吳素珍，李加林

(1.贛南醫(yī)學(xué)院 生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，江西 贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院 天然藥物化學(xué)教研室，江西 贛州 341000)

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甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白研究進(jìn)展

吳素珍1，李加林2

(1.贛南醫(yī)學(xué)院 生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，江西 贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院 天然藥物化學(xué)教研室，江西 贛州 341000)

甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(parathyroid hormone-related protein，PTHrP)是由多種組織細(xì)胞分泌的一種活性分子，具有廣泛的生物學(xué)功效，參與多種器官的生長(zhǎng)發(fā)育，能促進(jìn)乳腺癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，亦是骨溶解最重要的調(diào)節(jié)因子之一。隨著科學(xué)研究的進(jìn)步，不斷有PTHrP新功能被發(fā)現(xiàn)，本文綜述近年來有關(guān)PTHrP的生物學(xué)功能的研究。

甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白；生物學(xué)功能；研究進(jìn)展

1 PTHrP及其受體

甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(parathyroid hormone-related protein，PTHrP)可表達(dá)于皮膚、骨髓、腦、心血管、甲狀腺、甲狀旁腺和骨等多種組織，主要以自分泌或旁分泌的形式發(fā)揮作用，最早于1987年由腎、肺及乳腺癌細(xì)胞中分離提取，與甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)有一定的同源性，且通過相同的受體即PTH1型受體(PTH1R)發(fā)揮相似的生物學(xué)作用[1-2]，因此得名。人類基因組DNA定位于12號(hào)染色體短臂上，其基因長(zhǎng)度約15 kb，編碼PTHrP的cDNA主要包括9個(gè)外顯子、7個(gè)內(nèi)含子、3個(gè)啟動(dòng)子和多種剪接方法，經(jīng)剪接c末端產(chǎn)生3種不同的原始翻譯產(chǎn)物，其氨基酸長(zhǎng)度分別為139、141和173[3]。

PTHrP由于mRNA的可變性剪接產(chǎn)生一系列的分泌形式，因此有多種相應(yīng)的受體存在[4]，與中部和羧基端結(jié)合的受體目前研究還比較少，是否與PTH的N-端為同一受體也未明確。目前研究較多的是與氨基末端結(jié)合的受體，該受體與PTH或PTHrP的親和力幾乎相同，稱為PTH1R，主要分布在骨骼和腎臟組織中，屬G蛋白偶聯(lián)受體超家族中B亞族成員，結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，其長(zhǎng)度超22kb，含有15個(gè)外顯子和14個(gè)內(nèi)含子，有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)、4個(gè)胞外區(qū)和4個(gè)胞內(nèi)區(qū)，胞外區(qū)協(xié)同穿膜區(qū)的螺旋結(jié)構(gòu)，共同參與配體的結(jié)合[5]。PTHrP與受體結(jié)合后，通過激活細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶-cAMP-蛋白激酶A與磷脂酶C-胞質(zhì)鈣離子-蛋白激酶C2條信號(hào)途徑發(fā)揮生物學(xué)作用[6-7]。PTHrP氨基端1～36區(qū)是PKA活化所必需的，它與PTH1R間存在多位點(diǎn)的接觸，涉及PTHrP(1-36)中23、27、28、33四個(gè)氨基酸位點(diǎn)。PTHrP對(duì)PKC的激活位點(diǎn)有2個(gè)，分別位于28～34區(qū)和107～111區(qū)。雖然PTH與PTHrP均可結(jié)合PTH1型受體，但前者誘導(dǎo)cAMP持續(xù)激活，后者只誘導(dǎo)cAMP短暫激活[8]。

Qiu T等[9]首次報(bào)道PTH/PTHrPI型受體(PTH1R)與TGFβⅡ型受體形成復(fù)合體的新功能，從而導(dǎo)致TGFβⅡ型受體-PTH/PTHrPI型受體復(fù)合體的內(nèi)吞，最終降低了細(xì)胞對(duì)TGFβ和PTH的敏感性。說明TGFβ信號(hào)通路和PTH/PTHrP信號(hào)通路在骨組織相互拮抗。

2 PTHrP與骨代謝

PTHrP最初由惡性高鈣血癥中分離并鑒定，由于PTHrP與PTH對(duì)其靶細(xì)胞包括軟骨細(xì)胞有許多共同的功能，往往很難將它們的作用區(qū)分開來。因此，不少研究者在探討它們的功能時(shí)經(jīng)常將2者放在一起研究。

