何永輝，田 宇，李志江，彭嘉鮮，郭俊明

(云南民族大學(xué) 民族藥資源化學(xué)國家民委-教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650500)

密度泛函理論計(jì)算姜黃素結(jié)合Pb(Ⅱ)

何永輝，田 宇，李志江，彭嘉鮮，郭俊明

(云南民族大學(xué) 民族藥資源化學(xué)國家民委-教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650500)

采用純密度泛函BP86和雜化泛函B3LYP計(jì)算了姜黃素結(jié)合Pb(Ⅱ)的結(jié)構(gòu)，并分析其成鍵性質(zhì).計(jì)算結(jié)果顯示，2個(gè)姜黃素分子結(jié)合1個(gè)Pb(Ⅱ)成Pb-L2結(jié)構(gòu)具有更低的能量，首次發(fā)現(xiàn)Pb(Ⅱ)結(jié)合4個(gè)O原子形成Pb-O4的半球形(hemisphere)配位結(jié)構(gòu)，其中2個(gè)Pb-O鍵長(zhǎng)較短(0.220 nm)，另外2個(gè)Pb-O鍵長(zhǎng)則較長(zhǎng)(0.236 nm).進(jìn)一步分析Pb-O鍵的性質(zhì)，指出6S2孤對(duì)電子未參與成鍵，因而具有立體化學(xué)活性.這為進(jìn)一步研究姜黃素的藥理作用提供了理論基礎(chǔ).

密度泛函理論；姜黃素；鉛

傣藥雙姜胃痛丸由姜黃、紫色姜、地不容、石菖蒲、苦菜子、蜂蜜( 煉) 等藥材組成，具有理氣止痛、和胃降逆的功效，主要用于中焦氣滯所致的胃滿脹痛、噯氣吞酸、慢性淺表性胃炎等[1].姜黃素是雙姜胃痛丸中的主要成份，具有殺菌、抗炎、抗腫瘤，以及治療老年癡呆癥等生理活性[2].姜黃素作為一種金屬離子絡(luò)合劑，阻止β淀粉樣蛋白(beta-Amyloid,Aβ)的聚積作用已經(jīng)為人們所接受[3].

鉛污染是影響未成人年生長(zhǎng)發(fā)育的一個(gè)嚴(yán)重環(huán)境問題，解鉛毒性的相關(guān)研究一直是科學(xué)研究的熱點(diǎn).姜黃素作為一種強(qiáng)的金屬離子絡(luò)合劑，其與Pb(Ⅱ)結(jié)合的研究較少見諸報(bào)導(dǎo).姜黃素分子結(jié)構(gòu)有酮式和烯醇式2種，在水溶液中以烯醇式結(jié)構(gòu)存在時(shí)，具有更低的能量.同時(shí)，由于烯酮式結(jié)構(gòu)存一個(gè)二齒配體，易與金屬離子結(jié)合[4].但目前尚不清楚姜黃素與Pb(Ⅱ)結(jié)合的配位結(jié)構(gòu)、成鍵性質(zhì)等相關(guān)參數(shù).

采用密度泛函理論計(jì)算姜黃素結(jié)合Pb(Ⅱ)的自由能變化，從理論上確定其配位結(jié)構(gòu)為Pb-(curcumin)2型，即1個(gè)Pb(Ⅱ)結(jié)合4個(gè)O形成Pb-O4的半球形(hemisphere)配位結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步分析了Pb-O鍵的性質(zhì).

