劉振寧，高嵩嵐，張紅雷，趙敏

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院急診科，沈陽 110004)

·藥物研究·

羅格列酮對(duì)百草枯致大鼠肺損傷的炎癥抑制作用*

劉振寧，高嵩嵐，張紅雷，趙敏

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院急診科，沈陽 110004)

目的 研究羅格列酮對(duì)百草枯致大鼠肺損傷過程中的炎癥抑制作用機(jī)制。方法 將72只SD雄性大鼠隨機(jī)分成3組，每組24只。模型對(duì)照組：腹腔注射百草枯20 mg·kg-1；羅格列酮組：腹腔注射百草枯前1 h，腹腔注射羅格列酮10 mg·kg-1；空白對(duì)照組：腹腔注射0.9%氯化鈉溶液1 mL。注射百草枯后4，8 h及1，3 d，收集各組大鼠血清和肺組織標(biāo)本，組織切片蘇木精-伊紅(HE)染色進(jìn)行肺損傷評(píng)分，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量，采用免疫組化方法檢測NF-κB蛋白在肺組織的表達(dá)，利用Western blot法檢測肺組織核因子-κB (NF-κB)和激活蛋白(AP-1)蛋白表達(dá)水平。結(jié)果 模型對(duì)照組大鼠血清炎性細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α含量明顯增加。羅格列酮組肺組織損傷程度明顯降低，血清IL-1β和TNF-α含量減少，肺組織NF-κB和AP-1 蛋白的表達(dá)降低。結(jié)論 羅格列酮可以抑制百草枯中毒大鼠肺組織NF-κB和AP-1 蛋白表達(dá)，減少IL-1β和TNF-α分泌，對(duì)百草枯所致大鼠肺損傷炎癥有抑制作用。

羅格列酮；百草枯；損傷，肺；核因子-κB；激活蛋白-1；炎癥

百草枯(paraquat，PQ)屬于有機(jī)雜環(huán)類觸殺型除草藥，是目前我國以及亞太其他地區(qū)廣泛使用的除草藥之一。自殺性口服或誤服PQ中毒病例屢見不鮮，由于目前臨床缺乏有效解毒藥，導(dǎo)致該病死亡率較高[1]。PQ通過肺多胺攝取系統(tǒng)并蓄積于肺組織，定位于Ⅰ、Ⅱ型肺泡細(xì)胞及細(xì)支氣管細(xì)胞，產(chǎn)生氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致急性肺損傷。臨床急性期可以表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征，慢性期可以表現(xiàn)為肺纖維化。羅格列酮是過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator activated receptors，PPAR-γ) 的激動(dòng)藥，可以激活PPAR-γ產(chǎn)生抗氧化作用和抗炎作用[2-3]。核因子-κB (nuclear factor - kappa B，NF-κB)[4]和轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1(activating protein-1，AP-1)[5]都是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子，參與許多炎癥性疾病發(fā)生、發(fā)展過程。筆者在本研究中采用羅格列酮對(duì)PQ中毒大鼠進(jìn)行預(yù)處理，檢測NF-κB和AP-1以及炎性細(xì)胞因子表達(dá)，研究分析羅格列酮對(duì)百草枯導(dǎo)致肺損傷的炎癥抑制作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物 清潔級(jí)雄性斯?jié)娎鄹瘛ざ嗬?Sprague Dawley,SD)大鼠，體質(zhì)量200～250 g，由中國醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK(遼)2003-0009，使用許可證號(hào)： SYXK(遼)2003-0013。大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周，大鼠飼養(yǎng)的溫度控制20～25 ℃、濕度控制40%～70%，晝夜節(jié)律控制12 h，自由進(jìn)食水。

1.2 藥品與試劑 PQ(50 mg，批號(hào)：36541 )、羅格列酮(10 mg，批號(hào)：R2408 )購自美國Sigma-Aldrich公司，樣品純度均為分析純；白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)Elisa試劑盒(批號(hào)：E09479-1641，E09323-1639)購自美國eBioscience公司；NF-κB p65抗體(批號(hào)：ab23218)購自美國Abcam公司；c-Fos和c-Jun抗體(批號(hào)： sc-52，sc-44)購自美國Santa Cruz公司；SABC免疫組化試劑盒(批號(hào)：SA1055)和DAB顯色試劑(批號(hào)：AR1022)購自武漢博士德生物有限公司。

1.3 儀器與設(shè)備 石蠟切片機(jī)和石蠟包埋機(jī)(Leitz，德國)；電泳儀、半干轉(zhuǎn)印儀(BIO-RAD，美國)；冷凍離心機(jī)(Thermo Scientific Heraeus Multifuge X1，美國)；顯微攝像系統(tǒng)(Q cupture prol Evolution ncp 5.01 BX51，日本)。