2.1 PTH/PTHrP對(duì)成骨細(xì)胞增殖與分化的影響 PTH/PTHrP在骨代謝中具有促進(jìn)骨形成和骨吸收的雙重作用，這2種作用主要由PKA和PKC信號(hào)傳導(dǎo)通路介導(dǎo)，并通過對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)。體外實(shí)驗(yàn)表明，短脈沖PTH及N-末端PTHrP多肽類可促進(jìn)未融合成骨細(xì)胞的增殖，但對(duì)于高密度的成骨細(xì)胞的增殖則表現(xiàn)出抑制作用。這種雙重效應(yīng)與細(xì)胞周期蛋白D1和幾種細(xì)胞周期抑制因子如p27的變化是一致的[10-11]。有研究表明，PTH在骨合成代謝中主要起凋亡抑制作用。每天給予成年小鼠一定劑量PTH，不久后就能觀察到股骨的干骺端成骨細(xì)胞凋亡有所下降。與此相反，持續(xù)給予PTH刺激則對(duì)成骨細(xì)胞的凋亡沒有影響[12-13]。PTHrP基因遭到破壞的小鼠，則表現(xiàn)出骨質(zhì)量減少，骨的形成下降，這可能與成骨細(xì)胞的凋亡數(shù)目增加有關(guān)[14-15]。

體內(nèi)外研究均表明PTH/PTHrP的短暫作用會(huì)使得成骨細(xì)胞的Runx2無論在蛋白水平還是mRNA水平都升高[16-18]。Runx2是一個(gè)重要的促進(jìn)間葉細(xì)胞向成骨細(xì)胞家族轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)錄因子。在未分化或分化不完全的成骨細(xì)胞中PTHrP的表達(dá)高于分化成熟的成骨細(xì)胞，從這一點(diǎn)也證明PTHrP對(duì)成骨細(xì)胞的分化具有一定的作用[19-20]。而且，間歇性地給予PTH/PTHrP刺激使得骨鈣蛋白表達(dá)上調(diào)，骨鈣蛋白是成骨細(xì)胞后期分化因子，在血漿中可以檢測(cè)到并且可以作為骨形成的標(biāo)志[21]。Leafier D等[22]研究表明PTH/PTHrP可促進(jìn)骨小梁表面的襯里細(xì)胞向成骨 細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)換，恢復(fù)成骨細(xì)胞的功能。

2.2 PTH/PTHrP對(duì)破骨細(xì)胞的功能調(diào)節(jié) 破骨細(xì)胞中存在PTH1R，有研究表明PTH可直接作用于破骨細(xì)胞，通過PKA與PKC傳導(dǎo)通路的共同作用誘導(dǎo)破骨細(xì)胞產(chǎn)生酸性物質(zhì)促進(jìn)骨吸收，但PTH對(duì)破骨細(xì)胞的調(diào)控仍需要成骨源性細(xì)胞的存在[23]。成骨細(xì)胞受PTH/PTHrP刺激后，還可分泌IL-6，IL-11，MCF等溶骨性細(xì)胞因子來活化破骨細(xì)胞。其中PTH/PTHrP對(duì)IL-6的作用機(jī)制研究最為深入。有研究表明，PTH對(duì)IL-6的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)啟動(dòng)子區(qū)位于-224/+11序列。用佛波醇酯(phorbalester)抑制PKC的活性后，PTH上調(diào)IL-6 mRNA表達(dá)的能力顯著下降，而PKA的阻滯劑Rb-c AMP并不影響PTH(1-34)和PTHrP(1-34)對(duì)IL-6的誘導(dǎo)效應(yīng)[24]。