1 計(jì)算部分

完成所有計(jì)算的硬件為Intel 16核46 GB內(nèi)存，量子化學(xué)計(jì)算軟件為Gamess[5],分子構(gòu)建軟件為MacMolPlt(版本為7.4.4).姜黃素與Pb(Ⅱ)結(jié)合的主要可能結(jié)構(gòu)有：Pb(Ⅱ)與1個(gè)姜黃素分子中2個(gè)O和1個(gè)羥基O結(jié)合1個(gè)形成三配位結(jié)構(gòu)Pb-O3，或是Pb(Ⅱ)與2個(gè)姜黃素分子中的O結(jié)合形成四配位結(jié)構(gòu)Pb-O4.這2種結(jié)構(gòu)的初始結(jié)構(gòu)模型如圖1(a,b)所示，其分子點(diǎn)群為C1.利用基于純密度泛函理論的BP86和雜化泛函B3LYP對(duì)體系進(jìn)行計(jì)算.基組的選擇為：O、C、H采用aug-cc-pVTZ基組，Pb則采用包含贗勢(shì)的aug-cc-pVTZ-PP基組[6].在沒有對(duì)稱性限制條件下，完成結(jié)構(gòu)優(yōu)化，然后采用相同的理論計(jì)算水平計(jì)算頻率，確定所得結(jié)構(gòu)均為勢(shì)能面上的穩(wěn)定點(diǎn).考慮分子位于水溶液環(huán)境中，采用導(dǎo)體極化連續(xù)模型(CPCM)考慮溶劑效應(yīng)[7].

2 結(jié)果與討論

2.1 分子結(jié)構(gòu)

由于姜黃素在溶液中主要以烯醇式結(jié)構(gòu)存在，易與Pb(Ⅱ)形成Pb-O鍵的配位結(jié)構(gòu).同時(shí)，姜黃素分子對(duì)配位結(jié)構(gòu)有較大的空間位阻，不易與Pb(Ⅱ)形成高配位數(shù)的配位結(jié)構(gòu).據(jù)此，計(jì)算其中最有可能形成的兩種配位結(jié)構(gòu): Pb-L和Pb-L2(L表示配體姜黃素).初始結(jié)構(gòu)采用所有配體共平面的結(jié)構(gòu)，在沒有對(duì)稱性限制的條件下，采用2種泛函BP86和B3LYP計(jì)算2種配位結(jié)構(gòu)的優(yōu)化結(jié)構(gòu)，初始結(jié)構(gòu)及優(yōu)化結(jié)構(gòu)如圖1所示.從圖中可見，2種優(yōu)化結(jié)構(gòu)Pb-L和Pb-L2的配體都位于Pb(Ⅱ)配位平面之下， Pb(Ⅱ)的孤對(duì)電子占據(jù)軸向的位置，表明其孤對(duì)電子有明顯的立體化學(xué)活性.這個(gè)計(jì)算結(jié)果與文獻(xiàn)的相關(guān)報(bào)道一致，即Pb(Ⅱ)在低配位數(shù)結(jié)構(gòu)中，其孤對(duì)電子具有立體化學(xué)活性[8].

化合物的穩(wěn)定性可以通過計(jì)算對(duì)應(yīng)的結(jié)合能進(jìn)行判斷.在考慮溶劑效應(yīng)、零點(diǎn)能和熱力學(xué)校正的情況下，分別計(jì)算反應(yīng)物和產(chǎn)物的自由能和熵值，即可得到化合物的結(jié)合能.通過計(jì)算獲得了姜黃素分子、Pb(Ⅱ)、羥基和形成的2種產(chǎn)物(Pb-L和Pb-L2)在水溶液環(huán)境中的吉布斯自由能值和熵值，并計(jì)算了生成Pb-L和Pb-L2反應(yīng)的自布斯自由能變化值，結(jié)果列于表1.從表中可知，2種泛函都預(yù)測(cè)模型化合物Pb-L2具有更低的結(jié)合能，表明該化合物在熱力學(xué)上更優(yōu)先.

注:a基于密度泛函計(jì)算得到的能量值(包含溶劑效應(yīng)和零點(diǎn)能的校正).

