胡 琴，王可武，張 濤，殷 飛

(蕪湖市第二人民醫(yī)院 腫瘤科，安徽 蕪湖 241000)

1 病歷資料

患者，女，64歲，因“左乳浸潤性導(dǎo)管癌術(shù)后近3年，右上腹不適1周”入院，患者2011年6月3日因“左乳包塊”在我院行“左乳癌改良根治術(shù)”。術(shù)后病理:(左乳外上象限)浸潤性導(dǎo)管癌，癌腫大小6 cm×5 cm×4 cm。乳頭下可見導(dǎo)管內(nèi)癌成分，皮膚及基底手術(shù)切緣未見癌浸潤。腋窩淋巴結(jié)8+/13見癌轉(zhuǎn)移。ER(－)、PR(－)、HER-2(－)、P53(?)、E-cadherin(－)、MDR(－)、TOP-II2(－)、Ki-67(+)10%(見圖1)。術(shù)后在外院行EC序貫T方案化療6周期(具體不詳)，行放療1周期(共25次);之后定期隨訪。2014年5月初患者覺右上腹隱痛不適，外院超聲考慮肝占位可能，門診擬“乳腺癌術(shù)化療后，肝占位”收住院。入院后行骨掃描未見明顯骨轉(zhuǎn)移征象。2014年5月20日行上腹部彩超及CT檢查示肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移(見圖2)。2014年5月22日行CT引導(dǎo)下肝臟占位穿刺活檢術(shù)，病理:(肝臟)腺癌，結(jié)合免疫組化結(jié)果和臨床病史，考慮乳腺轉(zhuǎn)移可能性大。免疫組化結(jié)果顯示:ER(－)，PR(－)，AFP()，CD34(－)，CEA)，HER-2()，CK/H()，CK19()，CK20(－)，CK7(+)，D2-40(－)，E-cadherin()，Hepa(－)，Ki-67(約15%+)，P53(+)，TTF-1(－)(見圖 3)。經(jīng)患者及家屬同意后，于2014年5月30日始行TCH方案化療4周期，具體為紫杉醇270 mg d1+卡鉑450 mg d1+曲妥珠單抗488 mg(8 mg/kg)d1，末次化療日期為2014年8月1日。2周期療效評(píng)價(jià)部分緩解，4周期療效評(píng)價(jià)維持部分緩解。之后曲妥珠單抗6 mg/kg q21 d維持至1年。2015年3月19日上腹部增強(qiáng)CT示肝右后葉下段轉(zhuǎn)移瘤，強(qiáng)化不明顯(見圖4)。

2 討論

雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(HER-2)狀態(tài)是判斷乳腺癌分子分型的重要指標(biāo)，根據(jù)其不同的狀態(tài)可以分為Luminal型(LuminalA或 Luminal B)、HER-2過表達(dá)型和Basal-like(三陰)型。制定治療策略時(shí)，必須明確患者ER、PR、HER-2等腫瘤生物學(xué)特征。HER-2是一種原癌基因，在乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，其過度表達(dá)是患者預(yù)后不良的指標(biāo)。曲妥珠單抗(赫賽汀)是針對(duì)HER-2的單克隆抗體，其在靶向治療HER-2過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的作用已經(jīng)得到證實(shí)［1］。

然而近年來多項(xiàng)研究顯示，ER、PR和HER-2的表達(dá)在乳腺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間存在差異，這種差異可能會(huì)影響轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療策略的選擇及預(yù)后的判斷，具有重要的臨床意義［2］。Tanner等［3］早在2001年就報(bào)道了乳腺癌的轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶相比，HER-2狀態(tài)會(huì)發(fā)生變化?，F(xiàn)有的研究表明，轉(zhuǎn)移灶的ER、PR和HER-2狀態(tài)均有可能發(fā)生變化，導(dǎo)致晚期乳腺癌的治療策略也隨之改變。Idirisinghe等［4］研究顯示，在原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤中，ER和PR表達(dá)的變化率分別為18%和42%;在原發(fā)腫瘤和局部復(fù)發(fā)腫瘤中，ER和PR表達(dá)變化率分別為13%和33%，提示ER、PR在轉(zhuǎn)移灶中的差異率高于局部復(fù)發(fā)灶。局部復(fù)發(fā)發(fā)生在原腫瘤切除部位，因此，它們會(huì)更可能保留原受體的表達(dá)。相比之下，來自遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤克隆，通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移和增殖，出現(xiàn)受體表達(dá)變化的可能性更大。并且發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤PR陽性者預(yù)后好，復(fù)發(fā)腫瘤ER陽性者預(yù)后好，原發(fā)腫瘤的PR狀態(tài)更可能是影響患者預(yù)后的因素。HER-2表達(dá)在原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤、原發(fā)腫瘤和局部復(fù)發(fā)腫瘤中的變化率分別為7%和2%。Liu等［5］研究也顯示，在46例乳腺癌術(shù)后異時(shí)肝轉(zhuǎn)移患者中，轉(zhuǎn)移灶的ER、PR、HER-2狀態(tài)與原發(fā)灶相比，發(fā)生變化者分別為30.4%、54.3%及10.9%;而在12例同時(shí)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者中，發(fā)生變化者僅為0%、33.3%及8.3%，推測乳腺癌術(shù)后的輔助化療及內(nèi)分泌等藥物治療可導(dǎo)致癌細(xì)胞基因水平上的變化，從而導(dǎo)致激素受體及HER-2狀態(tài)的變化。

