朱峰，季春鵬，王來明，姚濤，劉志亮，楊春香，王建軍，吳壽嶺

非酒精性脂肪肝對新發(fā)糖尿病的影響

朱峰，季春鵬，王來明，姚濤，劉志亮，楊春香，王建軍，吳壽嶺

目的探討非酒精性脂肪肝(NAFLD)對新發(fā)糖尿病的影響。方法采用前瞻性隊列研究，以參加2006 年7月－2007年10月開灤集團公司健康體檢的離退休職工為研究對象，排除既往有糖尿病病史、飲酒史以及資料不全者，最終44 019例納入隊列。對所有參與者進行問卷調(diào)查、體格檢查和實驗室檢查，每兩年隨訪一次。將研究對象按基線有無NAFLD分為NAFLD組和非NAFLD組，比較兩組新發(fā)糖尿病檢出率和累積發(fā)病率，采用多因素Cox回歸模型分析NAFLD對新發(fā)糖尿病的影響。結(jié)果在全人群中，NAFLD組新發(fā)糖尿病檢出率和累積發(fā)病率(分別為12.3%、12.5%)均高于非NAFLD組(分別為4.5%、4.7%)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。多因素Cox回歸模型結(jié)果顯示，在校正年齡、性別、腰圍等因素后，NAFLD組發(fā)生糖尿病的風險是非NAFLD組的1.61倍(95%CI 1.47～1.75)。結(jié)論基線NAFLD是新發(fā)糖尿病的獨立危險因素。

脂肪肝；糖尿?。晃ｋU因素

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種以無過量飲酒史的肝實質(zhì)細胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征，同時也是慢性肝病的主要病因。目前，在世界許多國家，NAFLD患病率已超過30%且仍有增長趨勢，標志著NAFLD已成為重要的公共健康問題[1]。作為人體最重要的代謝器官，肝臟一旦發(fā)生脂質(zhì)沉積可能會對糖脂代謝產(chǎn)生重大影響，進而引起胰島素抵抗，并最終使糖尿病和心血管疾病的發(fā)病風險明顯增加[2-3]。國外已有研究顯示，NAFLD與糖尿病前期有關(guān)聯(lián)[4]，并且是遠期糖尿病發(fā)病的危險因素[5-10]，但目前國內(nèi)鮮有此方面的研究報道。本研究依據(jù)開灤研究資料(ChiCTR-TNC-1100 1489)分析NAFLD對中國北方人群新發(fā)糖尿病的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2006年7月－2007年10月，由開灤醫(yī)院、開灤林西醫(yī)院、開灤趙各莊醫(yī)院、開灤唐家莊醫(yī)院、開灤范各莊醫(yī)院、開灤呂家坨醫(yī)院、開灤荊各莊醫(yī)院、開灤林南倉醫(yī)院、開灤錢家營醫(yī)院、開灤馬家溝醫(yī)院、開灤醫(yī)院分院11家醫(yī)院參加，對開灤在職及離退休職工進行健康體檢，共有101 510名職工(男81 110名，女20 400名)參加本次健康體檢。2008年7月－2009年10月、2010年7月－2011年10月由上述各醫(yī)院對同一人群分別進行了第二次和第三次健康體檢，體檢項目均與第一次相同。

入選標準：①參加2006－2007年度健康體檢且脂肪肝診斷資料完整；②既往無飲酒史；③既往無糖尿病病史；④同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：①乙肝表面抗原陽性；②已診斷為肝硬化者；③未參加2008－2009以及2010－2011年度健康體檢者。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 流行病學調(diào)查及人體測量方法見文獻[10]。心肌梗死病史、腦卒中史、惡性腫瘤史及全因死亡定義為既往有二級甲等及以上醫(yī)院的診斷依據(jù)。

1.2.2 實驗室檢查 研究對象于體檢當日上午7:00－9:00抽取空腹肘靜脈血5ml于EDTA真空管內(nèi)，在室溫下經(jīng)3000×g離心10min后取上層血清，在4h內(nèi)進行測量，各生化指標的測量見文獻[11]。

1.2.3 NAFLD的診斷 由從事超聲工作5年以上且經(jīng)過統(tǒng)一培訓的超聲專業(yè)醫(yī)師對研究對象進行檢查。采用Philips公司HD-15彩色超聲診斷儀進行診斷，探頭頻率2.5～3.5MHz。研究對象于上午空腹進行腹部超聲檢查，取仰臥位及左側(cè)臥位，充分暴露右上腹部，多切面掃查肝臟。觀察肝臟形態(tài)、大小、被膜、邊界、內(nèi)部回聲光點強弱及其分布均勻與否、肝臟輪廓顯示清晰與否以及肝內(nèi)管狀結(jié)構(gòu)顯示情況。一人操作，一人記錄，兩人核對后詳細記錄檢查結(jié)果。

