林冠霞，鄭建瑋，章金艷，史美娜

(廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，福建 廈門(mén) 361003)

?

美沙拉秦緩釋片聯(lián)合硫唑嘌呤治療小腸克隆恩病的臨床效果與分析

林冠霞，鄭建瑋，章金艷，史美娜

(廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，福建 廈門(mén) 361003)

目的 探討美沙拉秦緩釋片聯(lián)合硫唑嘌呤在小腸克隆恩病治療中的臨床療效。方法 選取本院收治的小腸克隆恩病患者60例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。觀察組給予美沙拉秦緩釋片1.5 mg～2.0 mg/(kg·d)，1～2次/天，另聯(lián)合硫唑嘌呤1克/次，2次/天治療；對(duì)照組給予單獨(dú)硫唑嘌呤治療1克/次，2次/天，2組均治療30周，比較2組治療后活動(dòng)指數(shù)評(píng)分、臨床緩解率、黏膜愈合率，分析治療前后血液生化指標(biāo)，并記錄治療期間不良反應(yīng)情況。結(jié)果 2組患者治療后活動(dòng)指數(shù)評(píng)分較治療前有明顯下降(P<0.05)，但觀察組患者下降較對(duì)照組更顯著(P<0.05)；觀察組治療后完全緩解率優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；2組患者治療后的WBC計(jì)數(shù)、ESR水平和CRP水平較治療前均明顯降低(P<0.05)，且觀察組較對(duì)照組明顯(P<0.05)；2組AIL水平和TLB水平較治療前明顯升高(P<0.05)，但觀察組升高較對(duì)照組明顯(P<0.05)；觀察組患者不良發(fā)生率為26.67%，明顯高于對(duì)照組的6.67%(P<0.05)。結(jié)論 美沙拉秦緩釋片聯(lián)合硫唑嘌呤治療小腸克隆恩病較單獨(dú)使用硫唑嘌呤治療更有效，可以顯著提高治療效果，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高。

美沙拉秦緩釋片；硫唑嘌呤；小腸克隆恩??；臨床療效

克隆恩病(crohn disease，CD)也叫作克羅恩病，是一種由遺傳與環(huán)境因素相互作用引起的終生性疾病[1]，主要指貫穿腸壁各層的增殖性病變，可侵犯腸系膜和局部淋巴結(jié)，病變主要局限于小腸和結(jié)腸，二者可同時(shí)累及，以回腸和右半結(jié)腸病變較為多見(jiàn)?？寺《鞑〔∽兂使?jié)段分布，與正常長(zhǎng)短相互間隔且界限清晰，具有跳躍區(qū)的特征?？寺《鞑≡跉W美地區(qū)發(fā)病率較高，在我國(guó)的發(fā)病率不高，但近年來(lái)呈現(xiàn)逐漸增高的趨勢(shì)[2-4]?；颊咴谂R床中主要有腹痛、腹瀉、腹部包塊、瘺管形成、肛門(mén)直腸周圍病變、發(fā)熱、營(yíng)養(yǎng)障礙等表現(xiàn)。關(guān)于該病的治療，當(dāng)前還無(wú)特殊治療方法，對(duì)于支持治療法無(wú)效的患者，需要采取藥物治療或外科手術(shù)治療。當(dāng)前治療該病的藥物主要包括激素、免疫抑制劑以及腫瘤壞死因子單抗劑等，中英夫利昔單抗是治療克隆恩病的有效藥物[5-6]，但由于其價(jià)格昂貴，臨床推廣使用受到一定的限制。美沙拉秦和硫唑嘌呤均為治療克隆恩病的一線藥物，在克隆恩病的治療中均具有重要價(jià)值。當(dāng)前關(guān)于英夫利昔單抗來(lái)聯(lián)合硫唑嘌呤治療克隆恩病的報(bào)道較多，關(guān)于美沙拉秦聯(lián)合硫唑嘌呤治療克隆恩病的報(bào)道較少，本研究對(duì)我院收治的克隆恩病患者使用了美沙拉秦聯(lián)合硫唑嘌呤治療，取得了滿意的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年6月～2014年6月本院消化內(nèi)科收治的小腸克隆恩病患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各30例。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：本院?？漆t(yī)生根據(jù)血液檢查、糞便檢查、腸吸收功能試驗(yàn)、結(jié)腸鏡檢查、鋇劑灌腸檢查、X線小腸造影檢查以及CT檢查等診斷。具體診斷參照2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者年齡≥18歲；(2)患者活動(dòng)指數(shù)(CDAI)評(píng)分為220～450分；(3)簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)精神障礙患者，有腸結(jié)核、小腸淋巴瘤、各類結(jié)腸炎、結(jié)腸淋巴瘤等患者、孕婦以及哺乳期婦女等；(2)伴嚴(yán)重軀體疾病患者；(3)入組前3個(gè)月內(nèi)接受甲氨喋呤、環(huán)孢素等藥物治療患者；(4)既往有美沙拉秦緩釋片、硫唑嘌呤藥物過(guò)敏史患者。

