韓雅玲

·院士論壇·

中國(guó)冠心病抗栓治療的探索與展望

韓雅玲

韓雅玲，中國(guó)工程院院士，著名心血管病專家，主任醫(yī)師、教授，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院全軍心血管病研究所所長(zhǎng)、心血管內(nèi)科主任，兼任美國(guó)心臟學(xué)院(FACC)院士、歐洲心臟協(xié)會(huì)(FESC)院士；中華心血管病學(xué)會(huì)副主任委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)候任會(huì)長(zhǎng)、全軍心血管內(nèi)科專業(yè)委員會(huì)主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)理事、全軍醫(yī)學(xué)科技委員會(huì)常委和內(nèi)科學(xué)領(lǐng)域委員會(huì)副主任委員，《中華心血管病雜志》《解放軍醫(yī)學(xué)雜志》《中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志》《中華保健醫(yī)學(xué)雜志》《中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志》、Military Medical Research以及英國(guó)Cardiovascular Therapeutics等雜志副主編。以第一完成人承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)重點(diǎn)基金、國(guó)家“十二五”科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目、軍隊(duì)“十五”、“十一五”重點(diǎn)攻關(guān)課題、軍事醫(yī)學(xué)專項(xiàng)攻關(guān)課題等30余項(xiàng)科研課題。以第一作者獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、軍隊(duì)醫(yī)療成果一等獎(jiǎng)、遼寧省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)各2項(xiàng)，軍隊(duì)醫(yī)療成果二等獎(jiǎng)、遼寧省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)和中華醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)各1項(xiàng)。以第一作者或通訊作者發(fā)表論文300余篇，其中SCI論著110余篇，主編專著11部。主要學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)和技術(shù)專長(zhǎng)為復(fù)雜危重缺血性心臟病的介入治療和抗血栓治療。

抗栓治療是冠心病治療的重要基石。實(shí)現(xiàn)冠心病抗栓治療的優(yōu)化，是心血管醫(yī)師持續(xù)努力的目標(biāo)之一。目前國(guó)內(nèi)冠心病抗栓領(lǐng)域尚缺少高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，成為中國(guó)冠心病抗栓治療亟待解決的重要問(wèn)題。針對(duì)我國(guó)心血管抗栓治療大數(shù)據(jù)研究的現(xiàn)狀和東西方人群的差異，筆者所在中心于2012年進(jìn)行了一些初步探索。本文在總結(jié)筆者多年臨床研究經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，從冠心病抗栓治療的熱點(diǎn)、現(xiàn)狀及策略探索等方面進(jìn)行述評(píng)。

冠心?。谎ㄈ芙獐煼?；血管成形術(shù)

血栓形成是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥發(fā)生的重要因素，也是冠心病不良心臟事件的始作俑者，常導(dǎo)致心肌梗死甚至死亡等嚴(yán)重后果。抗栓治療是冠心病治療的重要基石，實(shí)現(xiàn)冠心病抗栓治療的優(yōu)化，是心血管醫(yī)師持續(xù)努力的目標(biāo)之一。隨著冠心病抗栓領(lǐng)域研究的進(jìn)一步深入，氯吡格雷(或新型P2Y12受體拮抗劑)、阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療已逐漸成為減少冠心病，尤其是急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)及冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后血栓事件的標(biāo)準(zhǔn)方案，為許多指南所采納。然而，由于冠心病的臨床情況復(fù)雜多樣，標(biāo)準(zhǔn)抗栓治療方案及療程常常不能兼顧療效與出血風(fēng)險(xiǎn)，使醫(yī)生處于兩難境地。本文以宏觀大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合微觀層面對(duì)具體臨床藥物及療法的觀察，解析中國(guó)冠心病介入抗栓治療的現(xiàn)狀及存在的問(wèn)題。

1 國(guó)內(nèi)外冠心病抗栓治療的熱點(diǎn)問(wèn)題

冠心病患者的介入治療主要包括兩方面內(nèi)容，一方面是介入技術(shù)和器械的不斷改進(jìn)，另一方面是患者全程醫(yī)療管理的改善，只有將這兩方面有機(jī)結(jié)合，才能確保介入治療患者獲得良好的遠(yuǎn)期療效。隨著冠心病介入診療技術(shù)的迅速發(fā)展，冠心病的術(shù)前、圍術(shù)期、術(shù)后管理及其抗栓治療的重要性日益突出?，F(xiàn)將國(guó)內(nèi)外冠心病抗栓領(lǐng)域熱點(diǎn)問(wèn)題簡(jiǎn)介如下：

