雷福珍

宮腔內(nèi)灌注粒細(xì)胞集落刺激因子治療薄型子宮內(nèi)膜的臨床觀察

雷福珍

目的 觀察宮腔內(nèi)灌注粒細(xì)胞集落刺激因子治療薄型子宮內(nèi)膜的臨床療效。方法 選擇子宮內(nèi)膜過薄的不孕患者80例作為研究對(duì)象，其中40例未曾接受大劑量雌激素治療設(shè)為實(shí)驗(yàn)組，另外40例接受大劑量雌激素治療設(shè)為對(duì)照組，比較2組內(nèi)膜厚度，并監(jiān)測(cè)患者的月經(jīng)量、妊娠率，調(diào)查患者對(duì)治療方案的滿意度。結(jié)果 宮腔內(nèi)灌注G-CSF后各時(shí)間點(diǎn)與注藥前子宮內(nèi)膜厚度比較。不同測(cè)量時(shí)間比較，子宮內(nèi)膜厚度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，子宮內(nèi)膜厚度隨時(shí)間增厚；子宮內(nèi)膜厚度隨時(shí)間變化趨勢(shì)線性模型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。結(jié)論 宮腔注射G-CSF可作為薄型子宮內(nèi)膜患者胚胎移植周期子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備的一種新方案。

薄型子宮內(nèi)膜；宮腔灌注；粒細(xì)胞集落刺激因子

薄型子宮內(nèi)膜(thin endometrium)是指子宮內(nèi)膜厚度低于能夠獲得妊娠的閾厚度。臨床研究指出，子宮內(nèi)膜生長環(huán)境適宜與否是胚胎著床成敗的關(guān)鍵，子宮內(nèi)膜厚度異?？蓪?dǎo)致不孕發(fā)生，其治療仍是一個(gè)棘手的臨床問題[1]。粒細(xì)胞集落刺激因子(Granulocytecolony-stimulating factor，G-CSF)屬于集落刺激因子，能夠促進(jìn)滋養(yǎng)原細(xì)胞增生，并有助于生殖成功[2]。本研究采用宮腔內(nèi)保留灌注G-CSF治療薄型子宮內(nèi)膜，取得了較為明顯的臨床效果，現(xiàn)對(duì)其臨床優(yōu)勢(shì)進(jìn)行分析，以期為薄型子宮內(nèi)膜的臨床治療提供新的方向，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月～2014年6月就診于江西省萍鄉(xiāng)市萍礦總醫(yī)院的子宮內(nèi)膜過薄的不孕患者80例作為研究對(duì)象。其中40例未曾接受大劑量雌激素治療設(shè)為實(shí)驗(yàn)組，另外40例接受大劑量雌激素治療設(shè)為對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組20例擬行凍融胚胎移植術(shù)，另20例有生育要求準(zhǔn)備自然妊娠，6例曾有宮腔輕重度粘連，行宮腔鏡下粘連分離術(shù)后放置宮內(nèi)節(jié)育環(huán)，經(jīng)抗炎及擴(kuò)張宮腔容積治療后宮腔鏡示宮腔形態(tài)恢復(fù)正常，21例患者有月經(jīng)量減少；對(duì)照組19例擬行凍融胚胎移植術(shù)，另21例有生育要求準(zhǔn)備自然妊娠，8例曾有輕重度粘連，同上積治療后宮腔鏡示宮腔形態(tài)恢復(fù)正常。排除子宮粘膜下肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉、子宮畸形未經(jīng)治治療者，排除男方原因及輸卵管性不孕。2組患者一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見表1。

