劉艷紅，趙先鋒，賈美云，關(guān)海山，梁桂娟，閆安平

(1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬鄭州人民醫(yī)院新生兒科，鄭州 450000；2.河南省人民醫(yī)院心內(nèi)二科，鄭州 450003)

重組人腦利鈉肽輔助治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓20例

劉艷紅1，趙先鋒2，賈美云1，關(guān)海山1，梁桂娟1，閆安平1

(1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬鄭州人民醫(yī)院新生兒科，鄭州 450000；2.河南省人民醫(yī)院心內(nèi)二科，鄭州 450003)

目的 評(píng)價(jià)重組人腦利鈉肽(rhBNP)輔助治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓(PPHN)的有效性和安全性。方法 PPHN患兒38例，隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為治療組20例，對(duì)照組18例。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，治療組給予凍干rhBNP 0.01～0.03 μg·kg-1·min-1，48 h持續(xù)泵入；對(duì)照組予硫酸鎂注射液 20～50 mg·kg-1·h-1。比較兩組治療前后氧分壓、二氧化碳分壓、肺動(dòng)脈壓(PAP)、體循環(huán)收縮壓(SBP)、氧合指數(shù)(OI)的變化。結(jié)果 治療48 h后，治療組和對(duì)照組氧分壓分別為(9.10±0.81)，(8.21±1.00) kPa；二氧化碳分壓分別為(5.13±0.49)，(6.00±0.40) kPa，OI分別為(200.7±6.9)，(162.8±3.3)，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。治療組血?dú)庵笜?biāo)和OI均明顯改善，PAP下降，SBP無(wú)明顯下降。結(jié)論 rhBNP輔助治療新生兒PPHN有良好療效，可有效降低PAP，改善臨床癥狀，且對(duì)SBP無(wú)明顯影響。

重組人腦利鈉肽；肺動(dòng)脈高壓；新生兒

新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓(persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN)是新生兒的急危重癥之一，主要臨床表現(xiàn)為全身發(fā)紺，吸入高濃度氧氣后發(fā)紺不易緩解。本病可導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)低氧血癥和心功能不全，嚴(yán)重威脅患兒的生命與健康。近年來(lái)，隨著肺動(dòng)脈擴(kuò)張藥在新生兒科的應(yīng)用，尤其是一氧化氮吸入治療，使得PPHN取得了良好療效，但因一氧化氮吸入費(fèi)用高，且需要特殊裝置，難以在基層醫(yī)院廣泛開(kāi)展應(yīng)用。重組人腦利鈉肽已用于治療成人肺動(dòng)脈高壓，但在新生兒方面鮮見(jiàn)報(bào)道。2008年3月—2011年6月，筆者采用重組人腦利鈉肽治療新生兒PPHN，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 PPHN診斷標(biāo)準(zhǔn)：①超聲心動(dòng)圖測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓>40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；②常頻機(jī)械通氣下，吸氣峰壓≥1.96 kPa，呼氣末正壓≥0.490 kPa，吸氣時(shí)間0.45 s，呼吸頻率50次·min-1，吸入氧濃度(fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2)≥60%，經(jīng)皮氧飽和度(transcutaneous oxygen saturation，TcSaO2)<80%；③高氧過(guò)度通氣試驗(yàn)陽(yáng)性；④超聲檢查無(wú)心臟及大血管解剖學(xué)異常；排除先天性心臟病；⑤超聲心動(dòng)圖顯示動(dòng)脈導(dǎo)管或卵圓孔水平存在右向左分流[1-2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：有腹脹、應(yīng)激性潰瘍者；資料不全者。選擇鄭州人民醫(yī)院新生兒科重癥監(jiān)護(hù)病房的PPHN 患兒38例，經(jīng)醫(yī)院倫理道德委員會(huì)同意；法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。38例PPHN 患兒中新生兒胎糞吸入綜合征19例，新生兒呼吸窘迫綜合征10例，先天性膈疝4例，新生兒濕肺5例。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為兩組：治療組20例，其中男14例，女6例，胎齡31～42周，平均(37.5±3.1)周；出生體質(zhì)量2 140～4 150 g，平均(3 016.5±7.9)g 。對(duì)照組18例，男13例，女5例，胎齡32～41周，平均(39.1±2.8)周；出生體質(zhì)量2 630～4 100 g，平均(3 142.6±9.3)g；兩組患兒在原發(fā)疾病、性別、胎齡及出生體質(zhì)量經(jīng)χ2檢驗(yàn)，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