根據(jù)2010年中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的“NAFLD臨床診斷標準”[12]，具備以下3項腹部超聲表現(xiàn)中的兩項者可診斷為脂肪肝：①肝臟近場回聲彌漫性增強，回聲強于腎臟；②肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；③肝臟遠場回聲逐漸衰減。明確NAFLD的診斷需符合以下3項條件：①無飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140g/周(女性<70g/周)；②除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾病；③肝活檢組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準或者肝臟影像學表現(xiàn)符合脂肪肝的診斷標準且無其他原因可解釋。

1.2.4 新發(fā)糖尿病診斷標準 2006－2007年度健康體檢時空腹血糖＜7.0mmol/L且無糖尿病病史，而2008－2009、2010－2011年度健康體檢時空腹血糖≥7.0mmol/L或空腹血糖＜7.0mmol/L但正在服用降糖藥物或注射胰島素治療[13]。

1.2.5 終點事件的收集 以2006－2007年度健康體檢時點為隨訪起點，以2008－2009、2010－2011年度健康體檢時診斷的新發(fā)糖尿病為終點事件。末次隨訪時間為2010年12月31日。

1.3 統(tǒng)計學處理 體檢數(shù)據(jù)由各醫(yī)院終端錄入，形成Oracle 10.2g數(shù)據(jù)庫。采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析。所有正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。呈偏態(tài)分布的資料經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后用M(Q1～Q3)表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法計算糖尿病累積發(fā)病率，并行l(wèi)og-rank檢驗。采用多因素Cox回歸模型分析NAFLD對新發(fā)糖尿病的影響。以P<0.05(雙側(cè)檢驗)為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 參加2006－2007年度健康體檢的研究對象共101 510例，其中男性81 110例，女性20 400例，其中既往有飲酒史者42 720例，糖尿病病史者5 648例，按入選標準共入選53 142例。排除肝硬化32例，乙肝表面抗原陽性者1 051例，因工作調(diào)動或拒絕合作而未參加2008－2009以及2010－2011年度健康體檢者8 040例。最終納入統(tǒng)計分析的研究對象共44 019例，其中男性28 502例，女性15 517例。

2.2 2006－2007年度體檢資料比較 與非NAFLD組相比，NAFLD組基線年齡、男性比例、收縮壓、舒張壓、腰圍、體重指數(shù)、甘油三酯、C-反應蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、血尿酸水平及糖尿病家族史、體育鍛煉者所占比例均較高(P＜0.01)，而基線高密度脂蛋白膽固醇水平、文化程度、吸煙者比例則較低(P＜0.01，表1)。

2.3 新發(fā)糖尿病檢出率與累積發(fā)病率比較 在4年隨訪期內(nèi)，NAFLD組糖尿病檢出率和累積發(fā)病率(12.3%、12.5%)均高于非NAFLD組(4.5%、4.7%，P＜0.01)。在男性人群中，NAFLD組的糖尿病檢出率和累積發(fā)病率(12.6%、12.7%)均高于非NAFLD組(5.6%、5.7%，P＜0.01)；在女性人群中，NAFLD組糖尿病檢出率和累積發(fā)病率(11.7%、12.0%)也均高于非NAFLD組(2.7%、2.8%，P＜0.01，表2)。

表1 非NAFLD組與NAFLD組2006－2007年度體檢資料比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics during 2006-2007 between non-NAFLD group and NAFLD group

表2 非NAFLD組與NAFLD組新發(fā)糖尿病的檢出率和累積發(fā)病率比較Tab.2 Comparison of the detection rate and cumulative incidence of diabetes between non-NAFLD group and NAFLD group

2.4 NAFLD對新發(fā)糖尿病的影響 在納入統(tǒng)計分析的人群(44 019例)中，以隨訪期末是否發(fā)生糖尿病為因變量，以基線是否診斷為NAFLD為自變量，進行多因素Cox回歸分析，在校正年齡、性別、收縮壓、腰圍、體重指數(shù)、文化程度、體育鍛煉、吸煙史、糖尿病家族史、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、血尿酸以及C反應蛋白后，結(jié)果顯示：在全人群中，NAFLD組發(fā)生糖尿病的風險是非NAFLD組的1.61倍(95%CI 1.47～1.75)；在男性人群中，NAFLD組發(fā)生糖尿病的風險是非NAFLD組的1.53倍(95%CI 1.39～1.69)；在女性人群中，NAFLD組發(fā)生糖尿病的風險是非NAFLD組的1.73倍(95%CI 1.45～2.06，表3)。