1.2 方法

1.2.1 研究方法：采取前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究方法。

1.2.2 治療方法：對(duì)照組給予硫唑嘌呤(生產(chǎn)單位：浙江奧托康制藥集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：50 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H33020153)1.5 mg～2.0 mg/(kg·d)，1～2次/天，口服，藥品不可掰開(kāi)或切開(kāi)服用，避免直接刺激黏膜；觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加以美沙拉秦緩釋片(進(jìn)口藥品：瑞士 Ferring GmbH，規(guī)格：0.5 g，注冊(cè)證號(hào)：H20100609)，1克/次，2次/天，口服。2組患者均治療30周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 隨訪30周，評(píng)定患者治療前后評(píng)估患者活動(dòng)指數(shù)(CDAI)評(píng)分，計(jì)分從0～600分，完全緩解：CDAI評(píng)分<150分，臨床癥狀均消失，糞常規(guī)化驗(yàn)正常；部分緩解：臨床癥狀有所緩解，糞常規(guī)化驗(yàn)接近正常；無(wú)效：臨床癥狀和相關(guān)檢查指標(biāo)均無(wú)改善。

黏膜愈合：根據(jù)克羅恩病簡(jiǎn)化內(nèi)鏡評(píng)分(SES-CD)評(píng)分進(jìn)行，0～2分表示黏膜愈合，評(píng)分由本院醫(yī)生根據(jù)內(nèi)鏡檢查結(jié)果進(jìn)行判斷；黏膜愈合率=黏膜愈合例數(shù)/總例數(shù)×100%。

檢測(cè)并記錄患者治療前后的血液生化指標(biāo)，儀器應(yīng)用SYSMEX XS-800i血液分析儀與相關(guān)配套試劑， 抽取靜脈血后，

2 h內(nèi)上機(jī)測(cè)定。測(cè)定內(nèi)容包括C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、血清總蛋白(TLB)以及白蛋白(ALB)水平；記錄患者在用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較Tab.1 General data of two groups of patients

2.2 2組患者臨床療效比較 對(duì)2組患者隨訪30周，60例患者均成功獲得隨訪。觀察組治療后的CDAI評(píng)分為(113.35±31.27)分，顯著低于治療前的(287.65±52.94)分(t=15.5269，P<0.05)；對(duì)照組治療后的CDAI評(píng)分為(130.24±32.72)分，顯著低于治療前的(289.34±56.70)分(t=13.3116，P<0.05)，且觀察組治療后的評(píng)分低于對(duì)照組(t=2.044，P<0.05)。2組患者治療均有效，觀察組完全緩解21例，部分緩解9例，對(duì)照組完全緩解13例，部分緩解17例，觀察組治療后完全緩解率優(yōu)于對(duì)照組(χ2=4.344，P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者緩解率比較[n(%)]Tab.2 Comparison of clinical outcomes between two groups of patients[n(%)]

2.3 2組患者粘膜愈合率比較 治療30周后，觀察組27例粘膜愈合，粘膜愈合率為90.00%，對(duì)照組20例粘膜愈合，黏膜愈合率為66.67%，2組黏膜愈合率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.812，P<0.05)。

2.4 2組患者治療前后血液生化指標(biāo)比較 治療前，2組患者各生化指標(biāo)均無(wú)顯著差異；治療后，2組患者血液生化指標(biāo)較治療前均有明顯改善(P<0.05)，且觀察組治療后的效果優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后血液生化指標(biāo)比較±s，分)Tab.3 Comparison of blood biochemical indices between two groups of patients before and after treatment ±s, min)

*P<0.05，與同組治療前比較， compared with the same group before treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較， compared with control group

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間，觀察組有7例因不良反應(yīng)停藥，不良反應(yīng)發(fā)生率為26.67%，對(duì)照組有2例因不良反應(yīng)停藥，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.320，P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]Tab.4 Comparison of incidence of adverse reactions between two groups of patients[n(%)]