2.3 PTH/PTHrP對(duì)骨形成的臨床研究 PTHrP從20世紀(jì)90年代開始應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。Everhart-Caye M等[25]對(duì)志愿者持續(xù)靜脈輸注PTHrP(1-36)，首先發(fā)現(xiàn)PTHrP(1-36)與PTH(1-34)對(duì)人體具有相同的作用，即大劑量持續(xù)應(yīng)用可以引起高鈣血癥、磷酸尿、刺激腎小管重吸收鈣。低劑量、間歇性皮下注射PTH能促進(jìn)骨形成已得到大量臨床試驗(yàn)證實(shí)，并且得到美國(guó)FDA認(rèn)可作為骨質(zhì)疏松的治療藥物，于是學(xué)者們開始研究以同樣的給藥方法，觀察PTHrP是否具有與PTH相同的作用，甚至更好的效果。有學(xué)者[26]對(duì)13名健康的絕經(jīng)后婦女皮下注射合成的人PTHrP(1-36)，劑量分別為1.64 μg/(kg·d)、3.28 μg/(kg·d)及 6.56 μg/(kg·d)，2周后受試者血鈣、血磷無明顯變化，反映骨形成的指標(biāo)骨鈣素及堿性磷酸酶升高，其升高程度與PTH治療2周的結(jié)果相似，但反映骨吸收的指標(biāo)N端肽及脫氧吡啶啉卻明顯下降，出現(xiàn)了骨形成與骨吸收的解偶聯(lián)現(xiàn)象，與PTH完全不同，這可能是由于2者的半衰期相似而藥代動(dòng)力學(xué)存在差異，PTHrP(1-36 )在血中的峰值出現(xiàn)在皮下注射后的15 min，PTH則在給藥后30～45 min出現(xiàn)，PTHrP吸收速度比PTH快，也許PTHrP還存在未被發(fā)現(xiàn)的方式抑制骨吸收或間接激活破骨細(xì)胞抑制因子；因此有研究認(rèn)為PTHrP只選擇性地刺激骨形成，不激活甚至降低骨吸收過程，是一種優(yōu)于PTH的純粹的骨形成促進(jìn)劑[27]。PTHrP有著非同一般的應(yīng)用前景。

3 PTHrP在糖尿病中的作用

體內(nèi)血糖平衡主要由胰島素和胰高血糖素控制，糖尿病時(shí)通常出現(xiàn)胰島β細(xì)胞損傷，從而影響胰島素的分泌和血糖控制。近年來發(fā)現(xiàn)了很多可促進(jìn)胰島β細(xì)胞分化的細(xì)胞因子，其中甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白PTHrP備受矚目，因?yàn)槿祟愐葝u的β細(xì)胞在分泌胰島素時(shí)可同時(shí)分泌PTHrP，并表達(dá)PTH I型受體[28]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，II型糖尿病患者血糖及PTHrP的血清含量均明顯上升，正常對(duì)照組中PTHrP和血糖呈正相關(guān)[29]。在原代培養(yǎng)的小鼠胰島β細(xì)胞及β細(xì)胞系MIN6中，PTHrP可促進(jìn)胰島素分泌，同時(shí)胰島素的mRNA水平也顯著提高[30]。有研究證實(shí)，成年小鼠分別按40、80、160 μg/kg皮下注射PTHrP(1-36)，均可促進(jìn)β細(xì)胞增殖，80、160 μg/kg組還可提高葡萄糖耐量，且無高鈣血癥、β細(xì)胞肥大或死亡等副作用。因此，目前不少研究者認(rèn)為PTHrP多肽片段在糖尿病的治療方面頗有前景[31-32]。

4 PTHrP在糖尿病腎病中的作用

目前，PTHrP在糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)中的作用還知之甚少，PTHrP和PTHIR在腎臟組織中廣泛表達(dá)，并參與腎功能的調(diào)節(jié)。PTHrP可參與調(diào)節(jié)腎血流量和腎小球?yàn)V過率，以及調(diào)節(jié)腎小球系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞的增殖[33]。糖尿病腎臟疾病、急性腎功能不全和梗阻性腎病等均發(fā)現(xiàn)PTHrP水平增高，但原因和作用機(jī)制尚不清楚[34]。有研究發(fā)現(xiàn)[35]，鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠腎臟組織PTHrP和PTHIR的蛋白水平在2～8周后顯著增高。用PTHrP(1-36)處理系膜細(xì)胞、足細(xì)胞24 h可促進(jìn)細(xì)胞增殖，72 h則誘導(dǎo)細(xì)胞肥大，以上結(jié)果提示PTHrP可能參與了糖尿病腎臟疾病的發(fā)病過程。

5 PTHrP與惡性腫瘤

PTHrP在正常組織和腫瘤組織如鱗癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌、結(jié)腸癌及口腔癌中均有分泌，但在腫瘤組織中呈持續(xù)大量分泌趨勢(shì)。

