唐利平，謝家理

（1 四川化工職業(yè)技術(shù)學(xué)院，四川 瀘州 646005；2 四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院，四川 成都 610065）

丙硫菌唑是拜耳公司研制的一種新型廣譜三唑硫酮類殺菌劑[1-2]，主要用于防治谷類、麥類豆類作物等眾多病害。丙硫菌唑上市后，迅速成為頗受市場歡迎的殺菌劑產(chǎn)品。2005年，丙硫菌唑以279.17%的增長率、9100 萬歐元的銷售額成功躋身拜耳公司12 強產(chǎn)品之列，2013年銷售額達到7 億美元，排名殺菌劑前五之列。丙硫菌唑的歐洲、專利合作條約（PCT）和中國專利都將于2015 到期，開發(fā)其重要中間體環(huán)丙基芐基甲酮的合成方法，對丙硫菌唑的原藥工藝開發(fā)具有重要參考價值。

文獻報道了多種丙硫菌唑的合成方法，如圖1所示。路線一以鄰氯芐氯為原料制備格氏中間體，與羰基化合物1-氯-1-氯乙?；h(huán)丙烷加成反應(yīng)得到格氏產(chǎn)物1，引入三氮唑得到化合物4[3]，經(jīng)過硫粉硫化得到產(chǎn)物丙硫菌唑。合成路線一亦可通過格氏產(chǎn)物1 經(jīng)環(huán)合得到環(huán)合產(chǎn)物3 后[4]，制備得到化合物4 以及丙硫菌唑。路線二通過制備鄰氯芐氯的有機鋅格氏試劑，與羰基化合物加成得到中間體環(huán)丙基芐基甲酮2[5]，經(jīng)環(huán)合得環(huán)氧中間體3，進一步反應(yīng)得到產(chǎn)物丙硫菌唑。上述兩種合成路線均需要通過制備鄰氯芐氯的格氏試劑，而鄰氯芐氯由于芐氯反應(yīng)活性高，易于發(fā)生自身偶聯(lián)反應(yīng)，大量偶聯(lián)副產(chǎn)物生成，產(chǎn)品收率較低。而在乙醚溶劑中，格氏產(chǎn)物1 收率達到90%[6-9]，但由于乙醚沸點低，易燃易爆，難以工業(yè)化應(yīng)用。

圖1 丙硫菌唑的合成路線

為了實現(xiàn)丙硫菌唑中間體環(huán)丙基芐基甲酮的簡便、高效的制備工藝，本工作研究了一種新的合成方法，以鄰氯苯乙酸和1-氯環(huán)丙基甲酸甲酯[10]為原料，通過縮合反應(yīng)得到環(huán)丙基芐基甲酮化合物[11]。該合成方法收率高，操作簡便，原料價格較低，具有較好的工業(yè)化前景。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Avance 400MHz核磁共振儀，瑞士Bruker公司；氣相色譜儀，GC-2014，日本島津公司；液相色譜儀，Agilent 1260，美國安捷倫公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，Eyela N-1100。

鄰氯苯乙酸，99%，阿拉丁試劑公司；γ-丁內(nèi)酯，99%，阿拉丁試劑公司；氯代異丙烷，99%，阿拉丁試劑公司。其他試劑均為分析純。

1.2 實驗部分

1.2.1 1-氯環(huán)丙基甲酸甲酯的合成

1-氯環(huán)丙基甲酸甲酯的合成反應(yīng)式見式（1）。

在250mL 三口燒瓶中投入9.0g(0.1mol) γ-丁內(nèi)酯，5.8g(0.04mol)三氯化磷，氮氣保護，冰鹽浴降溫至-10～-5℃，緩慢通入7.7g(0.11mol)氯氣，用堿液吸收尾氣；加畢于40～50℃保溫2h，升溫至80 ℃保溫反應(yīng) 1h。降溫至 0 ℃，緩慢滴加4.2g(0.13mol)甲醇，滴完后保溫1h。向反應(yīng)液中加入40mL 氯仿和10mL 水，再用10%碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)至中性，收集有機相，脫除溶劑得2,4-二氯丁酸甲酯16.2g，氣相色譜檢測純度97%。收率92%。

在三口燒瓶中加入甲苯10mL，無水碳酸鉀8.4g(0.06mol)、1.9g(6mmol)四丁基溴化銨和2,4-二氯丁酸甲酯5.0g(0.03mol)，室溫攪拌20h，氣相跟蹤至原料2,4-二氯丁酸甲酯轉(zhuǎn)化完全，抽濾，收集濾液，脫除甲苯，蒸餾收集54～58℃/30mmHg（1mmHg=133Pa）（文獻[8]沸點60℃/30mmHg）餾分，得到1-氯-1-甲酸甲酯-環(huán)丙烷3.5g，氣相色譜檢測純度97%，收率85%。