表1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組一般情況比較

1.2 實(shí)驗(yàn)材料 重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液，齊魯制藥有限責(zé)任公司）；絡(luò)合碘消毒液（江西草珊瑚集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字號(hào)0030193）；陰道B超儀(DC-6Expert)：深圳邁瑞醫(yī)療國際有限公司；自制宮腔注射管：萍礦總醫(yī)院；2mL注射器：山東瑞通高分子醫(yī)療器械有限公司；無菌器械(宮頸鉗、鴨嘴器、卵圓鉗、紗布、棉球等）： 萍礦總醫(yī)院。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法 實(shí)驗(yàn)組患者常規(guī)消毒鋪巾后，將自制宮腔注射管經(jīng)宮頸順子宮曲度插入宮腔，當(dāng)觸及宮底部時(shí)，后退約1cm，自制宮腔注射管連接2mL注射器將預(yù)先抽吸的1.2mL 200μg rhG-CSF在無阻力下緩慢注入宮腔，待注射器內(nèi)藥物注射完后，抽吸少量空氣將通液管中剩余的藥物全部推入宮腔[3]?；颊咂脚P休息20min后結(jié)束。以后每日復(fù)查血常規(guī)直至正常，每日經(jīng)陰道B超監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度、分型及優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育情況，即注藥前、注藥后1d、注藥后2d、LH峰值日、排卵日的子宮內(nèi)膜厚度。

對(duì)照組患者同期用激素替代周期中口服戊酸雌二醇最大劑量超過8mg/d，至少10d以上子宮內(nèi)膜達(dá)8mm以上添加孕激素10d，子宮撤退性出血后，監(jiān)測(cè)下一月經(jīng)周期的第10天、第11天、第12天、LH峰值日、排卵日的子宮內(nèi)膜厚度，與實(shí)驗(yàn)組注藥前、注藥后1d、注藥后2d、LH峰值日、排卵日相對(duì)應(yīng)。比較2組內(nèi)膜厚度，以排卵日子宮內(nèi)膜厚度大于7.0mm為治療有效，并監(jiān)測(cè)患者的月經(jīng)量、妊娠率，調(diào)查患者對(duì)治療方案的滿意度。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 1年內(nèi)受孕或胚胎移植成功者為治愈；雖未受孕，但與本病有關(guān)的癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查有改善(En≥7mm)，月經(jīng)量增多為好轉(zhuǎn)；癥狀體征及實(shí)驗(yàn)室檢查均無改善(En＜7mm)為無效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)本組研究的數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療情況比較 2組患者注藥后1日（對(duì)照組月經(jīng)第10天）、注藥后2日（對(duì)照組月經(jīng)第11天）、LH峰日和排卵日子宮內(nèi)膜厚度均呈現(xiàn)逐漸升高趨勢(shì)，均明顯高于同組注藥前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組子宮內(nèi)膜厚度比較(x±s，mm)

宮腔內(nèi)灌注rhG-CS治療薄型子宮內(nèi)膜有效率顯著優(yōu)于使用大劑量雌激素，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2種療法的有效率比較（n）

2.2 治療結(jié)果 40例薄型子宮內(nèi)膜患者治療后排卵日子宮內(nèi)膜達(dá)7mm以上者32例，總有效率為80.00%（32/40），自然受孕者中5例成功受孕，20例胚胎移植者成功者13例，其中7例受孕者有先兆流產(chǎn)癥狀，經(jīng)用保胎，4例保胎成功，順產(chǎn)分娩，3例發(fā)生自然流產(chǎn)者均為排卵日En=7mm者。與對(duì)照組治療結(jié)果比較治療效果更好，患者的依從性更好。

2.3 安全性和副作用 40例患者訴有輕微肌肉酸痛7例，訴乏力2例;宮腔注射rhG-CSF 48h后監(jiān)測(cè)血常規(guī)，其中白細(xì)胞升高12例，注藥后48h最高者白細(xì)胞18.4×106/mL，中性粒細(xì)胞比值76.9%，2d后復(fù)查分別下降至10.0×106/mL，65.8%，經(jīng)復(fù)查后恢復(fù)正常。