1.2 治療方法 ①機(jī)械通氣：所有入選患兒均給予積極治療原發(fā)病，保暖，支持治療，常規(guī)給氧治療無(wú)效后采用 SLE嬰兒型呼吸機(jī)輔助通氣，呼吸機(jī)常用參數(shù)設(shè)置：呼吸率 60～80次·min-1，呼氣末正壓0.294～0.490 kPa，吸氣峰壓 1.96～2.45 kPa，吸氣時(shí)間0.4～0.5 s，F(xiàn)iO260%～80%。②治療組給予凍干重組人腦利鈉肽(成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20050033)0.01～0.03 μg·kg-1·min-1，48 h持續(xù)泵入[2]；對(duì)照組予硫酸鎂注射液(成都倍特藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32023414) 20～50 mg·kg-1·h-1。

1.3 檢測(cè)項(xiàng)目 所有入選患兒均動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血?dú)夥治?，床旁胸部X線(xiàn)檢查，用同一型號(hào)監(jiān)護(hù)儀經(jīng)皮監(jiān)測(cè)左右上肢血氧飽和度。儀器包括AcusonSequoia 520 型彩色多普勒超聲心動(dòng)圖機(jī)，美國(guó)產(chǎn)I-STAT corporation型微量血?dú)夥治鰞x，SLE小兒呼吸機(jī)、PHIILIPS MP5心電監(jiān)護(hù)儀。檢測(cè)項(xiàng)目：①肺動(dòng)脈壓力定量監(jiān)測(cè)，利用三尖瓣反流，以連續(xù)多普勒超聲計(jì)算測(cè)定最大反流流速，以簡(jiǎn)化的柏努利方程計(jì)算肺動(dòng)脈壓力 ，肺動(dòng)脈收縮壓(pulmonary arterial pressure，PAP)=4× 反流血流速度2+中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)(假設(shè) CVP 為5 mmHg)。②間斷查動(dòng)脈血?dú)夥治?，記錄患兒所需FiO2、動(dòng)脈血氧分壓(partial pressure of oxygen，PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、 計(jì)算氧合指數(shù)(oxygenation index，OI)。③連續(xù)監(jiān)測(cè)患兒左下肢血壓作為體循環(huán)收縮壓(systolic blood pressure，SBP)，連續(xù)監(jiān)測(cè)TcSaO2的變化。④彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢測(cè)及血?dú)夥治鲇涗洉r(shí)點(diǎn)包括治療前、治療后24，48 h以及治療結(jié)束時(shí)。兩組病例均測(cè)定PAP，同時(shí)記錄SBP，并計(jì)算肺動(dòng)脈/體循環(huán)收縮壓比值(PAP/SBP)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 16.0版統(tǒng)計(jì)軟件，根據(jù)資料性質(zhì)，計(jì)量資料采用單因素方差分析和t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺動(dòng)脈壓和血壓的變化 與治療前比較，治療組PAP、PAP/SBP在治療后各時(shí)間點(diǎn)均明顯下降(-9.82≤t≤7.54,均P<0.05)；對(duì)照組PAP、PAP/SBP在治療后各時(shí)間點(diǎn)無(wú)顯著變化(P>0.05)。兩組SBP治療后各時(shí)間點(diǎn)與治療前比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 OI和氣體交換指標(biāo)的變化 兩組PaO2和OI在治療后均明顯上升，并隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸上升，與治療前比較有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(-5.31≤t≤4.64，P<0.05)。且治療組治療后各時(shí)間點(diǎn)PaO2和OI上升較對(duì)照組更明顯(-10.36≤t≤8.72，P<0.05)。兩組PaCO2在治療后均明顯下降，與治療前比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(-4.29≤t≤7.85，均P<0.05)，而兩組平行比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 轉(zhuǎn)歸 治療組20例未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥，且無(wú)一例死亡；對(duì)照組18例中并發(fā)肺出血2例，氣漏1例，死亡2例。

