI（-0.66，0.98），P＝0.70］，即兩種治療方法在獲卵數(shù)方面無(wú)顯著性差異（圖4）

5.周 期 取 消 率：共 有11 個(gè) 研 究［6-16］比 較 了GnRH-ant組與GnRH-a短方案組的周期取消率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.23，I2＝23%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異 無(wú) 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［RR ＝1.07，95%CI（0.85，1.35），P＝0.57］，即兩種治療方法在周期取消率方面無(wú)顯著性差異（圖5）。

表1 納入研究文獻(xiàn)的一般情況

注：uFSH（麗申寶，麗珠醫(yī)藥）；rFSH（果納芬，默克雪蘭諾，德國(guó)）；HMG（樂(lè)寶得，麗珠醫(yī)藥）；CPR（臨床妊妊率）

表2 納入研究的Cochran質(zhì)量方法學(xué)評(píng)價(jià)

圖1 GnRH-ant組與GnRH-a短方案組周期臨床妊娠率的比較

圖2 GnRH-ant組與GnRH-a短方案組Gn時(shí)間的比較

圖3 GnRH-ant組與GnRH-a短方案組Gn用量的比較

圖4 GnRH-ant組與GnRH-a短方案組獲卵數(shù)的比較

圖5 GnRH-ant組與GnRH-a短方案組周期取消率的比較

6.漏斗圖分析納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚：以評(píng)價(jià)指標(biāo)“臨床妊娠率”為例，在比較GnRH-ant組與GnRH-a短方案組的Meta分析中，以RR 值為橫坐標(biāo)，SE［log（RR）］為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖（圖6）檢測(cè)發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示圖形基本對(duì)稱、分布均勻，顯示納入研究的文獻(xiàn)基本無(wú)發(fā)表偏倚。

圖6 GnRH-ant組與GnRH-a短方案組臨床妊娠率比較的漏斗圖

討 論

自從1983 年Garcia等［1］首次描述POR 患者以來(lái)，臨床研究者發(fā)現(xiàn)，與卵巢反應(yīng)正常的不孕癥患者相比，卵巢反應(yīng)不良的患者對(duì)外源性Gn的敏感性較低，所獲卵數(shù)較少，受精率及胚胎質(zhì)量較低［17］，進(jìn)而導(dǎo)致較低的臨床妊娠率及較高的周期取消率，同時(shí)也影響了整個(gè)ART 領(lǐng)域的成功率［2］。因而，對(duì)于POR 患者，制定合適促排卵方案，選擇合適的Gn啟動(dòng)時(shí)間及Gn劑量，提高卵巢的反應(yīng)性，進(jìn)而改善妊娠結(jié)局，是當(dāng)今ART 領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)。

GnRH-a降調(diào)節(jié)可抑制內(nèi)源性黃體生成素（LH）峰，從而預(yù)防提前排卵和卵泡的黃素化，同時(shí)可改善卵泡的募集和子宮內(nèi)膜與卵泡生長(zhǎng)發(fā)育的同步化，提高卵母細(xì)胞質(zhì)量，增加獲卵數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，提高妊娠率。但GnRH-a，特別是長(zhǎng)效GnRH-a對(duì)垂體的抑制程度較深，增加Gn用量及用藥時(shí)間，而且會(huì)抑制顆粒細(xì)胞合成類固醇激素，不利于胚胎的著床和妊娠的繼續(xù)［18-20］，甚至有研究提示過(guò)量的GnRH-a可以導(dǎo)致卵巢反應(yīng)不良［21］。因而，對(duì)于POR 患者，GnRH-a的長(zhǎng)期應(yīng)用可能會(huì)進(jìn)一步降低卵巢反應(yīng)性，從而導(dǎo)致不利的妊娠結(jié)局。GnRH-a短方案是在月經(jīng)第2天或第3天開(kāi)始應(yīng)用GnRH-a，同時(shí)開(kāi)始用外源性Gn至HCG 日，此方案同時(shí)利用了GnRH-a的激發(fā)作用及垂體降調(diào)節(jié)作用，目前較常應(yīng)用于POR 患者［3］。有研究［16］表明，＜40歲的卵巢反應(yīng)不良年輕患者，GnRH-a短方案能使周期取消率低于GnRH-ant 方案，且獲卵數(shù)不低于GnRH-ant方案，同時(shí)生化妊娠率及持續(xù)妊娠率也較滿意。因GnRH-ant方案無(wú)需降調(diào)節(jié)，在促排卵過(guò)程中可以盡少地干擾卵巢的正常功能。有研究者認(rèn)為，GnRH-ant方案可縮短卵巢反應(yīng)不良患者的卵巢刺激時(shí)間［22］，提高該類患者的獲卵數(shù)及妊娠率［23-24］。柳雪琴等［14］研究認(rèn)為，GnRH-ant方案組與GnRH-a短方案組患者的平均Gn使用天數(shù)和劑量、獲卵數(shù)、臨床妊娠率、胚胎種植率等比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），認(rèn)為GnRH-ant的效果優(yōu)于GnRH-a短方案。而江成龍等［12］研究認(rèn)為，GnRH-ant方案并不優(yōu)于GnRH-a短方案。目前，對(duì)于POR 患者，不同研究者使用GnRH-a短方案和GnRH-ant方案的臨床療效不甚一致。