1.1 ACS急性期及PCI圍術(shù)期抗栓策略探討 主要焦點(diǎn)為抗栓治療的藥物組合、給藥時(shí)程、藥物負(fù)荷劑量及持續(xù)時(shí)間等。

1.2 藥物洗脫支架(DES)術(shù)后長(zhǎng)期抗栓治療方案 新支架技術(shù)和器械發(fā)展的同時(shí)也帶來(lái)了新的研究熱點(diǎn)，針對(duì)涂層可降解或其生物相容性已獲得改進(jìn)的新型DES，需要探討雙聯(lián)抗血小板治療的最佳時(shí)程以及多種抗血小板藥物聯(lián)用等問(wèn)題。

1.3 抗栓治療藥物反應(yīng)多樣性的檢測(cè)和處理 21世紀(jì)初以來(lái)，隨著氯吡格雷的廣泛應(yīng)用，其治療反應(yīng)多樣性成為心血管領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題，主要關(guān)注點(diǎn)包括血小板功能檢測(cè)、基因型測(cè)定、預(yù)后分析、個(gè)體化治療等。但迄今為止，在其檢測(cè)和處理方面仍缺乏一致見(jiàn)解。

1.4 特殊患者的抗栓治療策略 隨著冠心病介入技術(shù)的發(fā)展，患者群體臨床特征的復(fù)雜化和多樣化逐步引起人們的關(guān)注，主要包括糖尿病、高齡、腎功能不全、合用口服抗凝藥、血栓與出血高危并存等情況。根據(jù)冠心病患者臨床特征的不同制定相對(duì)應(yīng)的治療策略成為熱點(diǎn)問(wèn)題。

1.5 新型抗栓藥物的有效性和安全性 新型抗血小板藥物(如已在中國(guó)上市的替格瑞洛)的出現(xiàn)，為急診PCI在ACS患者提供了進(jìn)一步的保障，且因其高效快速及可逆性等優(yōu)點(diǎn)，正在臨床上得到越來(lái)越多的應(yīng)用。在醫(yī)療技術(shù)趨于個(gè)體化治療的今天，新型藥物的出現(xiàn)提供了更多的選擇，有助于臨床醫(yī)師真正實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。

2 中國(guó)冠心病抗栓治療現(xiàn)狀

由高潤(rùn)霖院士負(fù)責(zé)，納入51家醫(yī)院2901例ACS患者的中國(guó)ACS臨床路徑(CPACS)研究[1]發(fā)現(xiàn)，中國(guó)ACS患者出院后長(zhǎng)期抗血小板治療狀況不理想，截至PCI術(shù)后半年隨訪時(shí)氯吡格雷的使用率僅為34.5%，而1年隨訪時(shí)則下降至19.4%。另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)開(kāi)展的大型臨床研究CHINA-PEACE AMI[2]發(fā)現(xiàn)，從2001年到2011年10年中急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)發(fā)病 24h內(nèi)正規(guī)抗血小板治療的患者比例有所提高，但仍有不足。STEMI患者阿司匹林和氯吡格雷的應(yīng)用比例在2001年分別為79.3%和1.5%，在2006年為87.0%和46.3%，在2011年為91.2%和80.7%。

目前國(guó)內(nèi)冠心病抗栓領(lǐng)域尚缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，PubMed檢索結(jié)果顯示來(lái)自中國(guó)的相關(guān)研究多為Meta分析。此外，國(guó)內(nèi)的相關(guān)抗栓指南都缺少中國(guó)人群證據(jù)，成為中國(guó)冠心病抗栓治療亟待解決的重要問(wèn)題。

中國(guó)抗栓治療研究問(wèn)題的“癥結(jié)”源于以下五個(gè)方面：第一，由于新藥研發(fā)能力不足、新型藥物的引進(jìn)和仿制滯后等原因，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型抗栓藥物；第二，因多種原因?qū)е碌呐R床研究資源[包括基金、高質(zhì)量的合同研究組織(CRO)等]匱乏；第三，缺少專業(yè)的臨床研究團(tuán)隊(duì)，而臨床醫(yī)生工作壓力大、節(jié)奏快，疲于應(yīng)付臨床工作，缺乏專門的時(shí)間進(jìn)行臨床科研；第四，各臨床研究開(kāi)展單位之間的科研協(xié)作體系尚未建立或健全；第五，因國(guó)內(nèi)醫(yī)療環(huán)境的特殊性，臨床研究入選患者的困難較多，患者依從性較差，違背方案現(xiàn)象較多見(jiàn)，患者脫落率較高。