1.2.2 中間體環(huán)丙基酮2 的合成

中間體環(huán)丙基酮2 的合成反應(yīng)見式（2）。

在裝有攪拌的三口燒瓶中，加入0.78g (0.03mol) 鎂條和4mL 四氫呋喃、1 粒碘晶，置換氮氣，將溶有2.3g(0.03mol)氯代異丙烷的20mL 四氫呋喃的少量溶液滴入到反應(yīng)瓶中，稍加熱，引發(fā)反應(yīng)后，緩慢滴入其余的氯代異丙烷溶液，溫度保持在25～30℃，回流2h。冷卻至室溫，將1.9g(0.011mol)鄰氯苯乙酸加入上述溶液中，回流 3h。加入1.4g(0.01mol)1-氯環(huán)丙基甲酸甲酯，繼續(xù)回流4h，冷卻至室溫，加入20mL 稀鹽酸萃滅反應(yīng)，靜置分層，用20mL 乙酸乙酯萃取水相，合并有機相并干燥，脫除溶劑，得2.2g 黃色液體，經(jīng)過蒸餾得到無色液體1.96g，液相色譜檢測純度為98.2%，收率83%。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.68～7.76(m，1H)，7.15～7.24 (m，3H)，3.46 (s，1H)，0.85～0.91(m，2H)，0.51～0.57(m，2H);13C NMR (100 MHz，CDCl3) δ 211.2，136.4，134.9，129.2，128.1，127.7，126.6 ，52.3，40.6，17.5，17.1。

2 結(jié)果與討論

2.1 格氏試劑當(dāng)量對反應(yīng)收率的影響

在氯代異丙烷格氏試劑存在條件下，鄰氯苯乙酸和1-氯環(huán)丙烷甲酸甲酯發(fā)生縮合反應(yīng)得到目標(biāo)化合物2。通過對格氏試劑投料當(dāng)量的研究發(fā)現(xiàn)，氯代異丙烷當(dāng)量對反應(yīng)收率影響顯著。n(氯代異丙烷)/n(1-氯環(huán)丙基甲酸甲酯)為1 時，得到很少產(chǎn)物，n(氯代異丙烷)/n(1-氯環(huán)丙基甲酸甲酯)為2 時，產(chǎn)物收率偏低。實驗發(fā)現(xiàn)當(dāng)n(氯代異丙烷)/n(1-氯環(huán)丙基甲酸甲酯)為3 時收率較好。由于鄰氯苯乙酸首先與等量的格氏試劑（摩爾比）生成鄰氯苯乙酸鹽，然后再與過量的格氏試劑作用脫去活潑氫，生成碳負(fù)離子和烯醇負(fù)離子，成為親核試劑進行反應(yīng)。因此n(氯代異丙烷)/n(1-氯環(huán)丙基甲酸甲酯)為3，目標(biāo)產(chǎn)物的反應(yīng)收率為83.2%（表1，序號3）。

表1 氯代異丙烷用量對反應(yīng)收率的影響

2.2 不同溶劑對反應(yīng)收率的影響

鄰氯苯乙酸和1-氯-1-環(huán)丙烷甲酸甲酯的縮合反應(yīng)需要格氏試劑的參與，格氏試劑的制備以及格氏試劑交換反應(yīng)通常在醚類溶劑中反應(yīng)收率較高，對格氏反應(yīng)溶劑進行篩選，結(jié)果如表2，發(fā)現(xiàn)甲基叔丁基醚、環(huán)戊基甲醚和二乙氧基甲烷對反應(yīng)原料溶解性較差，原料反應(yīng)不完全，反應(yīng)產(chǎn)物收率偏低。而以四氫呋喃為溶劑，反應(yīng)效果最好，收率為83.2%，四氫呋喃在工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用廣泛，適用于大規(guī)模生產(chǎn)。而以乙醚作為反應(yīng)溶劑，收率為90.1%，但由于乙醚沸點低，工業(yè)使用危險，難以保障生產(chǎn)安全。

表2 不同溶劑對反應(yīng)收率的影響

2.3 反應(yīng)液濃度對反應(yīng)收率的影響

以四氫呋喃作溶劑，通過實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)氯代異丙烷格氏試劑濃度為1.2mol/L 時，反應(yīng)效果最為理想，收率達83.2%（如表3，序號4）。降低反應(yīng)濃度，反應(yīng)收率基本不變，溶劑用量提高，溶劑成本上升。而反應(yīng)濃度過高，反應(yīng)體系黏稠，生成明顯副產(chǎn)物，收率下降顯著（如表3，序號7）。