1.4 動(dòng)物分組與給藥 將72只SD大鼠隨機(jī)平均分成3組，每組24只。模型對(duì)照組：腹腔注射PQ20 mg·kg-1；羅格列酮組在腹腔注射PQ前1 h腹腔注射羅格列酮10 mg·kg-1；空白對(duì)照組：0.9%氯化鈉溶液1 mL，腹腔注射。

1.5 標(biāo)本的采集及保存 在PQ腹腔注射后4，8 h及1，3 d時(shí)，每組在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)取出6只大鼠，充分麻醉后常規(guī)消毒，打開胸腔，使用5 mL注射器刺入右心室，緩慢取血。將血置入10 mL離心管中，3 000 r·min-1(r=9.64 cm)、4 ℃，離心10 min，取上清液置-80 ℃冰箱保存。完整取出兩側(cè)肺組織，使用0.9%氯化鈉溶液沖洗肺組織，將肺葉液氮速凍后置于-80 ℃冰箱保存。

1.6 檢測方法與指標(biāo)

1.6.1 蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin，HE)染色與肺組織損傷評(píng)分 將固定好的大鼠肺組織切割組織塊，至厚度約0.5 cm，常規(guī)組織梯度乙醇脫水、透明、浸蠟、包埋、連續(xù)切片，行HE 染色。 光鏡下觀察肺組織病理學(xué)變化，并按MIKAWA等[6]方法進(jìn)行肺損傷評(píng)分。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：對(duì)肺泡充血、出血、肺泡腔或血管壁中性粒細(xì)胞浸潤或聚集、肺泡壁增厚和(或)透明膜形成4項(xiàng)指標(biāo)，分別依病變輕重評(píng)分為0～4分(0分：無病變或非常輕微；1分：輕度病變；2分：中度病變；3分：重度病變；4分：極重度病變)。各項(xiàng)評(píng)定分?jǐn)?shù)相加為肺損傷總評(píng)分。

1.6.2 血清IL-1β和TNF-α含量測定 將收集的大鼠血清嚴(yán)格按照酶聯(lián)免疫吸附(enzyme-linked immuno serbent assay,ELISA)試劑盒說明書進(jìn)行檢測。

1.6.3 NF-κB免疫組織化學(xué)染色 將肺組織切片用0.1 mol·L-1磷酸鹽緩沖液(phosphate buffered solution，PBS)漂洗2次，3% H2O2孵育15 min，PBS洗3次，3% Triton X-100孵育15 min。使用0.01 mol·L-1檸檬酸鈉緩沖液(pH 6.0)抗原修復(fù)15 min，滴加10%正常山羊血清(PBS稀釋)封閉游離的結(jié)合位點(diǎn)，室溫20 min，以減少非特異性染色，傾去切片上血清，滴加1：500稀釋的兔抗大鼠NF-κB p65多克隆抗體，4 ℃冰箱過夜。陰性對(duì)照以PBS代替一抗，4 ℃過夜。PBS洗3次，滴加生物素標(biāo)記的山羊抗兔二抗工作液(1：200)，室溫孵育20 min，PBS洗3次，滴加SABC，室溫20 min。PBS沖洗5 min×4次。DAB顯色劑顯色3 min左右，自來水充分沖洗終止顯色。蘇木精復(fù)染30 s，分色，二甲苯透明，晾干，顯微鏡下觀察。

1.6.4 Western blot 檢測肺組織NF-κB和AP-1的表達(dá) 按細(xì)胞核蛋白提取試劑盒說明書，提取肺上皮細(xì)胞核蛋白，進(jìn)行蛋白定量后，加樣品緩沖液煮沸5 min，各取20 μL 加樣；使用10%聚丙烯酰胺凝膠在150 V、30 mA條件下電泳1.5 h；50 V 條件下PVDF膜轉(zhuǎn)膜2 h；5%脫脂牛奶封閉，滴加NF-κB p65一抗(1：50)和c-Fos、c-Jun一抗(1：50)，4 ℃過夜； 用含0.1% Tween 20 的TBS 沖洗5 min × 3次，再加入二抗(1：500) 室溫下孵育2 h，用0.1%TBST 沖洗15 min×3次，ECL發(fā)光檢測，X線下顯影，掃描圖像，測得各條帶的灰度值，以β-actin為內(nèi)參，比較其表達(dá)量的變化。