3 大數(shù)據(jù)時(shí)代的探索——做強(qiáng)中國(guó)人自己血栓防治的大數(shù)據(jù)

我國(guó)心血管數(shù)據(jù)依托的軟硬件系統(tǒng)尚需完善。龐大的患者數(shù)量使中國(guó)躍居世界上擁有規(guī)模最大的心血管臨床數(shù)據(jù)資源的國(guó)家。雖然中國(guó)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)量如此龐大，中國(guó)心血管醫(yī)生的臨床診療水平也很高，但就臨床科研的成果而言，與世界先進(jìn)水平仍有較大差距，其原因是多方面的。首先，在臨床診療過(guò)程中，數(shù)據(jù)的采集和管理大都依賴手工，且數(shù)據(jù)格式不標(biāo)準(zhǔn)，而各心血管醫(yī)療機(jī)構(gòu)大都缺乏先進(jìn)的信息管理及挖掘系統(tǒng)，造成了僅有龐大的診治例數(shù)、而缺乏高質(zhì)量并有機(jī)整合的數(shù)據(jù)，或僅有“臨床數(shù)據(jù)”而缺乏“適合進(jìn)行科研的高質(zhì)量數(shù)據(jù)”的尷尬局面，大樣本庫(kù)并沒(méi)有對(duì)臨床科研和質(zhì)量管理形成強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)支撐；其次，手工數(shù)據(jù)管理導(dǎo)致了數(shù)據(jù)的高錯(cuò)誤率和大量重復(fù)勞動(dòng)，加之缺乏數(shù)據(jù)挖掘的專業(yè)人才和方法，導(dǎo)致臨床科研效率低下，造成了對(duì)科研經(jīng)費(fèi)、資源和人力的浪費(fèi)；第三，由于沒(méi)有形成臨床數(shù)據(jù)服務(wù)共享平臺(tái)，各心血管醫(yī)療機(jī)構(gòu)間的科研協(xié)作還未能充分發(fā)揮，從而制約了中國(guó)心血管科研和質(zhì)量管理邁上更高的臺(tái)階。

東西方人種及環(huán)境的差別要求我們必須擁有中國(guó)人自己的大數(shù)據(jù)。Sino-GRACE顯示中國(guó)人ACS患者中不穩(wěn)定心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死以及STEMI的比例分別為37%、17%、46%，而在GRACE全球數(shù)據(jù)中，三者比例為26%、32%、31%[3-4]。此外，中國(guó)人群具有特殊的藥物基因組學(xué)特點(diǎn)，三項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的研究顯示CYP 2C19*2 LOF等位基因攜帶者比例分別為56%、52%、57%[5-7]，而來(lái)自針對(duì)美國(guó)人群的一項(xiàng)研究則顯示其比例為27%[8]。在中國(guó)本土完成的BRIGHT研究[9]與來(lái)自西方的ACUITY[10]和HORIZONS-AMI[11]研究的對(duì)比中，可以看出入選ACS患者的臨床特征明顯不同，其中發(fā)病年齡、女性比例、體重、CABG比例等指標(biāo)較西方人群明顯減少，而接受PCI、DES的比例和就診延誤的比例則明顯上升。

針對(duì)我國(guó)心血管抗栓治療大數(shù)據(jù)研究的現(xiàn)狀和東西方人群的差異，我中心于2012年進(jìn)行了一些初步探索。我們通過(guò)單中心大樣本數(shù)據(jù)分析獲得支架內(nèi)血栓的危險(xiǎn)因素及抗栓策略的初步證據(jù)，對(duì)從18 063例PCI患者中篩選出的140例支架內(nèi)血栓患者進(jìn)行回顧性分析，最終得出結(jié)論：與雙倍劑量氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療方法相比，加用西洛他唑的三聯(lián)抗血小板治療可以顯著降低血小板高反應(yīng)性(HTPR)，同時(shí)血栓和缺血臨床事件有減少趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。本研究首次利用中國(guó)人心血管疾病的大數(shù)據(jù)探討支架內(nèi)血栓治療的策略，對(duì)于指導(dǎo)中國(guó)人群冠心病抗栓治療具有積極意義。通過(guò)這次單中心數(shù)據(jù)分析的探索，我們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到：血栓是小概率事件，即使病例數(shù)達(dá)到上萬(wàn)例的大中心數(shù)據(jù)庫(kù)，其單中心數(shù)據(jù)仍無(wú)法支撐具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床結(jié)論，仍需要通過(guò)區(qū)域性或全國(guó)性的合作，得到中國(guó)人群的大數(shù)據(jù)，從而獲得具有足夠統(tǒng)計(jì)學(xué)效力的結(jié)論，從而指導(dǎo)臨床決策。