5.1 PTHrP在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中的表達(dá)及意義 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率逐漸上升且趨于年輕化。骨是乳腺癌常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一，晚期乳腺癌患者約80%發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移一旦發(fā)生，預(yù)后較差，5年生存率僅為20%。乳腺癌易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移是由于骨組織為乳腺癌細(xì)胞的侵襲行為提供了合適的生長(zhǎng)環(huán)境，在此過程中，乳腺癌細(xì)胞分泌的甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)被認(rèn)為是促進(jìn)骨質(zhì)溶解的主要因子。研究發(fā)現(xiàn)，PTHrP在乳腺增生癥中基本不表達(dá)，在無骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌中表達(dá)明顯低于伴有骨轉(zhuǎn)移的原發(fā)乳腺癌以及骨轉(zhuǎn)移性乳腺癌。提示PTHrP可能參與乳腺癌的惡性轉(zhuǎn)化并與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移有關(guān)[36]。然而，Henderson MA等[37]研究發(fā)現(xiàn)PTHrP高表達(dá)提示預(yù)后較好，并認(rèn)為PTHrP的產(chǎn)生能夠降低乳腺癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，并改善乳腺癌患者的預(yù)后。因此PTHrP在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中的作用仍無定論，有待于進(jìn)一步研究。

5.2 PTHrP與口腔癌 在侵襲性腫瘤和惡性腫瘤中均能檢測(cè)到PTHrP，PTHrP可通過調(diào)節(jié)表皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路來促進(jìn)口腔癌惡化。PTHrP mRNA在靜息期的口腔癌細(xì)胞中表達(dá)很豐富，表皮生長(zhǎng)因子(EGF)可通過ERK和p38 MAPK來刺激口腔癌細(xì)胞中PTHrP表達(dá)上調(diào)。RNA干擾PTHrP以及使用EGF受體抑制劑AG1478后，口腔癌細(xì)胞的增殖、遷移與侵襲均受到抑制。而且，AG1478和PTHrP基因敲除聯(lián)合治療對(duì)惡性腫瘤表現(xiàn)出協(xié)同抑制作用，而使用重組PTHrP后，這種抑制作用又會(huì)逆轉(zhuǎn)，細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)。由此可見，EGF可通過激活下游的ERK與p38MAPK促使口腔癌細(xì)胞中PTHrP表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的PTHrP又可作用于EGF信號(hào)通路的下游分子ERK促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移與侵襲，這將為口腔癌的治療提供一個(gè)新的靶點(diǎn)?？谇话┘?xì)胞中EGF與PTHrP之間的協(xié)同作用如圖1[38]所示：

圖1 EGF與PTHrP之間協(xié)同效應(yīng)模式圖Fig.1 Scheme of the PTHrP and EGF signaling in oral cancer cells

5.3 PTHrP在結(jié)腸癌中的作用 PTHrP通過α6β4整合素依賴方式激活Rac1來促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移，浸潤(rùn)。在人類結(jié)腸癌組織與細(xì)胞系中均有PTHrP表達(dá)。Rac1鳥苷三磷酸酶能夠增強(qiáng)結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移與浸潤(rùn)。在結(jié)腸癌細(xì)胞中PTHrP的表達(dá)與Rac1活性呈正相關(guān)。敲除α6β4后發(fā)現(xiàn)，PTHrP介導(dǎo)的Rac1活性升高現(xiàn)象消除[39]。在PTHrP過表達(dá)的結(jié)腸癌細(xì)胞系中，細(xì)胞的存活、遷移與浸潤(rùn)能力提高，并且Akt的表達(dá)升高。PTHrP會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生形態(tài)學(xué)上的改變，PTHrP過表達(dá)的細(xì)胞則會(huì)長(zhǎng)出一些長(zhǎng)的突出物，同時(shí)還會(huì)使Akt激活，糖原合成酶激酶(glycogen synthase kinase，GSK)失活。這表明PTHrP介導(dǎo)的α6β4整合素上調(diào)可能會(huì)激活 PI3-K 通路從而導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移，浸潤(rùn)與存活能力提高[40]。

5.4 PTHrP對(duì)前列腺癌的影響 PTHrP對(duì)前列腺癌的生長(zhǎng)，發(fā)育，發(fā)展及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移也有一定的作用[41]。PTHrP 可以提高前列腺癌細(xì)胞中醛酮還原酶的表達(dá)[42]。近年來又有研究發(fā)現(xiàn)[43]，PTHrP對(duì)骨癌細(xì)胞的粘附、遷移與浸潤(rùn)能力有一定的調(diào)節(jié)作用。一直以來，PTHrP在腫瘤中的作用研究比較多，這里將不一一窮盡。

