陶 晶 綜述 孫忠全 審校復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院泌尿外科（上海 200040）

·綜 述·

前列腺癌TMPRSS2-ETS融合基因的研究進(jìn)展

陶 晶 綜述 孫忠全 審校
復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院泌尿外科（上海 200040）

前列腺癌是男性常見惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)，前列腺癌發(fā)病率在世界范圍內(nèi)位居第二位，其中在歐美國(guó)家高居第一位［1］。前列腺癌發(fā)病率有明顯的地理和種族差異，歐美國(guó)家發(fā)病率明顯高于亞洲國(guó)家。盡管如此，據(jù)統(tǒng)計(jì)近年來我國(guó)前列腺癌發(fā)病率明顯呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，在北京、上海、廣州三城市均已超過男性膀胱癌的發(fā)病率，居男性泌尿生殖系腫瘤發(fā)病率第一位［2］。

早期前列腺癌通常沒有癥狀，主要診斷方法包括直腸指檢、超聲、磁共振和血清前列腺特異性抗原（PSA）測(cè)定。直腸指檢和經(jīng)直腸超聲及磁共振診斷前列腺癌敏感度和特異度不高。雖然PSA在前列腺癌篩查、診斷、治療和隨訪中發(fā)揮著重要作用，但其缺乏腫瘤特異性，在前列腺的良性疾患中也會(huì)升高，在4～10ng/L的PSA灰度區(qū)間的敏感度和特異度較差，同時(shí)在＜4ng/L的正常區(qū)間亦存在較高的漏診率［3］。PSA篩查雖然大大提高了早期前列腺癌的發(fā)現(xiàn)率，但研究表明大部分前列腺癌是無進(jìn)展的，PSA篩查造成了對(duì)早期低級(jí)別前列腺癌的過度診斷穿刺活檢和治療［4］。因此，臨床上需要更加可靠的檢測(cè)前列腺癌和判斷預(yù)后的生物學(xué)因子。自2005年Tomlins等首次報(bào)導(dǎo)前列腺癌的跨膜絲氨酸蛋白酶編碼基因TMPRSS2 （transmembrane protease serine 2）與ETS轉(zhuǎn)錄因子家族成員ERG、ETV1之間發(fā)生融合后［5］，國(guó)內(nèi)外對(duì)融合基因及其蛋白表達(dá)在前列腺癌發(fā)病機(jī)制、檢測(cè)、診斷及預(yù)后判斷等方面做出了廣泛的研究，揭示了其在前列腺癌的診斷和評(píng)估預(yù)后方面所具有的潛在價(jià)值。

一、ETS家族和MRPSS2基因簡(jiǎn)述

ETS家族為一系列擁有與鳥類白血病病毒E26高度保守的同源序列的基因，根據(jù)E26（E-twenty six）縮寫將其命名為ETS，已知包括27個(gè)家族成員，其中前列腺癌中與TMPRSS2融合的主要包括ERG、ETV1、ETV4、ETV5等［6］。ERG、ETV1和ETV4分別定位于21q22.2、7p21.2及17p21。ETS家族基因的共同特點(diǎn)是含有高度保守的DNA結(jié)合域，能夠與特定序列結(jié)合調(diào)控靶基因的表達(dá)。研究表明，ETS蛋白既可作為轉(zhuǎn)錄激活物，又可作為轉(zhuǎn)錄抑制物，ETS轉(zhuǎn)錄因子在正常的細(xì)胞增殖、分化、凋亡及腫瘤的血管形成、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為中扮演重要作用，與尤文肉瘤、白血病、胸腺癌等多種腫瘤相關(guān)［7，8］。

TMRPSS2基因?yàn)榭缒そz氨酸蛋白酶編碼基因，受雄激素調(diào)節(jié)，編碼的蛋白屬于Ⅱ類跨膜絲氨酸蛋白［9］，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和維持正常形態(tài)具有重要作用。該蛋白含有70個(gè)氨基酸的N端胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，30個(gè)氨基酸的跨膜結(jié)構(gòu)域，A類低密度脂蛋白受體，富含半胱氨酸的清道夫受體和膜外的C端絲氨酸蛋白酶區(qū)域。TMPRSS2基因定位于21q22，研究表明其在前列腺上皮細(xì)胞表達(dá)明顯高于其他人體組織如結(jié)腸、肺、肝臟，且在原發(fā)及轉(zhuǎn)移前列腺癌中高度表達(dá)［9］。

二、前列腺癌中TMPRSS2-ETS融合基因的檢測(cè)和表達(dá)