目前由廣東省人民醫(yī)院和沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院牽頭的國(guó)家“十二五”科技支撐計(jì)劃課題(2011BAI11B07)“中國(guó)冠心病患者抗血小板治療優(yōu)選方案研究”已經(jīng)入選完畢，共14 032例冠心病患者入選，現(xiàn)進(jìn)入隨訪期。我們的目標(biāo)是通過(guò)區(qū)域性的大數(shù)據(jù)合作，建立中國(guó)冠心病患者血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，把患者區(qū)分為高、中、低危，以期用于指導(dǎo)個(gè)體化抗栓治療。此研究在2015年3月召開(kāi)的中國(guó)介入心臟病學(xué)大會(huì)(CIT)最新臨床研究專場(chǎng)進(jìn)行報(bào)告。

4 中國(guó)式抗栓藥物的探索

隨著國(guó)內(nèi)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成病理生理機(jī)制的深入研究和大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的建立，近年來(lái)冠心病抗栓治療成為我國(guó)心血管研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)[13-15]，國(guó)內(nèi)針對(duì)其病理生理機(jī)制研發(fā)或仿制的新型藥物逐步上市。

4.1 國(guó)產(chǎn)比伐盧定的應(yīng)用 比伐盧定是凝血酶的直接、特異、可逆性抑制劑，無(wú)論凝血酶處于血液循環(huán)中，還是與血栓結(jié)合，比伐盧定均可與其催化位點(diǎn)和陰離子結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合，從而直接抑制凝血酶的活性，而其作用特點(diǎn)是短暫、可逆的。比伐盧定在體內(nèi)與細(xì)胞色素P450系統(tǒng)無(wú)相互作用，不與血漿蛋白和血紅細(xì)胞結(jié)合，其代謝經(jīng)由腎臟排泄，與劑量及性別無(wú)關(guān)，與腎小球?yàn)V過(guò)率有關(guān)。腎功能正常時(shí)比伐盧定半衰期為25min，輕度腎功能不全(腎小球?yàn)V過(guò)率60～89ml/min)不影響其代謝，中度至重度腎功能不全時(shí)其消除率下降約20%，而透析患者則可下降80%，所以應(yīng)適當(dāng)減量并監(jiān)測(cè)激活全血凝固時(shí)間(ACT)。

在2014年TCT年會(huì)“最新臨床試驗(yàn)專場(chǎng)”發(fā)表的BRIGHT研究引起國(guó)際同行熱議。BRIGHT研究是由沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院牽頭、國(guó)內(nèi)82個(gè)中心參與的隨機(jī)對(duì)照研究，共入選2194例急性心肌梗死(AMI)患者。30d及1年時(shí)點(diǎn)的臨床結(jié)果顯示，與單用肝素組及肝素聯(lián)用替羅非班組相比，國(guó)產(chǎn)比伐盧定組患者術(shù)后出血事件明顯減少，支架內(nèi)血栓未見(jiàn)增加，因而患者臨床缺血和出血的凈效益得到改善，血小板減少的發(fā)生率也明顯減少。與既往國(guó)際上發(fā)表的關(guān)于比伐盧定的其他著名臨床研究相比，BRIGHT研究充分反映出中國(guó)AMI治療和急診PCI臨床實(shí)踐的特點(diǎn)(橈動(dòng)脈應(yīng)用比例接近80%，血栓抽吸接近26%，接受急診PCI者接近97%，其中植入DES者超過(guò)99%)，而PCI術(shù)后延時(shí)注射比伐盧定3～4h這一新的治療方法，改變了既往文獻(xiàn)報(bào)道的比伐盧定術(shù)后立即停藥導(dǎo)致支架內(nèi)血栓增高[9]的觀點(diǎn)。

4.2 通心絡(luò) 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林已成為PCI術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)的抗血小板治療方案。隨著氯吡格雷臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的積累，發(fā)現(xiàn)患者對(duì)該藥物的臨床反應(yīng)存在顯著的個(gè)體差異。部分患者在應(yīng)用氯吡格雷時(shí)血小板未能得到充分抑制導(dǎo)致嚴(yán)重的支架內(nèi)血栓形成，出現(xiàn)支架后再梗死、心絞痛等不良心血管事件，臨床后果非常嚴(yán)重，此類患者的主要心腦血管缺血事件(死亡、心肌梗死或卒中)的風(fēng)險(xiǎn)約為非氯吡格雷抵抗患者的3～5倍。

由沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院主持研究的全球首個(gè)關(guān)于中成藥(通心絡(luò))改善ACS患者PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗的多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的前期臨床研究結(jié)果，已在第十屆國(guó)際絡(luò)病學(xué)大會(huì)上公布，研究結(jié)果顯示：中藥通心絡(luò)能有效抑制氯吡格雷抵抗患者的血小板聚集，從而有效改善血小板的高反應(yīng)性；還能降低ACS患者的全身炎癥反應(yīng)，對(duì)CYP2C19純合子多態(tài)的患者效果尤為顯著，為預(yù)防心臟支架手術(shù)后因氯吡格雷抵抗出現(xiàn)死亡、AMI和卒中等心腦不良事件提供了一條有效的新思路[16]。

4.3 丹參提取物 從20世紀(jì)70年代初起丹參即開(kāi)始在我國(guó)應(yīng)用于冠心病治療。大量的臨床資料證實(shí)丹參制劑對(duì)心血管疾病有確切療效[17]。近年來(lái)，中科院上海藥物研究所的科研人員對(duì)丹參水溶性成分開(kāi)展了系統(tǒng)性研究，通過(guò)對(duì)各種有效部位及化合物樣品進(jìn)行反復(fù)篩選和活性比較，發(fā)現(xiàn)一種水溶性的多酚酸類化合物丹酚酸B鎂鹽不僅具有更好的活性，而且在丹參藥材中含量很高。上海華山醫(yī)院羅心平教授首先開(kāi)展了丹參多酚酸鹽對(duì)血小板功能影響的臨床研究，證實(shí)丹參多酚酸鹽能明顯改善冠心病心絞痛患者的癥狀和平板試驗(yàn)心電圖ST-T改變，降低血小板聚集率，通過(guò)有效抑制血小板功能，達(dá)到治療冠心病的目的。該研究共入選ACS患者63例，其中實(shí)驗(yàn)組32例，標(biāo)準(zhǔn)治療藥物對(duì)照組31例，結(jié)果證實(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用丹參多酚酸鹽對(duì)ACS患者血小板表面活化標(biāo)志物有明顯影響，且后者與丹參多酚酸鹽的用量有相關(guān)關(guān)系；丹參多酚酸鹽抑制血小板聚集是通過(guò)抑制PDE和拮抗P2Y12受體途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)的[18]。

5 臨床需求驅(qū)動(dòng)的中國(guó)冠心病抗栓策略創(chuàng)新

5.1 加用西洛他唑的三聯(lián)抗血小板治療 PCI術(shù)后患者，即使按照指南進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板藥物治療(DAPT)，仍有10%～15%的患者會(huì)發(fā)生血栓事件，在高?；颊咧?，這一比例更高。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)這部分患者往往對(duì)常規(guī)抗血小板治療藥物反應(yīng)低下，血小板活化及聚集得不到充分抑制，臨床習(xí)慣將這一現(xiàn)象稱為抗血小板藥物抵抗。據(jù)此，在更加廣譜、強(qiáng)效、安全的抗栓藥物(如替格瑞洛)在國(guó)內(nèi)上市之前，尋找強(qiáng)化抗血小板治療策略可能是解決抗血小板藥物抵抗的最有效手段之一。

西洛他唑是選擇性磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，具有抗血小板、擴(kuò)血管、抑制平滑肌增殖等多種生物學(xué)活性。近年來(lái)，在DAPT基礎(chǔ)上加用西洛他唑的三聯(lián)抗血小板治療方案由于其可顯著降低血栓事件以及在高危病變患者中行DES后較高的再狹窄風(fēng)險(xiǎn)而受到關(guān)注。韓國(guó)Asan醫(yī)學(xué)中心的Park醫(yī)生于2008年公布了DECLARE系列研究的結(jié)果。DECLARE-LONG及DECLARE-DIABETES[19-20]兩項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究的入選對(duì)象分別是長(zhǎng)病變及糖尿病且接受DES治療的患者，發(fā)現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)DAPT相比，三聯(lián)抗血小板治療可顯著降低支架內(nèi)再狹窄率及主要不良心血管事件(MACE)，且不顯著增加出血事件，提示加用西洛他唑的三聯(lián)抗血小板治療對(duì)于改善高危患者/病變DES術(shù)后的長(zhǎng)期療效有益。另一項(xiàng)DECLARE注冊(cè)研究入選了2003－2006年間3099例DES術(shù)后患者，經(jīng)過(guò)基線校正后的結(jié)果表明，接受三聯(lián)抗血小板治療患者1年的心肌梗死(HR=0.233，95%CI 0.077～0.703，P=0.0097)及支架血栓風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.136，95%CI 0.035～0.521，P=0.0036)均明顯低于接受DAPT者[21]。沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院的一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照研究入選了1212例ACS并接受PCI治療的患者，于PCI術(shù)后隨機(jī)接受加用西洛他唑的三聯(lián)或標(biāo)準(zhǔn)DAPT，1年的隨訪結(jié)果表明，三聯(lián)組缺血事件(包括心性死亡、心肌梗死及卒中)發(fā)生率顯著低于兩聯(lián)組(2.6% vs 5.1%，P=0.027)，且出血發(fā)生率無(wú)顯著增高[12]。目前，ACC/AHA及ESC相關(guān)指南還未將西洛他唑列為PCI術(shù)后的抗血小板治療藥物，故對(duì)其臨床推廣有所影響。鑒于近年有關(guān)西洛他唑的臨床研究多數(shù)在東亞國(guó)家進(jìn)行，目前還缺乏此方案在西方歐美人群中應(yīng)用的有效性、安全性證據(jù)，因此加用西洛他唑的三聯(lián)抗血小板治療要進(jìn)入指南還有很長(zhǎng)的距離。