鋼軌波浪型磨耗是指線路在投入運(yùn)營后，出現(xiàn)在鋼軌接觸表面的類似波浪形的不均勻磨損。鋼軌波浪形磨耗形成之后，列車行駛其上必將激勵(lì)起車輛、軌道系統(tǒng)的振動(dòng), 而且這種振動(dòng)是隨著軌道不平順的加劇而加劇的。車輛、軌道系統(tǒng)的劇烈振動(dòng)不僅引起行李移位，使旅客舒適度降低，而且還會(huì)加速動(dòng)車組車輪和軌道結(jié)構(gòu)的破壞。隨著我國高速鐵路運(yùn)營里程的增加和車次的增多，鐵路現(xiàn)場鋼軌波磨分布變得更加廣泛，問題日益嚴(yán)重。對(duì)已經(jīng)開通的高速鐵路波磨成因等問題進(jìn)行研究，不僅對(duì)整治已有高速鐵路出現(xiàn)的波磨問題起到積極作用，而且對(duì)新開通和尚未開通的線路，也能起到很好的預(yù)測和防護(hù)作用。

2 結(jié)果

2.1 HE染色與肺組織損傷評(píng)分 空白對(duì)照組肺組織肺泡結(jié)構(gòu)完整，無滲出。模型對(duì)照組大鼠在3 d 時(shí)顯微鏡下可見肺泡結(jié)構(gòu)破壞，肺間質(zhì)水腫，大量炎性細(xì)胞浸潤。羅格列酮組中百草枯中毒的大鼠肺損傷程度明顯減輕，肺損傷評(píng)分明顯下降，與模型對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。見圖1。

2.2 血清IL-1β和TNF-α含量測定 模型對(duì)照組大鼠血清中IL-1β和TNF-α含量呈時(shí)間依賴性增加，而羅格列酮組大鼠血清中二者表達(dá)量均明顯下降，尤其在中毒1和3 d時(shí)，與模型對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2。

A.空白對(duì)照組；B.模型對(duì)照組；C.羅格列酮組

2.3 NF-κB蛋白在肺組織中的表達(dá) NF-κB在正常肺組織中支氣管上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞存在少量表達(dá)。模型對(duì)照組NF-κB在肺組織中表達(dá)明顯增加，而羅格列酮組表達(dá)明顯減少。見圖3。

2.4 Western blot 檢測NF-κB p65和AP-1(c-Fos、c-Jun)蛋白在肺組織中的表達(dá) Western blot 結(jié)果提示NF-κB p65和AP-1(c-Fos、c-Jun)蛋白在正常組中僅有少量表達(dá)，而模型對(duì)照組中表達(dá)則明顯增加，使用羅格列酮預(yù)處理以后二者表達(dá)明顯下降(P<0.05)。見圖4。

3 討論

與模型對(duì)照組比較，*1P<0.05

A.空白對(duì)照組；B.模型對(duì)照組；C.羅格列酮組

A.電泳圖；B.矩形圖；與模型對(duì)照組比較，*1P<0.05

PQ造成的肺損傷除了直接的細(xì)胞毒性外，還通過生成活性氧自由基激活炎性細(xì)胞，合成并釋放大量的細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)。NF-κB是由Rel/NF-κB家族的多肽成員組成的一組轉(zhuǎn)錄因子，被稱為是免疫炎癥反應(yīng)的中樞調(diào)節(jié)者[9]。通常所說的NF-κB指的是具有轉(zhuǎn)錄活性的p50/p65異源二聚體[10]。當(dāng)細(xì)胞暴露于各種病原體時(shí)，或者在應(yīng)激狀態(tài)下，NF-κB便可以被激活，啟動(dòng)和調(diào)控多種與炎癥反應(yīng)有關(guān)的細(xì)胞因子(IL-1β、TNF-α等)、黏附分子和趨化因子的表達(dá)。NF-кB活化同時(shí)也導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞數(shù)量異常增加，進(jìn)一步釋放大量細(xì)胞因子，造成組織損傷。然而細(xì)胞因子可以反過來進(jìn)一步促進(jìn)NF-кB的活化，從而形成一個(gè)正反饋環(huán)路[11]。此外，激活蛋白AP-1也參與調(diào)控很多炎性因子的表達(dá)，進(jìn)而影響疾病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸[12]。AP-1 是由 c-fos 和 c-jun 蛋白組成的同源或異源二聚體。靜息狀態(tài)下，AP-1 的蛋白濃度和活性極低，分子結(jié)構(gòu)以 c-jun 同源二聚體為主。當(dāng)細(xì)胞受到刺激時(shí)，c-jun、c-fos 表達(dá)水平增高，并轉(zhuǎn)變?yōu)閏-fos、c-jun 異源二聚體并促進(jìn)細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)大潮氣量機(jī)械通氣可以導(dǎo)致肺組織AP-1 mRNA 及其蛋白表達(dá)增加，肺組織病理損傷程度加重，可能是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生的重要因素之一[13]。