2.4 原料投料配比對反應(yīng)收率的影響

氯代環(huán)丙烷投料為0.3mol，其他反應(yīng)條件相同，對鄰氯苯乙酸和1-氯-1-環(huán)丙烷甲酸甲酯兩種原料的投料量進行了優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)酸與酯的物質(zhì)的量比例為1.1∶1 時，收率為83.1%（如表4，序號3）。進一步提高鄰氯苯乙酸的用量，高于1.1 倍，產(chǎn)物收率收率無明顯提升。而減少鄰氯苯乙酸用量，原料1-氯環(huán)丙基甲酸甲酯轉(zhuǎn)化不完全，產(chǎn)物收率偏低（如表4，序號1）。

表3 氯代異丙烷濃度對反應(yīng)收率的影響

表4 原料用量對反應(yīng)收率的影響

2.5 合成機理推測

用一種帶活潑α-H 的酸（鄰氯苯乙酸）和另一種不帶活潑α-H 的酯（1-氯-1-環(huán)丙烷甲酸甲酯）進行縮合反應(yīng)，形成β-羰基酯，然后酯水解成酸，再酮式分解脫去一個羧基，生成酮。鄰氯苯乙酸由于羰基的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)，使得α-H 具有一定的酸性，在堿的作用下可以離解脫去活潑α-H 而生成碳負(fù)離子（烯醇負(fù)離子），這是一個可逆反應(yīng)，烯醇負(fù)離子因離域而穩(wěn)定，作為親核試劑，進攻不帶α-H 的酯的羰基碳，實現(xiàn)C—C 鍵的連接。機理可表示如圖2[10-11]。

圖2 合成機理推測

3 結(jié) 論

以環(huán)丙基芐基甲酮為丙硫菌唑重要中間體，報道了一種新的制備環(huán)丙基芐基甲酮的工藝合成方法。反應(yīng)條件優(yōu)化重點考察了反應(yīng)溶劑、格氏試劑用量、原料用量比例以及反應(yīng)濃度對反應(yīng)產(chǎn)物收率的影響。最佳合成工藝為：以四氫呋喃為溶劑，反應(yīng)濃度1.2mol/L，n(氯代異丙烷)/n(1-氯環(huán)丙基甲酸甲酯)為3.0，鄰氯苯乙酸與1-氯環(huán)丙基甲酸甲酯的投料比為1.1∶1.0（摩爾比），環(huán)丙基芐基甲酮粗品經(jīng)過蒸餾純化后，產(chǎn)品收率83%，液相色譜檢測純度為98.2%。本工藝路線反應(yīng)條件溫和，操作方法和后處理工藝簡便，對丙硫菌唑及相關(guān)三唑類殺菌劑的合成工藝開發(fā)具有參考價值。

[1] 關(guān)愛瑩，李林，劉長令．新型三唑硫酮類殺菌劑丙硫菌唑[J]．農(nóng)藥，2003，42（9）：41-42.

[2] 付慶，沈德隆，袁其亮．丙硫菌唑合成路線評述[J]．河南化工，2005，22（5）：8-10.

[3] Thomas H，Udo K，Wolfgang K，et al. Preparation of benzyl ketones and anoxirane：US，5146001[P]. 1992-09-08.

[4] Manfred J，David E. Process for preparing triazo linethione derivatives：US，6172236[P]. 2001-01-09.

[5] Jeum lurgen S，Thomas H，Klaus S，et al. Fungicidalazolyl-propanol derivatives：US，5216006[P]. 1993-06-01.

[6] 白雪，周成合，米佳麗. 三唑類化合物研究與應(yīng)用[J]. 化學(xué)研究與應(yīng)用，2007，19（7）：721-729.

[7] Winfried R ， Walter M. Product of fungicidal triazole deriv.——namely 2-chloro ∶cyclopropyl-1-chloro ∶phenyl-3- triazolyl-2-propanol ， from 2-chloro ∶cyclopropyl-l-chloro ：benzyl-oxirane：DE，4030039[P]. 1992-03-26．

[8] 姜殿平，苑峰，蔣斌，等. 環(huán)丙基甲氰衍生物的制備方法：中國，102249949.2[P]. 2011-11-23.

[9] 徐尚成，徐明華，王曉軍，等. 1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-1-丙酮的制備方法及其中間體和中間體的制備方法：中國，102603508.2[P]. 2014-03-12.

[10] 邢其毅，徐瑞秋，周政，等. 基礎(chǔ)有機化學(xué)[M]. 北京：高等教育出版社，1983，684-685.

[11] Philip J，Rossen K，Ralph P，et al. Process for making 2-aryl-3-aryl- 5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors：WO，9847871[P]. 1998-10-29.