5.2 DES術(shù)后縮短用藥時(shí)程 冠心病介入治療目前已經(jīng)進(jìn)入新型DES支架時(shí)代。新型DES使用生物可降解涂層技術(shù)(即聚合物涂層在支架置入后3～6個(gè)月內(nèi)自動(dòng)降解為CO2和H2O)，不僅可以保持PCI術(shù)后再狹窄發(fā)生率低的優(yōu)勢(shì)，而且消除了聚合物涂層引起的持續(xù)性炎癥反應(yīng)，從而避免了早期DES引起的晚期血栓形成，為改善冠心病患者的長(zhǎng)期預(yù)后提供了更好的安全性保障。

國(guó)產(chǎn)EXCEL可降解涂層DES多中心注冊(cè)研究(CREATE)是全球啟動(dòng)最早的關(guān)于該類DES的大規(guī)模臨床研究，也是目前國(guó)內(nèi)唯一完成5年隨訪觀察的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，由沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院牽頭，于2006年6月8日在包括3家海外研究中心的國(guó)內(nèi)外59家醫(yī)院正式啟動(dòng)，入選的2077例患者遍及國(guó)內(nèi)19個(gè)省、直轄市和自治區(qū)[22]。此項(xiàng)研究以亞洲人群特別是中國(guó)人群為研究對(duì)象，涉及了PCI真實(shí)世界中的各種臨床類型，包括STEMI、NSTEMI和心源性休克；以及各種病變類型，包括左主干病變、靜脈橋病變、小血管病變、分叉病變、再狹窄病變、冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞病變和STEMI急診PCI，其中大約90%的入選對(duì)象為ACS。盡管CREATE研究并非隨機(jī)對(duì)照研究，但入選患者全部應(yīng)用了當(dāng)時(shí)最新型的生物降解涂層DES，充分體現(xiàn)了PCI的技術(shù)進(jìn)步和國(guó)產(chǎn)支架器械的最新研發(fā)水平；EXCEL支架與其他國(guó)產(chǎn)支架同樣具有價(jià)格優(yōu)勢(shì)；此外，根據(jù)支架表面的涂層在半年內(nèi)可降解為CO2和H2O的特點(diǎn)，在本研究中，80%以上的患者PCI術(shù)后按照研究方案僅應(yīng)用了6個(gè)月的DAPT，其后停用氯吡格雷，僅長(zhǎng)期服用單藥阿司匹林，觀察終點(diǎn)為住院期間及術(shù)后1年、5年MACE發(fā)生率，全因死亡和血栓事件發(fā)生率。CREATE 5年研究結(jié)果表明，在我國(guó)真實(shí)世界的PCI臨床實(shí)踐中，應(yīng)用國(guó)產(chǎn)可降解涂層DES安全有效，MACE、死亡發(fā)生率及支架內(nèi)血栓發(fā)生率均低于進(jìn)口第一代DES，其效價(jià)比顯著增高。這種新型DES術(shù)后DAPT僅須持續(xù)6個(gè)月，就能達(dá)到理想的抗血栓效果，并且出血發(fā)生率明顯低于術(shù)后DAPT應(yīng)用12個(gè)月的患者，為不能耐受長(zhǎng)期DAPT的患者提供了有臨床價(jià)值的選擇。