目前已發(fā)現(xiàn)前列腺中存在超過20種融合基因，如3’端的ETS家族其他成員ETV4和ETV5，以及5’端的其他基因伴侶SLC5A3，HERV-K22q11.23，C15orf21和HNRPA2B1等，但其中以TMPRSS2-ERG融合為最常見類型，發(fā)生率約為50%，而TMPRSS2-ETV1融合率約為5%～10%，其余各種類則不足1%［6，10，11］，因此對(duì)TMPRSS2-ERG的相關(guān)研究也最多。TMPRSS2與ETS家族融合可誘導(dǎo)特定生化蛋白的合成或?qū)TS蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)［12］，例如TMPRSS2-ERG融合可導(dǎo)致細(xì)胞ERG蛋白過度表達(dá)，因而可利用特異性的抗體通過免疫組化間接檢測(cè)TMPRSS2-ERG融合。表1中列出了部分樣本量較大的關(guān)于TMPRSS2-ERG的研究結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)不同研究中心的檢測(cè)結(jié)果存在一定差異，而這可能與研究的人種、標(biāo)本類型、樣本量大小、檢測(cè)方法等的不同相關(guān)。

表1中數(shù)據(jù)提示，前列腺融合基因的發(fā)生率在不同人種之間存在明顯差異，歐美人種前列腺癌的TMPRSS2-ERG發(fā)生率約為50%，且明顯高于亞洲人種。Magi等應(yīng)用FISH檢測(cè)出白種人、非裔美國(guó)人和日本人的前列腺癌中TMPRSS2-ERG發(fā)生率分別為50.0%、31.3% 和15.9%［25］。鑒于其在亞洲人群發(fā)生率較低，因而不具備篩查前列腺癌的作用。目前常用的研究標(biāo)本包括前列腺癌穿刺和根治標(biāo)本，部分研究者采用了經(jīng)尿道電切標(biāo)本及淋巴結(jié)或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移灶。不同標(biāo)本的人群分布可能存在差異。穿刺標(biāo)本多基于PSA篩查，經(jīng)尿道電切的前列腺標(biāo)本則多為偶發(fā)癌，而根治標(biāo)本主要屬于早期局限性前列腺癌患者。檢測(cè)融合基因主要有三種方法：反轉(zhuǎn)錄PCR（RT-PCR）、熒光原位雜交（FISH）和免疫組化（IHC）。RT-PCR和FISH能檢測(cè)融合基因的融合形式，但操作較困難，結(jié)果閱讀困難，耗費(fèi)也相對(duì)較大。IHC檢測(cè)則操作簡(jiǎn)單，易于推廣，但其不能鑒別融合基因的種類和形式［26，27］。

表1 不同研究中心的檢測(cè)融合基因TMPRSS2-ERG陽性率的結(jié)果

TMPRSS2-ERG融合基因?qū)η傲邢侔┯休^高的特異性。研究表明，ERG基因重排僅發(fā)生于前列腺癌和上皮內(nèi)瘤變（PIN），正常前列腺上皮細(xì)胞并不會(huì)出現(xiàn)融合基因［28］，同時(shí)在膀胱癌、腎癌、肺癌等上皮腫瘤中亦未檢測(cè)出［29］。各種病理類型的前列腺癌包括小細(xì)胞癌都可檢測(cè)出融合基因，這對(duì)臨床上診斷不明來源的小細(xì)胞有重要意義。因此，TMPRSS2-ERG融合基因檢測(cè)可作為特異性指標(biāo)診斷前列腺癌。此外，研究發(fā)現(xiàn)在多病灶的前列腺癌標(biāo)本中，可同時(shí)存在融合陽性病灶和陰性病灶，提示不同癌灶可能具有不同的克隆來源［28，30］，而轉(zhuǎn)移灶的融合基因種類一般與原發(fā)腫瘤的一致［31］。鑒于外周帶前列腺癌發(fā)病率明顯高于移形帶，F(xiàn)alzarano等利用FISH檢測(cè)了根治標(biāo)本中移形帶和外周帶腫瘤的TMPRSS2-ERG發(fā)生率，結(jié)果分別為12%和34%［32］，Wernert等應(yīng)用PCR檢測(cè)20例前列腺癌患者正常外周帶和移形帶的ETS家族成員的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)外周帶中ELF-5、ERG、ETV1明顯表達(dá)上調(diào)［33］，這也為研究前列腺發(fā)病機(jī)制提供了線索。