表3 影響糖尿病發(fā)病的多因素Cox回歸分析結(jié)果Tab.3 Multi-factor Cox regression analysis of factors affecting diabetes among patients with NAFLD

3 討 論

近20年來，隨著超重或肥胖者不斷增多，我國NAFLD患病率迅速增長且呈低齡化發(fā)病趨勢，估計普通人群中患病率為20%～33%，其中約10%可進展為非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化，并最終使肝病死亡和心血管病死亡的風險增大[12,14-15]。目前已有大量證據(jù)表明，NAFLD患者易發(fā)生代謝障礙(包括高糖血癥、高胰島素血癥和高脂血癥等)[16-17]，而且國外研究也已證實，NAFLD是遠期糖尿病發(fā)病的獨立預測因子[5-10]。但目前鮮有針對中國人群的前瞻性隊列研究報道。

本研究結(jié)果顯示，在平均隨訪4年后，在全人群中，NAFLD組糖尿病檢出率和累積發(fā)病率均高于非NAFLD組，在男性和女性人群中，NAFLD組的糖尿病檢出率和累積發(fā)病率也均高于非NAFLD組。Kasturiratne等[5]對528例NAFLD患者和1314例非NAFLD者隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，NAFLD組的糖尿病年發(fā)病率明顯高于對照組，分別為64.2/千人年vs34.0/千人年(P＜0.01)。Adams等[6]對基線無糖尿病的352例研究對象隨訪11年后發(fā)現(xiàn)，NAFLD組的新發(fā)糖尿病檢出率明顯高于非NAFLD組，分別為18.9%和6.1%(P＜0.001)。國內(nèi)雷永富等[7]對299例NAFLD患者和802例非NAFLD者隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，NAFLD組新發(fā)糖尿病的檢出率明顯高于非NAFLD組，分別為18.7%和8.2%(P＜0.01)。以上結(jié)果提示，NAFLD組新發(fā)糖尿病的檢出率和發(fā)病率均明顯高于非NAFLD組，且無性別差異。

除NAFLD外，其他的一些傳統(tǒng)心腦血管危險因素也可能對糖尿病有一定作用。為除外上述因素的影響，本研究采用多因素Cox回歸模型進行分析，在校正年齡、性別、收縮壓、腰圍等因素后發(fā)現(xiàn)，與非NAFLD組相比，NAFLD組發(fā)生遠期糖尿病的風險增加61%(RR=1.61，95%CI 1.47～1.75，P＜0.01)。進一步按性別分層后發(fā)現(xiàn)，無論是在男性人群中還是女性人群中，基線NAFLD均使糖尿病發(fā)病風險顯著增加，其RR值分別為1.53(95%CI 1.39～1.69，P<0.01)和1.73(95%CI 1.45～2.06，P＜0.01)。與本研究類似，Kasturiratne等[5]的研究結(jié)果顯示，單因素分析時，NAFLD組發(fā)生糖尿病的風險是對照組的1.95倍(95%CI 1.51～2.52)，在校正年齡、體重指數(shù)、腰圍等混雜因素后，NAFLD組發(fā)生糖尿病的風險是對照組的1.64倍(95%CI 1.20～2.23)。Kim等[8]對5372例韓國人隨訪5年的研究結(jié)果也證實，脂肪肝是糖尿病的獨立危險因素，調(diào)整后的RR值為1.51(95%CI 1.04～2.20)。Chang等[9]在分析韓國人群中NAFLD嚴重程度對糖尿病的影響時發(fā)現(xiàn)，在校正性別、吸煙和體育鍛煉等因素后，NAFLD伴有中高度纖維化評分組和NAFLD伴有低度纖維化評分組發(fā)生糖尿病的風險分別為非NAFLD組的2.00倍(95%CI 1.79～2.24)和4.74倍(95%CI 3.67～6.13)。以上結(jié)果均提示基線NAFLD是遠期糖尿病發(fā)病的獨立危險因素。

目前，胰島素抵抗在糖尿病發(fā)病機制中的作用已被肯定，在NAFLD發(fā)病機制的“二次打擊”學說中，初次打擊即是指胰島素抵抗引起肝脂肪變性，使其對內(nèi)源性損害因素的敏感性升高，但呈良性經(jīng)過，結(jié)構(gòu)及功能改變可逆。然而也有研究認為，肝細胞這類非脂肪細胞內(nèi)脂質(zhì)累積過多可通過各種途徑導致胰島素抵抗、β細胞脂性凋亡和胰島素分泌功能缺陷[18-19]。因此可以推測，胰島素抵抗與NAFLD二者互為因果，最終促進糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。