為進(jìn)一步明確涂層可降解DES預(yù)防支架內(nèi)血栓的作用，進(jìn)一步驗(yàn)證涂層可降解DES術(shù)后6個(gè)月DAPT的安全性，由沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院主持并聯(lián)合國(guó)內(nèi)32家醫(yī)院開(kāi)展了I-LOVE-IT-2研究[23]，旨在對(duì)比評(píng)估Tivoli生物降解聚合物涂層雷帕霉素洗脫支架(SES)和Firebird2永久涂層SES在冠脈血運(yùn)重建手術(shù)中的安全性及有效性，兩種SES均為薄壁鈷鉻合金平臺(tái)，其區(qū)別在于涂層是否永久。共入選2790例患者。1年隨訪時(shí)，生物可降解涂層SES顯示了較永久性涂層SES在主要終點(diǎn)靶病變失敗率(TLF，包括心臟死亡，靶血管MI或靶病變血運(yùn)重建)上的非劣性，且兩種支架各自的復(fù)合終點(diǎn)相似。兩組間確定/可能的支架內(nèi)血栓發(fā)生率較低且較均衡，生物可降解涂層SES組為0.4%，永久性涂層SES組為0.6%(P=0.55)。該研究應(yīng)邀在美國(guó)TCT2015首次報(bào)告臨床研究專場(chǎng)大會(huì)報(bào)告，并同期在線發(fā)表于JACC Cardiovascular Interventions，該雜志主編Spencer B. KingⅢ教授當(dāng)期發(fā)表評(píng)論認(rèn)為，在臨床研究和器械研發(fā)方面，中國(guó)心血管醫(yī)師正在從模仿走向創(chuàng)新。

5.3 基因分型指導(dǎo)的個(gè)體化抗血小板治療 氯吡格雷是臨床上最常用的抗血小板藥物。研究表明，機(jī)體對(duì)氯吡格雷的吸收和活性代謝物的排泄存在個(gè)體差異，是導(dǎo)致藥物療效降低和出現(xiàn)差異的關(guān)鍵因素之一。沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院測(cè)定了1016例ACS植入DES患者腸、肝、血小板3個(gè)部位5個(gè)基因的19個(gè)位點(diǎn)，并隨訪1年，發(fā)現(xiàn)CYP2C19純合突變基因攜帶患者140例(占全部入組患者的13.78%)，其1年臨床不良事件發(fā)生率顯著高于總?cè)脒x人群(20.71% vs 7.68%，P<0.01)，且發(fā)現(xiàn)CYP2C19純合突變基因攜帶是PCI術(shù)后DAPT治療下HTPR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(OR=2.8，P<0.01)[24]。

新疆醫(yī)科大學(xué)馬依彤教授主持的IAC-PCI研究[25]，對(duì)600例PCI術(shù)后患者隨機(jī)給予常規(guī)抗血小板治療或基因分型指導(dǎo)的個(gè)體化抗血小板治療。個(gè)體化治療組根據(jù)CYP2C19基因分型給予不同的治療：野生型者給予常規(guī)治療，LOF等位基因雜合子患者給予雙倍負(fù)荷和維持劑量氯吡格雷治療，LOF等位基因純合子或*2*3雜合子患者在氯吡格雷劑量加量基礎(chǔ)上加用西洛他唑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因分型指導(dǎo)的個(gè)體化藥物調(diào)整治療可明顯降低6個(gè)月的MACE(2.66% vs 9.03%，P<0.001)、死亡(0.33% vs 3.01，P=0.011)和支架血栓(0.66% vs 3.01%，P=0.037)發(fā)生率。此項(xiàng)研究也是我國(guó)在冠心病個(gè)體化抗栓治療領(lǐng)域一次有益的嘗試。

5.4 血小板功能檢測(cè)指導(dǎo)的個(gè)體化抗血小板治療 HTPR是ACS患者缺血事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。但是，目前HTPR患者的最佳治療策略并不清楚。為此，沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院牽頭開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究，旨在探索對(duì)HTPR患者安全有效的抗血小板治療策略[24,26]。這項(xiàng)研究共納入840例存在HTPR的ACS患者。標(biāo)準(zhǔn)治療組的用藥方案為氯吡格雷75mg/d+阿司匹林300mg/d；優(yōu)化治療組患者先以氯吡格雷150mg/d+阿司匹林300mg/d開(kāi)始治療3d，而后根據(jù)血小板功能測(cè)試的結(jié)果調(diào)整用藥：測(cè)試正?；颊呃^續(xù)按原方案治療，持續(xù)存在HTPR患者被再次隨機(jī)分配為兩組，一組接受西洛他唑50mg/bid+氯吡格雷150mg/d，一組接受西洛他唑100mg/bid+氯吡格雷75mg/d，兩組阿司匹林均為100mg/d。用藥30d后再次測(cè)定血小板功能，此后所有患者將繼續(xù)接受標(biāo)準(zhǔn)DAPT 11個(gè)月。