3 討論

小腸克隆恩病是一種慢性炎癥紊亂性腸胃道疾病，關(guān)于該病的發(fā)病原因當(dāng)前當(dāng)尚未明確，可能與感染、遺傳、體液免疫和細(xì)胞免疫有一定關(guān)系[6]。對(duì)于克隆恩病的治療，可采用手術(shù)治療方法切除嚴(yán)重病變腸段，但是其鄰近的腸段仍然存在炎癥，并且復(fù)發(fā)率高。在臨床中，對(duì)于輕度克隆恩病患者可以用柳氮磺胺吡啶或全身糖皮質(zhì)激素治療，但如果治療無(wú)效后，往往需要采用英夫利昔或阿達(dá)木治療，但2種藥物價(jià)格比較昂貴，推廣度不高[7]；采用布地納德藥物治療雖然有效，但是長(zhǎng)期使用容易造成小丘腦-糖皮質(zhì)激素垂體調(diào)節(jié)的代謝損害[8]。因此，找到一種安全有效的藥物治療克隆恩病，是當(dāng)前亟需解決的問(wèn)題。

美沙拉嗪緩釋片主要成分為美沙拉秦，可以明顯抑制腸壁炎癥，也可以抑制引起炎癥的前列腺素合成和炎性介質(zhì)白三烯的形成，從而發(fā)揮對(duì)腸道粘膜炎癥的抑制作用[9-10]；用于炎癥腸壁結(jié)締組織的治療效果更佳，在臨床中廣泛應(yīng)用于潰瘍性直腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎以及克隆恩病的治療。其中5-氨基水楊酸緩釋劑所含的5-氨基水楊酸是柳氮磺胺吡啶的有效成份，在進(jìn)入消化道后，藥效濃度還沒(méi)到達(dá)遠(yuǎn)端回腸和結(jié)腸就會(huì)被消化道吸收，不能發(fā)揮有效的藥效，本藥為緩釋劑型[11]，能夠確保5-氨基水楊酸到達(dá)遠(yuǎn)端病變腸管，避免被消化道吸收，并通過(guò)緩慢和持續(xù)的釋放5-氨基水楊酸，發(fā)揮抗炎的效果；且該藥為微小顆粒狀，可以廣泛的分布于遠(yuǎn)端腸道，擴(kuò)大藥物和腸道病變粘膜的接觸面，從而起到增強(qiáng)局部治療的作用。免疫抑制劑硫唑嘌呤(AZA)是治療克隆恩病的經(jīng)典藥物，也是現(xiàn)階段克隆恩病患者的首選維持藥物。硫嘌呤S-甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)是硫唑嘌呤代謝的關(guān)鍵酶，其基因多態(tài)性影響藥物的療效和安全性，該藥物起效慢，一般需要治療3～4個(gè)月后才會(huì)起效，部分患者可能需要6個(gè)月，國(guó)外推薦硫唑嘌呤免疫抑制劑應(yīng)該連續(xù)使用4年以上。CDAI在國(guó)際上廣泛應(yīng)用于科研和臨床，可以準(zhǔn)確的評(píng)估克隆恩病患者病情和療效，C-反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降能夠客觀的反映克隆恩病活動(dòng)狀態(tài)。

在本研究中，選取我院收治的60例克隆恩病患者，給予觀察組患者應(yīng)用了美沙拉秦緩釋片聯(lián)合硫唑嘌呤治療，對(duì)照組給予單獨(dú)硫唑嘌呤治療，檢測(cè)并隨訪治療效果，發(fā)現(xiàn)在連續(xù)治療30周后，2組患者治療后活動(dòng)指數(shù)評(píng)分較治療前有明顯下降，且觀察組患者下降較對(duì)照組更明顯(P<0.05)；觀察組治療后完全緩解率和黏膜愈合率均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示2種藥物聯(lián)用可以誘導(dǎo)和維持克隆恩病臨床緩解；觀察組患者治療后的血液生化指標(biāo)較對(duì)照組改善更明顯(P<0.05)，但觀察組患者不良發(fā)生率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，患者出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，可能與硫唑嘌呤引起的骨髓抑制有關(guān)。

綜上所述，美沙拉秦緩釋片聯(lián)合硫唑嘌呤治療小腸克隆恩病較單獨(dú)使用硫唑嘌呤治療更有效，可以緩解患者臨床癥狀，提高黏膜愈合率。但本研究納入病例較少，隨訪時(shí)間不長(zhǎng)，遠(yuǎn)期有效率和復(fù)發(fā)率還有待進(jìn)一步完善，需要臨床學(xué)者不斷的研究，有助于優(yōu)化小腸克隆恩病的治療方案。

[1] 魏曉為，朱維銘.對(duì)克羅恩病相關(guān)概念與診斷的認(rèn)識(shí)進(jìn)展[J].腸外與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，2011，15(3)：174-178.