本研究還發(fā)現(xiàn)，在NAFLD組，多種傳統(tǒng)心腦血管危險因素出現(xiàn)聚集現(xiàn)象，血壓、體重指數(shù)、血脂、血糖、血尿酸、C-反應蛋白、糖尿病家族史等均明顯高于非NAFLD組(P＜0.01)。同時上述因素目前也被認為是糖尿病的危險因子[20-22]。因此，作為臨床工作者，除了治病救人、減輕患者痛苦之外，還應大力倡導通過控制體重、戒煙限酒、合理膳食、適當鍛煉等健康的生活行為方式減少甚至消除以上危險因素，降低糖尿病等慢性非傳染性疾病的發(fā)病風險，使患者在臨床治療效果之外享受更多的益處。

本研究也存在一定的局限性。第一，本研究資料有限，缺乏對NAFLD嚴重程度的分型，因此也未能研究不同嚴重程度的NAFLD對糖尿病的影響；第二，超聲檢查不能識別閾值(30%)以下的肝臟脂肪浸潤，可能對NAFLD的診斷造成一定影響。第三，NAFLD本身是一項易變因素，可能因為受到外部因素(包括飲食習慣的改變、體育鍛煉、飲酒等)的影響而消失或者惡化，可能對結(jié)果造成一定影響。

[1]Lazo M, Clark JM. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective[J]. Semin Liver Dis, 2008, 28(4): 339-350.

[2]Byrne CD, Targher G. NAFLD: A multisystem disease[J]. J Hepatol, 2015, 62(1S): S47-S64.

[3]Li WF, Wang P, Li H,et al. Risk factor analysis of type 2 diabetes mellitus with non-alcoholic fatty liver disease[J]. J Zhengzhou Univ (Med Sci), 2015, 50(2): 280-282.[李偉芳, 王鵬, 李華, 等.糖尿病合并非酒精性脂肪肝的危險因素分析[J]. 鄭州大學學報(醫(yī)學版), 2015, 50(2): 280-282.]

[4]Zelber-Sagi S, Lotan R, Shibolet O,et al. Non-alcoholic fatty liver disease independently predicts prediabetes during a 7-year prospective follow-up[J]. Liver Int, 2013, 33(9): 1406-1412.

[5]Kasturiratne A, Weerasinghe S, Dassanayake AS,et al. Influence of non-alcoholic fatty liver disease on the development of diabetes mellitus[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2013, 28(1): 142-147.

[6] Adams LA, Waters OR, Knuiman MW,et al. NAFLD as a risk factor for the development of diabetes and the metabolic syndrome: an eleven-year follow-up study[J]. Am J Gastroenterol, 2009, 104(4): 861-867.

[7]Lei YF, Li M. Incidence of diabetes among 299 cases of nonalcoholic fatty liver disease during 5 years follow-up[J]. Tianjin Med J, 2013, 41(2): 166-168. [雷永富, 李敏. 299例非酒精性脂肪肝病患者糖尿病發(fā)病情況5年隨訪[J]. 天津醫(yī)藥, 2013, 41(2): 166-168.]

[8]Kim CH, Park JY, Lee KU,et al. Fatty liver is an independent risk factor for the development of type 2 diabetes in Korean adults[J]. Diabet Med, 2008, 25(4): 476-481.

[9]Chang Y, Jung HS, Yun KE,et al. Cohort study of non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD fibrosis score, and the risk of incident diabetes in a Korean population[J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108(12): 1861-1868.

[10] Yamada T, Fukatsu M, Suzuki S,et al. Fatty liver predicts impaired fasting glucose and type 2 diabetes mellitus in Japanese undergoing a healthcheckup[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2010, 25(2): 352-356.

[11] Jia Z, Zhou Y, Liu X,et al. Comparison of different anthropometric measures as predictors of diabetes incidence in a Chinese population[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2011, 92(2): 265-271.

[12] The Chinese National Workshop on Fatty Liver and Alcohol Liver Disease for the Chinese Liver Disease Association. Guidelines for management of nonalcoholic fatty liver disease: an updated and revised edition[J]. Chin J Hepatol, 2010, 18(3): 163-166. [中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組. 非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J]. 中華肝臟病學雜志, 2010, 18(3): 163-166.]