結(jié)果顯示，優(yōu)化治療組患者的血小板聚集率以及HTPR比例顯著低于標(biāo)準(zhǔn)治療組；但是對(duì)于接受過(guò)不同劑量西洛他唑治療的患者，HTPR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。優(yōu)化治療組患者2年的死亡發(fā)生率、靶血管血運(yùn)重建、復(fù)發(fā)性心絞痛以及主要不良心血管事件均明顯低于標(biāo)準(zhǔn)治療組。盡管優(yōu)化治療組患者小出血風(fēng)險(xiǎn)與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比有輕度升高趨勢(shì)(7.0% vs 4.3%，P=0.167)，但兩組患者總的出血風(fēng)險(xiǎn)相似。這項(xiàng)研究表明，基于血小板功能監(jiān)測(cè)的個(gè)體化抗血小板優(yōu)化治療可有效減弱HTPR，并可改善ACS患者的長(zhǎng)期預(yù)后。

6 中國(guó)冠心病抗栓策略創(chuàng)新的展望

中國(guó)冠心病抗栓治療的水平需要從多個(gè)層面進(jìn)行提升和改良。首先是患者需求層面，中國(guó)是冠心病大國(guó)，PCI例數(shù)迅猛增長(zhǎng)，抗栓治療的臨床需求迫切，抗栓研究方面具有豐富的病例資源；其次是醫(yī)生層面，科研意識(shí)的提高使得中國(guó)心血管醫(yī)生更加積極地組織和參與臨床研究，協(xié)作攻關(guān)，分享數(shù)據(jù)，而臨床研究規(guī)范化培訓(xùn)不僅使得醫(yī)生對(duì)臨床指南的依從性更高，而且臨床研究的質(zhì)量不斷提高；學(xué)會(huì)層面，近年來(lái)學(xué)會(huì)也十分注重對(duì)外學(xué)術(shù)交流，在各種國(guó)內(nèi)外大型會(huì)議上都設(shè)定來(lái)自中國(guó)的臨床研究報(bào)告專場(chǎng)，更好地發(fā)揮了學(xué)術(shù)引領(lǐng)作用；科研管理層面，需要各級(jí)政府將更多的資源向臨床研究?jī)A斜；社會(huì)層面，需要建立高質(zhì)量的CRO、核心實(shí)驗(yàn)室和核心導(dǎo)管室，及其高素質(zhì)的管理人才，才能更好地幫助臨床醫(yī)生規(guī)劃、設(shè)計(jì)、準(zhǔn)備、實(shí)施及發(fā)表高質(zhì)量的研究；企業(yè)層面，需要外企越發(fā)重視國(guó)內(nèi)日益龐大的市場(chǎng)，也呼吁更多的中國(guó)企業(yè)參與到國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)中來(lái)，并通過(guò)高質(zhì)量的臨床研究來(lái)證明自己的品牌。而挖掘越來(lái)越多的高質(zhì)量的中國(guó)研究數(shù)據(jù)所產(chǎn)生的有重要臨床價(jià)值的結(jié)論，才會(huì)得到國(guó)外同行的認(rèn)可。

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Exploration into antithrombotic treatment of coronary heart disease and its perspective in China

HAN Ya-ling

Department of Cardiology, General Hospital of Shenyang Command, Shenyang 110016, China

Antithrombotic therapy is the cornerstone of the treatment of coronary heart disease. To optimize antithrombotic therapy is one of ongoing efforts made by cardiovascular physicians. The randomized controlled clinical research of high quality in the field of antithrombotic therapy for coronary heart disease is still lacking in our country at present, and it become an important problem to be urgently solved in China. As there are studies with rich research data on antithrombotic therapy for cardiovascular disease domestically, and the differences in the problems involved between eastern and western populations, a preliminary exploration had been done in 2012 in the research center where the author is serving. This paper chiefly reviews the problems of major concern in antithrombotic therapy, our present situation, and treatment strategy based on our experience in clinical research for years.

coronary disease; thrombolytic therapy; angioplasty

R541.4

A

0577-7402(2015)04-0255-07

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.04.01

2015-01-26；

2015-03-04)

(責(zé)任編輯：張小利)

110016 沈陽(yáng) 沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科(韓雅玲)