[2] 包春輝，施茵，馬曉芃，等.克羅恩病的發(fā)病機(jī)制及針灸治療進(jìn)展與思考[J].上海針灸雜志，2010，11：681-686.

[3] 中華消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病協(xié)作組.對(duì)我國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見(jiàn)[C].第七次全國(guó)消化學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編(上冊(cè))，2007：3.

[4] Zheng JJ, Zhu XS, Huang FZ, et a1.Crohn’s disease in mainland China: a systematic analysis of 50 years of research[J].Chin J Dig Dis,2005,6(4):175-181.

[5] 叢春玲.英夫利昔單抗聯(lián)合硫唑嘌呤治療克羅恩病的研究進(jìn)展[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2013，17(15)：173-176.

[6] 王智云，鄭柳，張明紅，等.英夫利昔單抗與硫唑嘌呤聯(lián)用治療克羅恩病臨床療效觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2014，18(1)：75-78.

[7] 吳貞，章宏.克羅恩病藥物治療進(jìn)展[J].國(guó)際消化病雜志，2010，30(3)：149-152.

[8] 劉敏，董衛(wèi)國(guó)，張吉翔，等.布地奈德和美沙拉嗪對(duì)活動(dòng)期炎癥性腸病療效及安全性的Meta分析[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2014，23(1)：60-65.

[9] 王宇，馬云，席恒忠，等.美沙拉嗪緩釋片聯(lián)合灌腸液治療潰瘍性結(jié)腸炎療效觀察[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18(21)：131-132.

[10] 孫菁，袁耀宗.美沙拉秦緩釋片治療活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎的多中心、單盲、隨機(jī)對(duì)照研究[J].中華消化雜志，2015，35(4)：252-255.

[11] 張昌軍，陳小全，周秀艷，等.藥物美沙拉秦合成工藝的改進(jìn)[J].山東農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2012，37(2)：225-226，230.

(編校：王冬梅)

Mesalazine sustained-release tablets in combination with azathioprine treatment of small bowel Crohn Disease clinical results and analysis

LIN Guan-xia, ZHENG Jian-wei, ZHANG Jin-yan, SHI Mei-na

(Department of Internal Medicine, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003, China)

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of mesalazine sustained-release tablets in combination with azathioprine in the small intestine Crohn’s disease therapy.Methods60 cases of small intestinal Crohn disease patients were randomly divided into two groups and the control group 30 cases.Observation group mesalazine sustained-release tablets 1.5 mg～2.0 mg/(kg·d),1～2 times/d, the other in combination with azathioprine 1 g/times, 2 times/d treatment; control group received azathioprine alone 1 g/times, 2 times/d, both groups were treated for 30 weeks after treatment were compared activity index score, clinical remission rate, mucosal healing rate, blood biochemical parameters before and after treatment, and record adverse reactions during treatment.ResultsThe two groups of patients after treatment than before treatment activity index score decreased significantly (P<0.05), but the observation group were more than the control group decreased significantly (P<0.05); observation group complete remission rate and mucosal healing rates better than the control group (P<0.05); the WBC count, ESR and CRP level were lower than before treatment(P<0.05);AIL two levels and TLB levels were significantly increased compared with that before treatment (P<0.01), but the observation group was significantly higher than that in the control group (P<0.05); the incidence of adverse observation group were 26.67%, significantly higher than the 6.67%(P<0.05).ConclusionMesalazine sustained-release tablets in combination with azathioprine therapy compared with small bowel Crohn’s disease treatment is more effective azathioprine alone, can significantly improve the therapeutic effect, but incidence of adverse reactions is higher.

mesalazine sustained release tablets; azathioprine; intestinal Crohn’s disease; clinical efficacy

林冠霞，女，本科，副主任醫(yī)師 ，研究方向：炎癥性腸病、胃食管返流病，E-mail:oklinguanxia@163.com。

R572.3

A

1005-1678(2015)07-0092-03