3 討論

目前，定義薄型子宮內(nèi)膜的時(shí)間及厚度分界值不明確，厚度一般界定為6～8mm，大部分傾向于7mm，我國臨床上也一般采用7mm為界限[4]。但是薄型子宮內(nèi)膜厚度明顯降低妊娠率是公認(rèn)的，原因也多種多樣，主要表現(xiàn)為月經(jīng)量少、妊娠率低、妊娠后流產(chǎn)率高。隨著社會(huì)的進(jìn)步，性開放程度越來越高，許多年輕女性較早就有性生活，但早妊娠的又少，故年輕婦女的人工流產(chǎn)率也明顯增高，多次宮腔操作，是薄型子宮內(nèi)膜的比較常見的致病因素，薄型子宮內(nèi)膜也至不孕[5]。隨著輔助生殖技術(shù)的進(jìn)步，試管嬰兒已經(jīng)是大部分不孕患者的最終選擇，也是最佳選擇，現(xiàn)在決定是否胚胎移植的子宮內(nèi)膜厚度標(biāo)準(zhǔn)有降低趨勢(shì)臨床上對(duì)于子宮內(nèi)膜厚度接近7mm時(shí)，也會(huì)根據(jù)具體情況決定是否移植[6]。本研究收集20例準(zhǔn)備行胚胎移植周期中孕酮添加日內(nèi)膜厚度＜7mm的及10例有薄型子宮內(nèi)膜病史準(zhǔn)備妊娠的周期進(jìn)行宮腔內(nèi)灌注rhG-CSF后監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度、月經(jīng)量及跟蹤隨訪妊娠結(jié)局，結(jié)果表明，宮腔內(nèi)膜灌注rhG-CSF后，子宮內(nèi)膜厚度有所增加，妊娠率增加。本研究選擇準(zhǔn)備胚胎移植者，對(duì)于有排卵患者選擇自然周期：對(duì)于月經(jīng)不規(guī)則，或有卵泡發(fā)育和排卵障礙的患者選擇來曲唑誘發(fā)排卵周期，在此子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案基礎(chǔ)上干預(yù)，而選擇或繼續(xù)選擇激素替代周期的作為對(duì)照組，其原因基于以下2點(diǎn)：（1）排除使用雌激素對(duì)于實(shí)驗(yàn)組結(jié)果的干擾；（2）大部分患者合并卵泡發(fā)育障礙，使用LE可誘導(dǎo)單卵泡發(fā)育，在不影響子宮內(nèi)膜生長的前提下，可不用或減少促性腺激素用量，減少發(fā)生卵巢過度刺激的風(fēng)險(xiǎn)[7]。子宮內(nèi)膜厚度的增加只能作為一個(gè)研究點(diǎn)，而對(duì)于薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者來說，胚胎的成功種植及臨床妊娠才是終極目標(biāo)[8]。如何促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的再生以及該方法是否可改善子宮內(nèi)膜的容受性還需進(jìn)一步的研究，為薄型子宮內(nèi)膜的治療提供新方法及研究方向。

[1] Shufaro Y,Simon A,Laufer N,et al,Thin unresponsive endometrium-a possible complication of surgical curgical curettage compromising ART outcome[J].J Assist Reprod Genet,2008,25(8)：421-425.

[2] 林海波.重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子凝膠治療燒傷創(chuàng)面的療效觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2013,19(13)：46-48.

[3] 樂愛文，單莉莉，袁瑞，等.原因不明子宮內(nèi)膜薄雌激素受體α基因多態(tài)性及其表達(dá)[J].生物技術(shù)通報(bào)，2010(7)：195-200.

[4] 樂愛文，單莉莉，袁瑞，等.原因不明子內(nèi)膜薄雌激素受體P雄因Rsal、Alu I 多態(tài)性[J].生物技術(shù)通報(bào)，2009(12)：102-107.

[5] 李洪，許志恩，李維，等.粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖的影響[J].中國腦血管病雜志，2008(10)：461-465.

[6] 劉岐煥，程范軍，高清平，等.重組人粒細(xì)胞集落刺激因子促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖[J].中華器官移植雜志，2006(9)：532-534.

[7] Wu Y,Gao X,Lu X,et al.Endometrial thickness affects the outcome of in vitro fertilization and embryo transfer in normal responders after GnRH antagonist administration[J].Reprod Biol Endocrinol,2014,9(12)：96.

[8] Al-Ghamdi A,Coskun S,Al-Hassan S,et al.The correlation between endometrial thickness and outcome of in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET) outcome[J].Reproductive Biology and Endocrinology,2008,6：37.

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.23.017

江西 337003 江西省萍鄉(xiāng)市萍礦總醫(yī)院婦產(chǎn)科 （雷福珍）