本項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)于GnRH-ant組和GnRH-a短方案組治療POR 患者，在臨床妊娠率、Gn時(shí)間、Gn用量、獲卵數(shù)、周期取消率方面，兩組均無(wú)顯著性差異。但在臨床妊娠率方面，結(jié)果顯示偏向于GnRH-ant組更優(yōu)一些。GnRH-ant與垂體GnRH 受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，在控制性超促排卵中的卵泡晚期應(yīng)用能迅速抑制內(nèi)源性LH 峰，避免了LH 峰的過(guò)早出現(xiàn)，而且不存在GnRH-a的垂體抑制效應(yīng)，因而不會(huì)產(chǎn)生因垂體過(guò)度抑制導(dǎo)致的卵巢反應(yīng)不良。本文的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論與Pu 等［25］的Meta分析結(jié)果部分不一致，他們研究中GnRH-ant方案與GnRH-a方案對(duì)POR 患者的療效比較，結(jié)果示GnRH-ant方案組Gn時(shí)間較短，但是在獲卵數(shù)、周期取消率、臨床妊娠率方面均無(wú)顯著性差異。其納入的GnRH-a方案組包括長(zhǎng)方案、短方案、超短方案等，由于POR 患者本身異質(zhì)性比較高，不同GnRH-a方案的療效有一定的差異，可能是與本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論不一致的原因之一，另一方面也可能是兩系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入文獻(xiàn)的偏倚所致。

對(duì)于POR 患者的治療，臨床工作者及科學(xué)研究者一直在致力于其研究，但是目前尚無(wú)最佳的促排卵方案。現(xiàn)用于改善卵巢反應(yīng)不良患者妊娠結(jié)局的可選方法有：（1）降低GnRH-a劑量，以減少其對(duì)卵巢的過(guò)度抑制；（2）提前使用外源性Gn或增加Gn用量；（3）聯(lián)合使用生長(zhǎng)激素、雄激素，口服避孕藥預(yù)處理，阿司匹林輔助治療等；（4）Flare-up 短方案；（5）GnRH-ant方案；（6）微刺激方案；（7）自然周期IVF；（8）未成熟卵體外成熟培養(yǎng)（IVM）等［26］。但Pandian等［22］分析結(jié)果顯示，目前尚無(wú)足夠的證據(jù)表明何種方案是為能提供卵巢反應(yīng)不良患者以令人滿意的臨床療效者。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論顯示，對(duì)于卵巢反應(yīng)不良患者，在臨床妊娠率、Gn 時(shí)間、Gn 用量、獲卵數(shù)、周期取消率方面，兩組均無(wú)顯著性差異。但是在臨床妊娠率方面，結(jié)果偏向于GnRH-ant方案更優(yōu)一些。評(píng)價(jià)試管助孕臨床療效的一大指標(biāo)即為臨床妊娠率，由于POR 患者有可能以往經(jīng)歷了數(shù)次失敗的試管助孕，其對(duì)臨床妊娠的渴望要比普通患者高得多，因而，對(duì)于部分POR 患者的治療，GnRH-ant可以作為其選擇之一。但是由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)也會(huì)存在一定的納入研究的選擇、實(shí)施及結(jié)果測(cè)量等方面的偏倚，仍需開(kāi)展多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以進(jìn)一步研究證實(shí)。

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