6 PTHrP是一個(gè)新的TGF-β誘導(dǎo)凋亡的調(diào)節(jié)物

有學(xué)者在對(duì)人類2種肝癌細(xì)胞株Hep3B and HuH-7進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)：TGF-β可以誘導(dǎo)PTHrP的mRNA蛋白質(zhì)表達(dá)上調(diào)，PTHrP的分泌也增加，而PTHrP基因敲除或者中和掉分泌的PTHrP后，TGF-β誘導(dǎo)的凋亡現(xiàn)象受到抑制，值得一提的是TGF-β誘導(dǎo)的PTHrP表達(dá)是Smad3依賴性的。從這個(gè)角度來說PTHrP還具有腫瘤抑制活性[44]，為抗腫瘤研究工作提供了新視野。

7 PTHrP在心血管疾病中的作用

PTHrP存在于整個(gè)心血管系統(tǒng)及平滑肌豐富的器官，如膀胱、子官、胃、小腸等處，是一類新的多功能肽。目前認(rèn)為，PTHrP不僅是一種心血管調(diào)節(jié)肽，具有舒張血管和調(diào)節(jié)血壓的作用，而且在心血管系統(tǒng)發(fā)育方面也有著重要作用，PTHrP還是腎小管、胎盤、乳腺上皮細(xì)胞鈣轉(zhuǎn)運(yùn)的一種調(diào)節(jié)因子[45]。

PTHrP的心血管作用特征主要是其降血壓效應(yīng)。在對(duì)動(dòng)脈管壁機(jī)械性牽拉、動(dòng)脈血壓升高、血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)中，血管平滑肌中的PTHrP水平被上調(diào)。事實(shí)上，PTHrP在很多動(dòng)脈血管床中能引起舒張作用，包括腎動(dòng)脈系統(tǒng)、冠脈循環(huán)、肺脈管系統(tǒng)、腸系膜血管系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管等，這種作用可能部分是由血管平滑肌細(xì)胞腺苷酸環(huán)化酶的激活和一氧化氮(NO)的產(chǎn)生所導(dǎo)致[46-47]。

8 結(jié)語

PTHrP及其受體廣泛分布于人體的各種組織，通過旁分泌或自分泌方式，對(duì)組織器官的發(fā)生、生長(zhǎng)及分化過程發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。PTHrP在骨細(xì)胞代謝，惡性腫瘤及心血管疾病中的作用研究比較多。PTHrP在骨代謝中具有促進(jìn)骨形成和骨吸收的雙重作用。大部分研究都認(rèn)為PTHrP可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，遷移，與侵襲，被認(rèn)為是一種不好的細(xì)胞因子，然而，也有研究持相反的意見，PTHrP高表達(dá)的癌癥患者預(yù)后比PTHrP正常表達(dá)或低表達(dá)的癌癥患者預(yù)后效果好，并且還認(rèn)為PTHrP高表達(dá)會(huì)降低乳腺癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。在心血管方面，PTHrP可以促進(jìn)血管平滑肌舒張，降低血壓。而且，PTHrP可以促進(jìn)β細(xì)胞增殖，被認(rèn)為在糖尿病和的治療方面頗有前景。還有學(xué)者認(rèn)為PTHrP可能參與了糖尿病腎臟疾病的發(fā)病過程?？傊?，PTHrP廣泛分布于人體的各種組織，功能也多樣化，還需要進(jìn)一步深入研究。

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(編校：王儼儼)

Research advances of parathyroid hormone-related protein

WU Su-zhen1, LI Jia-lin2

(1.College of Basic Medicine, Gannan Medical University, Ganzhou 341000, China; 2.College of Pharmacy, Gannan Medical University, Ganzhou 341000, China)

Parathyroid Hormone-related Protein(PTHrP) is a polyhormone secretory protein secreted by a variety of tissues and cells that plays fundamental roles in the growth and development of various organs, promotes migration and invasion in breast cancer, prostate cancer and non-small cell lung cancer and also plays a key role in osteolysis.With the development of scientific research, many unknown functions of the parathyroid hormone-related protein will be uncovered.

parathyroid hormone-related protein; biological function; review

贛南醫(yī)學(xué)院校級(jí)課題(YB201418)

吳素珍，女，博士，講師，研究方向：細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、糖尿病腎病分子機(jī)制，E-mail：wusuzhen2005@126.com。

R962

A

1005-1678(2015)07-0157-05