三、前列腺癌中TMPRSS2-ETS融合的融合機(jī)制和形式

TMPRSS2-ETS融合基因的發(fā)生機(jī)制尚未明確。TMPRSS2和ERG基因位于同一染色體，而TMPRSS2-ERG融合的發(fā)生率明顯高于其他家族成員，提示基因組的空間位置相近可能具有重要作用。而TMPRSS2亦可與其他位于不同染色體的ETS家族成員發(fā)生融合，這可能是由于細(xì)胞在特定的環(huán)境下誘導(dǎo)兩者靠近［34］。有研究指出，雄激素受體的激活在基因的融合過程中有重要作用。Lin及Haffner等的研究指出受雄激素受體（AR）誘導(dǎo)的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TOP2B）可誘導(dǎo)特定位點(diǎn)的雙鏈DNA斷裂（DNA double-stranded breaks， DSBs），這也是空間靠近的基因組發(fā)生融合的關(guān)鍵步驟［34，35］。盡管如此，基因融合的過程十分復(fù)雜，仍需進(jìn)一步研究探索。

由于TMPRSS2和ERG基因位于同一染色體，因而TMPRSS2-ERG融合可有缺失（deletion）和易位（translocation）兩種形式：兩個(gè)基因組間的區(qū)域遺失造成缺失型，或通過復(fù)雜的染色體基因重排即易位型（也稱為插入型）（圖1）。各個(gè)研究中兩種融合模式的發(fā)生率不盡相同，但都提示前列腺癌病灶中存在異質(zhì)性，在多病灶的標(biāo)本中可同時(shí)存在兩種融合模式。

四、TMPRSS2:ETS融合基因與前列腺癌發(fā)病機(jī)制的研究

TMPRSS2-ETS家族融合在前列腺癌的發(fā)病和進(jìn)展的作用目前尚未明確。體外細(xì)胞學(xué)研究顯示ETS基因的過度表達(dá)能誘導(dǎo)良性上皮細(xì)胞的侵襲性，但并不促發(fā)細(xì)胞過度增生，同時(shí)敲除ERG或ETV1基因的前列腺癌細(xì)胞系的侵襲性出現(xiàn)降低［36］。在動(dòng)物模型體內(nèi)研究方面，Tomlin和Klezovitch等分別發(fā)現(xiàn)TMPRSS2-ETS融合基因能誘導(dǎo)轉(zhuǎn)基因小鼠前列腺正常上皮細(xì)胞出現(xiàn)PIN，即前列腺癌的癌前病變，但不轉(zhuǎn)化為侵襲性癌［36，37］；然而，Chen等發(fā)現(xiàn)在同時(shí)伴抑癌基因PTEN缺失時(shí)，小鼠前列腺可產(chǎn)生侵襲性癌［38］。因此，單獨(dú)的TMPRSS2-ETS融合基因似乎不足以誘導(dǎo)前列腺癌，其可能作為前列腺癌的前期重要驅(qū)動(dòng)因素。AR和ERG蛋白的基因組結(jié)合域有重疊部分，因而ERG過度表達(dá)可干擾和改變雄激素調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，Yu等提出ERG過度表達(dá)抑制雄激素調(diào)節(jié)的細(xì)胞分化，而通過激活多梳家族蛋白H3K27甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2使細(xì)胞去分化［39］，與腫瘤形成相關(guān)。此外，需要指出的是：不同的ETS蛋白可能通過不同的機(jī)制致癌。由于目前對(duì)融合基因和前列腺癌發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性仍知之甚少，因而需要更多的實(shí)驗(yàn)研究闡明機(jī)制機(jī)理。

圖1 融合模式注: 1. 缺失型； 2. 易位型

五、TMPRSS2-ETS融合基因與前列腺癌臨床相關(guān)性研究及展望

臨床工作者十分重視TMPRSS2-ETS融合基因在前列腺癌臨床診治方面的價(jià)值。國(guó)內(nèi)外學(xué)者也對(duì)TMPRSS2-ETS融合基因與前列腺的臨床指標(biāo)如發(fā)病年齡、PSA、Gleason評(píng)分、臨床病理分期等指標(biāo)的相關(guān)性做出了大量的研究，但目前得出的結(jié)論存在明顯爭(zhēng)議。以融合基因與Gleason評(píng)分的關(guān)系研究結(jié)果為例，Gopalan等利用FISH檢測(cè)521例早期前列腺癌發(fā)現(xiàn)TMPRSS2-ERG基因重排與低Gleason評(píng)分相關(guān)［14］，Bismar等研究利用IHC檢測(cè)亦發(fā)現(xiàn)ERG蛋白高表達(dá)與低Gleason評(píng)分相關(guān)［40］，多數(shù)研究者提出TMPRSS2-ERG主要分布于Gleason評(píng)分6～7分，Darnel等進(jìn)一步分析在主Gleason分級(jí)為3分的前列腺癌更常見［41］。此外，亦有部分研究認(rèn)為其與Gleason評(píng)分無關(guān)［22，42］，甚至融合基因陽性的前列腺癌疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更大。各研究中心的研究方法、樣本選擇和樣本量大小的差異，造成了這些爭(zhēng)議性的報(bào)道結(jié)果，因此，有關(guān)前列腺癌融合基因的臨床價(jià)值仍需大量的研究。