3 討論

PPHN是由于氣道阻力增加，持續(xù)肺血管阻力增高，肺動(dòng)脈壓超過(guò)體循環(huán)壓，導(dǎo)致心臟右向左分流，臨床主要表現(xiàn)為嚴(yán)重低氧血癥，即使吸入高濃度氧，發(fā)紺不能減輕。PPHN占新生兒心肺疾病并發(fā)癥的2‰，病因較復(fù)雜。目前治療PPHN 的目標(biāo)是降低肺動(dòng)脈的壓力，同時(shí)要維持體循環(huán)壓力正常，從而逆轉(zhuǎn)心臟的右向左分流，改善患兒的缺氧癥狀[1]。PPHN病理生理特征包括內(nèi)皮一氧化氮產(chǎn)生減少和肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞及右室心肌5型磷酸二酯酶(PDE-5)表達(dá)及活性增加[3]。梁紅等[4]研究表明，持續(xù)肺動(dòng)脈高壓新生兒血清腦利鈉肽水平明顯升高，在判別PPHN的發(fā)生及指導(dǎo)合理治療、判斷預(yù)后中有重要臨床意義。國(guó)外研究認(rèn)為肺血管壓力與腦利鈉肽密切相關(guān)，當(dāng)總肺血管阻力下降時(shí)，血清水平也隨之下降[5]。新生兒如呼吸困難并發(fā)嚴(yán)重發(fā)紺，BNP水平明顯升高，應(yīng)高度懷疑繼發(fā)PPHN[6]。

組別與時(shí)間例數(shù)PAPSBPmmHgPAP/SBP對(duì)照組18 治療前 64±2 66±5 0.90±0.08 治療24h 57±3 63±7 0.87±0.14 治療48h 53±1 60±9 0.82±0.06治療組20 治療前 63±6 67±1 0.89±0.12 治療24h 34±7*1*2 65±8 0.57±0.10*1*2 治療48h 27±4*1*2 62±10 0.40±0.09*1*2

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，*2P<0.05

表2 兩組治療前后的肺氧合和氣體交換功能指標(biāo)變化±s

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，*2P<0.05

重組人腦利鈉肽是通過(guò)重組DNA技術(shù)合成的由32個(gè)氨基酸組成的序列，其作用機(jī)制為：通過(guò)與血管平滑肌細(xì)胞的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶耦聯(lián)受體結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷濃度升高；環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷作為第二信使可選擇性擴(kuò)張肺血管，降低肺動(dòng)脈壓力，逆轉(zhuǎn)肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)紊亂，提高心臟指數(shù)；同時(shí)可降低患者血漿內(nèi)皮素-1水平，抑制內(nèi)皮素-1引起的血管收縮、抑制局部炎癥和血管重塑[7]。KHUSH 等[8]應(yīng)用重組人腦利鈉肽治療肺動(dòng)脈高壓患者，發(fā)現(xiàn)治療后30 min肺動(dòng)脈壓力顯著降低，肺動(dòng)脈及全身一氧化氮水平升高，環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷水平也顯著升高，提示重組人腦利鈉肽能有效降低肺動(dòng)脈壓力，同時(shí)認(rèn)為一氧化氮可能也參與腦利鈉肽的擴(kuò)血管作用。REYNOLDS等[9]報(bào)道了1例重度肺動(dòng)脈高壓患兒靜脈注射重組人腦利鈉肽后，肺動(dòng)脈壓力明顯降低，臨床癥狀顯著改善，用藥期間沒(méi)有發(fā)生不良反應(yīng)。目前有研究指出給予肺動(dòng)脈高壓模型動(dòng)物注入重組人腦利鈉肽可降低肺動(dòng)脈高壓，提示外源性腦利鈉肽可治療肺動(dòng)脈高壓[10-11]。本研究中，治療組的PAP、SPAP/SBP在治療后明顯降低，而SBP無(wú)明顯改變，血?dú)庵笜?biāo)明顯改善，與相關(guān)報(bào)道一致。

總之，重組人腦利鈉肽能降低肺動(dòng)脈高壓，且對(duì)體循環(huán)壓力無(wú)明顯影響，又能改善PPHN患兒的OI和氣體交換功能，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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DOI 10.3870/yydb.2015.05.016

2013-11-28

2014-06-03

劉艷紅(1972-)，女，河南焦作人，副主任醫(yī)師，碩士，研究方向：新生兒疾病。電話(huà)：(0)15837191135，E-mail：lyhzwx@163.com。

閆安平(1963-)，男，河南洛陽(yáng)人，主任醫(yī)師，學(xué)士，研究方向：新生兒疾病。電話(huà)：(0)18736068636，E-mail：lyanping@163.com。

R985；R977.4

B

1004-0781(2015)05-0626-03