[13] Fox CS, Pencina MJ, Meigs JB,et al. Trends in the incidence of type 2 diabetes mellitus from the 1970s to the 1990s: the Framingham Heart Study[J]. Circulation, 2006, 113(25): 2914-2918.

[14] Bhatia LS, Curzen NP, Calder PC,et al. Non-alcoholic fatty liver disease: a new and important cardiovascular risk factor[J]? Eur Heart J, 2012, 33(10): 1190-1200.

[15] Vijay LM, Mouen K, Naga C. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk[J]. Curr Gastroenterol Rep, 2009, 11(1): 50-55.

[16] Gaggini M, Morelli M, Buzzigoli E,et al. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and its connection with insulin resistance, dyslipidemia, atherosclerosis and coronary heart disease[J]. Nutrients, 2013, 5(5): 1544-1560.

[17] Lei YF, Li M. 5 years of follow-up of 299 cases of non-alcoholic fatty liver disease in patients with diabetes[J]. Tianjin Med J, 2013, 41(2): 166-168.[雷永富, 李敏. 299例非酒精性脂肪肝病患者糖尿病發(fā)病情況5年隨訪[J]. 天津醫(yī)藥, 2013, 41(2): 166-168.]

[18] Schwenger KJ, Allard JP. Clinical approaches to non-alcoholic fatty liver disease[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(7): 1712-1723.

[19] Riley P, O'Donohue J, Crook M,et al. A growing burden: the pathogenesis, investigation and management of non-alcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Pathol, 2007, 60(12): 1384-1391.

[20] Prabhakaran D, Chaturvedi V, Ramakrishnan L,et al. Risk factors related to the development of diabetes in men working in a north Indian industry[J]. Natl Med J India, 2007, 20(1): 4-10.

[21] Ramachandran A, Snehalatha C, Kapur A,et al. High prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance in India: National Urban Diabetes Survey[J]. Diabetologia, 2001, 44(9): 1094-1101.

[22] Xu Y, Wang L, He J,et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J]. JAMA, 2013, 310(9): 948-959.

Association between non-alcoholic fatty liver disease and onset of diabetes

ZHU Feng1, JI Chun-peng2, WANG Lai-ming1, YAO Tao3, LIU Zhi-liang1, YANG Chun-xiang1, WANG Jian-jun1, WU Shou-ling2*1Department of Gastroenterology, Zhaogezhuang Hospital, Kailuan General Hospital, Tangshan, Hebei 063101, China
2Department of Cardiology, Kailuan General Hospital, Tangshan, Hebei 063000, China
3Department of Cardiology, Linxi Hospital, Kailuan General Hospital, Tangshan, Hebei 063103, China
*< class="emphasis_italic">Corresponding author, E-mail: drwusl@163.com

, E-mail: drwusl@163.com

ObjectiveTo investigate the influence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) on the onset of diabetes.Methods44,019 employees of Kailuan coorperation who had retired but underwent health examination during July 2006 to October 2007 were included in this prospective cohort study. They had no history of diabetes and drinking, and their clinical data were complete. The second and third sessions of physical examination were conducted between 2008 and 2009, and then between 2010 and 2011. The subjects who participated in the study were divided into two groups, namely, NAFLD group and non-NAFLD group. The signs of diabetes were observed among all workers. Multiple cox regression was used to calculate risk ratios (RR) and 95% confidence intervals (95%CI) for diabetes.ResultsThe cumulative incidence rates of diabetes were 12.5% and 4.7%, respectively, in NAFLD group and non-NAFLD group (P<0.01). Cox model showed that NAFLD patients had a risk for diabetes 1.61 times higher than non-NAFLD patients after adjustment for age, gender and other confounders.ConclusionNAFLD is an independent risk factor for diabetes incidence.

fatty liver; diabetes mellitus; risk factors

R575；R587.1

A

0577-7402(2015)09-0745-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.09.12

2015-05-28；

2015-07-03)

(責任編輯：熊曉然)

朱峰，醫(yī)學學士，副主任醫(yī)師。主要從事消化系統(tǒng)疾病的診斷及治療工作

063101 河北唐山 開灤總醫(yī)院趙各莊醫(yī)院消化內(nèi)科(朱峰、王來明、劉志亮、楊春香、王建軍)；063000 河北唐山 開灤總醫(yī)院心內(nèi)科(季春鵬、吳壽嶺)；063103 河北唐山 開灤總醫(yī)院林西醫(yī)院心內(nèi)科(姚濤)

吳壽嶺，E-mail: drwusl@163.com