前列腺癌是一種明顯的異質(zhì)性疾病，目前存在主動(dòng)監(jiān)測(cè)、手術(shù)、內(nèi)分泌治療、放療、化療等多種治療方法，而研究者對(duì)于前列腺癌融合基因是否對(duì)前列腺癌治療預(yù)后具有判斷價(jià)值也做出了大量研究，研究結(jié)果同樣存在明顯爭(zhēng)議。盡管多數(shù)研究結(jié)果表明融合基因或ERG蛋白監(jiān)測(cè)對(duì)前列腺癌治療預(yù)后無判斷價(jià)值［14，16，21］，但部分研究中心卻有不同發(fā)現(xiàn)。一項(xiàng)針對(duì)前列腺癌主動(dòng)監(jiān)測(cè)患者的研究提示ERG蛋白檢測(cè)陽性的患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)比陰性患者高［23］，亦有研究報(bào)道融合基因陽性患者根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大［13］。Saramaki等研究150例根治病例發(fā)現(xiàn)陽性患者預(yù)后優(yōu)于陰性組［43］。部分研究者利用ERG免疫組化強(qiáng)度判斷預(yù)后，Bismar等研究發(fā)現(xiàn)ERG蛋白高表達(dá)的前列腺癌患者總生存率高［40］，但Spencer等研究結(jié)果卻與之相反［44］。此外，Attard等［45］提出2條或2條以上染色體上與TMPRSS2融合的ERG5’端的DNA片段缺失而3’端保留（2+Ddel’）的類型提示預(yù)后不良，Toubaji等［46］則發(fā)現(xiàn)21號(hào)染色體擴(kuò)增對(duì)前列腺癌的預(yù)后具有判斷價(jià)值，而并非是TMPRSS2-ERG融合基因。

前文已述及TMPRSS2-ETS家族融合基因在前列腺癌中較高的發(fā)生率以及特異性，因此其在前列腺癌臨床檢測(cè)方面有重要意義，可作為臨床前列腺癌特異性指標(biāo)應(yīng)用于臨床病理診斷。有研究者提出應(yīng)用RTPCR檢測(cè)尿液中TMPRSS2-ERG融合基因轉(zhuǎn)錄物，進(jìn)而無創(chuàng)特異性診斷前列腺癌。Rice等［47］研究顯示檢測(cè)尿液中ERG的mRNA對(duì)PSA＜4ng/mL的前列腺癌患者亦有較好的診斷價(jià)值，為PSA處于正常區(qū)間而前列腺癌穿刺結(jié)果陰性的患者提供了一個(gè)很好的參考指標(biāo)。此外，部分研究者聯(lián)合尿液中PCA3檢測(cè)及血清PSA提高該方法的敏感度［48］。但對(duì)于亞洲人群，其較低的發(fā)生率可能限制其尿液篩查前列腺癌的作用。

由于融合基因與前列腺癌的發(fā)病分子機(jī)制研究尚未明確，有關(guān)TMPRSS2-ETS對(duì)前列腺癌治療的研究還比較缺乏。Rahim等［49］對(duì)YK-4-279進(jìn)行相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)YK-4-279能抑制前列腺癌ERG和ETV1的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而降低了癌細(xì)胞的侵襲性，但是未發(fā)生基因融合的癌細(xì)胞則對(duì)之無反應(yīng)。Kissick等［50］研究認(rèn)為TMRPSS2-ERG融合基因可作為研究前列腺癌疫苗的靶點(diǎn)，這些都為前列腺癌的治療提供了新的思路。

六、總結(jié)

前列腺癌中TMRPSS2-ETS家族融合基因的發(fā)現(xiàn)大大提高了對(duì)前列腺癌發(fā)病的分子生物學(xué)機(jī)制及疾病進(jìn)展的認(rèn)識(shí)，為進(jìn)一步研究前列腺癌提供了新思路。目前的研究已揭示了TMRPSS2-ETS家族融合基因在前列腺癌中表達(dá)的特異性，可作為特異性診斷指標(biāo)輔助診斷。盡管有關(guān)融合基因?qū)η傲邢侔┑念A(yù)后判斷價(jià)值尚存在爭(zhēng)議，但隨著研究的進(jìn)一步加深，必然為前列腺癌的臨床治療提供其特有的價(jià)值，甚至為前列腺癌提供一種新的治療策略。TMRPSS2-ETS家族融合基因?qū)η傲邢侔┑呐R床診治應(yīng)具有廣闊的應(yīng)用前景。

TMPRSS2-ETS； ERG； 前列腺腫瘤；融合基因

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（2015-05-18收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2015.08.014

R 737.25