TNF-α是導(dǎo)致細(xì)胞或組織損傷的主要細(xì)胞因子，在局部或全身損傷后幾分鐘內(nèi)由巨噬細(xì)胞釋放，然后作用于組織細(xì)胞，使其發(fā)生溶解和死亡。IL-1β對(duì)巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的趨化和黏附具有重要作用，增強(qiáng)血管通透性，能夠誘導(dǎo)IL-6合成，下調(diào)血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)表達(dá)，進(jìn)一步加重TNF-α導(dǎo)致組織損傷。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果提示PQ中毒以后，大鼠肺泡結(jié)構(gòu)破壞，肺間質(zhì)水腫，炎性細(xì)胞浸潤，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)肺組織中NF-κB和AP-1蛋白表達(dá)增加，血清中炎性細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α表達(dá)增加。分析升高的原因可能有兩方面原因：一是PQ中毒后產(chǎn)生的大量氧自由基，導(dǎo)致其NF-κB和AP-1的激活，引起下游炎癥細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)；另一方面TNF-α、IL-1β等細(xì)胞因子的大量釋放，進(jìn)一步引起NF-κB和AP-1的活化。

羅格列酮是與PPAR-γ具有高親和力的激動(dòng)藥，可以激活PPAR-γ在調(diào)節(jié)糖脂代謝、炎癥控制和免疫調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[14]。PPAR-γ直接與NF-κB、AP-1以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子-1(signal transducer and activator of transcription-1，STAT-1) 結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄抑制性復(fù)合物，從而阻止這些轉(zhuǎn)錄因子的活化[15]。研究發(fā)現(xiàn)，PPAR-γ活化可以抑制中性粒細(xì)胞浸潤，抑制肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)，減少炎癥細(xì)胞因子(TNF-α、IL-12、IL-6和IL-1β)的分泌，抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)iNOS和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)，進(jìn)而抑制單核細(xì)胞在肺組織中的趨化聚集發(fā)揮抗炎作用[16]。

本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果提示羅格列酮可能通過激活PPAR-γ受體，抑制NF-κB和AP-1的活化，進(jìn)而抑制炎性細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α的表達(dá)和分泌，抑制炎癥反應(yīng)，減輕PQ所造成的肺組織損傷。鑒于本課題組前期研究結(jié)果[17]以及相關(guān)研究報(bào)道[18]，本實(shí)驗(yàn)研究采用10 mg·kg-1劑量羅格列酮對(duì)PQ中毒大鼠進(jìn)行預(yù)處理，僅對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了初步研究。羅格列酮作為PPAR-γ激動(dòng)藥，與炎癥抑制作用可能存在著量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系，需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)進(jìn)行研究。

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DOI 10.3870/yydb.2015.08.002

Inhibitory Effect of Rosiglitazone on Inflammation in Paraquat-induced Lung Injury in Rats

LIU Zhenning, GAO Songlan, ZHANG Honglei, ZHAO Min

(DepartmentofEmergencyMedicine,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China)

Objective To study inhibition effect of rosiglitazone on lung injury induced by paraquat. Methods 72 male SD rats were randomly divided into three groups (n=24)： model control group, paraquat (PQ) was administered intraperitoneally at the dose of 20 mg·kg-1； rosiglitazone group, rosiglitazone (10 mg·kg-1, ip) was administered 1 h before PQ administration； blank control group, 1 mL 0.9% sodium chloride solution was administered intraperitoneally.The concentration of TNF-α and IL-1β in serum was measured by ELISA at 4, 8 h and 1, 3 day(s) after PQ exposure.The lung injury scores and nuclear factor - kappa B(NF-κB) positive signal were investigated 3 days after PQ exposure by HE staining and immunohistochemistry, respectively.Protein expression levels of NF-κB and activating protein-1(AP-1) were also determined by using Western blotting. Results The levels of IL-1β and TNF-α in serum of PQ-treated rats were significantly increased as compared with blank control group.Rosiglitazone pretreatment reduced the degree of lung tissue injury, the levels of IL-1β and TNF-α in serum, and the protien expression levels of NF-κB and AP-1 as compared with the model control group. Conclusion Rosiglitazone can inhibit NF-κB and AP-1 protein expression in lung tissue, reduce the levels of IL-1β and TNF-α in serum after PQ exposure, and exert an inhibition effect on inflammation in PQ-induced lung injury of rats.

Rosiglitazone；Paraquat；Injury, lung；Nuclear factor-kappa B；Activating protein-1； Inflammation

2014-06-16

2014-10-15

*國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81171793)；遼寧省教育廳高等學(xué)?？茖W(xué)研究一般項(xiàng)目(L2014300)

劉振寧(1981-)，男，遼寧大連人，講師，博士，研究方向： 急性藥物中毒的基礎(chǔ)與臨床研究。電話：024-96615-64113，E-mail： liuzn999@hotmail.com。

趙敏(1961-)，女，遼寧沈陽人，教授，博士，研究方向： 急性藥物中毒和危重病。電話：024-96615-64131，E-mail： zhaom@sj-hospital.org。

R977.15；R563.1

A

1004-0781(2015)08-0993-05