另一項(xiàng)研究［6］表明轉(zhuǎn)移癌和原發(fā)腫瘤的不一致會(huì)影響預(yù)后，致疾病惡化。該項(xiàng)研究顯示，對(duì)于182名HER-2陽性的原發(fā)性乳腺癌患者，轉(zhuǎn)移后的不一致與更差的預(yù)后具有相關(guān)性。研究回顧發(fā)現(xiàn)，24%的婦女(n=43)轉(zhuǎn)移部位為 HER-2陰性。HER-2結(jié)果上不一致的病人比一致的病人生存期預(yù)后要差(HR，0.43;P=0.003)。

分子表型不僅在乳腺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間存在差異，在新輔助化療前后也會(huì)發(fā)生改變。一項(xiàng)研究顯示［7］新輔助化療前后ER、PR、HER-2的表達(dá)均發(fā)生了改變，但差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ER表達(dá)在新輔助化療后發(fā)生變化者在組織分級(jí)2級(jí)和3級(jí)患者中所占的比例分別為63.63%和36.37%(P=0.208);而PR表達(dá)發(fā)生變化者在組織學(xué)分級(jí)為2級(jí)和 3級(jí)的患者所占比例分別為 58.82%和41.18%(P=0.016);HER-2 表達(dá)變化在組織學(xué)分級(jí)2級(jí)和3級(jí)的患者所占比例分別為66.67%和33.33%(P=0.478)。結(jié)論是新輔助化療前后PR的表達(dá)在3級(jí)乳腺癌中會(huì)發(fā)生明顯變化，而ER、HER-2的表達(dá)未受新輔助化療影響。

考慮到內(nèi)分泌治療和靶向治療的有效性，對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤者進(jìn)行受體檢測為部分患者增加了治療機(jī)會(huì)和選擇。本例患者2011年手術(shù)時(shí)為三陰型乳腺癌，當(dāng)前分子表型為HER-2過表達(dá)型，給予聯(lián)合針對(duì)HER-2的單克隆抗體曲妥珠單抗治療時(shí)取得了較理想的效果，因此臨床上出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶時(shí)，建議再次活檢，重新檢測復(fù)發(fā)腫瘤的受體狀態(tài)很有意義，明確受體狀態(tài)有無改變，可進(jìn)一步為患者的治療和預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，并增加新的治療希望。

［1］Vogel CL，Cobleigh MA，Tripathy D，et al.Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer［J］.J Clin Oncol，2002，20(3):719－726.

［2］Broom RJ，Tang PA，Simmons C，et al.Changes in estrogen receptor，progesterone receptor and Her-2/neu status with time:discordance rates between primary and metastatic breast cancer［J］.Anticancer Res，2009，29(5):1557 －1562.

［3］Tanner M，Jarvinen P，Isola J.Amplification of HER-2/neu and topoisomerase Ⅱalpha in primary and metastatic breast cancer［J］.Cancer Res，2001，61(14):5345 －5348.

［4］Idirisinghe PK，Thike AA，Cheok PY，et al.Hormone receptor and C-ERBB2 status in distant metastatic and locally recurrent breast cancer:pathologic correlations and clinical significance［J］.Am J Clin Pathol，2010，133(3):416 －429.

［5］Liu Jieqiong，Deng Heran，Jia Weijuan，et al.Comparison of ER/PR and HER2 statuses in primary and Paired liver metastatic sites of breast carcinoma in patients withor without treatment［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2012，138(5):837 －842.

［6］Niikura N，Liu J，Hayashi N，et al.Loss of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2(HER2)Expression in Metastatic Sites of HER2-Overexpressing Primary Breast Tumors［J］.J Clin Oncol，2012，30(6):593 －599.

［7］張乃千，陶維陽，史蓬亮，等.新輔助化療對(duì)乳腺癌分子表型的影響［J］.實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，2013，27(2):160 －164.