在Pb-L2結(jié)構(gòu)中，Pb(Ⅱ)與2分子姜黃素的4個(gè)氧原子形成Pb-O4的四配位結(jié)構(gòu)，其中2個(gè)鍵位于短對(duì)角線，Pb-O鍵長(zhǎng)較短(0.220 nm)，另外2個(gè)鍵則位于另一條較長(zhǎng)的對(duì)角線，Pb-O鍵長(zhǎng)為0.236 nm.該較長(zhǎng)的鍵(0.236 nm)為羰基氧與Pb(Ⅱ)成鍵，說明該P(yáng)b-O鍵的成鍵能力較弱.文獻(xiàn)報(bào)道，在形成包含Pb-O鍵的四配位結(jié)構(gòu)中，其中Pb-O鍵會(huì)變長(zhǎng)，甚至達(dá)到0.240 nm[9].這是由于鉛的孤對(duì)電子對(duì)配體的排斥作用所導(dǎo)致.此外，姜黃素與Pb形成Pb-L2結(jié)構(gòu)，2個(gè)姜黃素配體平面夾角約90°，更加有利于與Aβ中的疏水結(jié)構(gòu)形成π-π堆積，阻止Aβ單體的聚積.相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道也證實(shí)，姜黃素分子結(jié)合金屬離子后，具有更強(qiáng)的抗Aβ聚積作用[10].從前線分子軌道圖中也可以看出(圖2)，2分子姜黃素與Pb(Ⅱ)結(jié)合形成Pb-L2后，其最高占據(jù)軌道(highest occupied molecular orbital,HOMO)由姜黃素分子的大π鍵組成，最低空軌道(lowest unoccupied molecular orbital,LUMO)為姜黃素分子的大反π鍵(π*鍵)組成.因此，Pb-L2能與Aβ單體形成π-π堆積.

2.2 成鍵分析

為了進(jìn)一步理解化合物Pb-L2的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，我們采用雜化泛函B3LYP計(jì)算了其中Pb-O鍵的性質(zhì).首次分析了化合物Pb-L2的電子分布，計(jì)算結(jié)果如表2所示.結(jié)果表明，醇氧所帶電荷隨配體O數(shù)目的增大而增大，這是因?yàn)閬碜杂赑b(Ⅱ)的平衡正電荷一定.同時(shí)，發(fā)現(xiàn)Pb(Ⅱ)的有效電荷與配體個(gè)數(shù)相關(guān)，隨配體個(gè)數(shù)的增大而減小.

表2 Pb-L2與Pb(Ⅱ)結(jié)合的配體O的電子布局

注:O(1)為醇氧，O(2)為羰基上的氧.

表3列出了化合物Pb-Ln(n=1～2)的分子軌道性質(zhì).Pb的原子軌道在Pb-O鍵中的比重隨著配體數(shù)的增加而增加，從22.80%增大至29.32%.相應(yīng)的Pb-O鍵鍵長(zhǎng)也隨著配體數(shù)的增加而增長(zhǎng).在Pb(Ⅱ)的成鍵軌道中，Pb-O鍵主要由Pb的6P軌道組成，而Pb(Ⅱ)的6S軌道幾乎沒有參與成鍵，即6S軌道明顯為惰性軌道.因此，Pb(Ⅱ)的6S2電子具有立體化學(xué)活性.

表3 化合物Pb-L2的成鍵分析

注:O(1)為醇氧，O(2)為羰基上的氧.

3 結(jié)語

采用密度泛函BP86和B3LYP計(jì)算了姜黃素結(jié)合Pb(Ⅱ)的結(jié)構(gòu)及成鍵性質(zhì).結(jié)果表明， Pb(Ⅱ)結(jié)合2分子姜黃素形成Pb-L2結(jié)構(gòu)具有更低的能量，首次發(fā)現(xiàn)Pb(Ⅱ)結(jié)合4個(gè)O原子形成Pb-O4的半球形(hemisphere)配位結(jié)構(gòu)，其中2個(gè)Pb-O鍵長(zhǎng)較短(0.220 nm)，另外2個(gè)Pb-O鍵長(zhǎng)則較長(zhǎng)(0.236 nm).并分析了Pb-L2結(jié)構(gòu)中Pb-O鍵的性質(zhì)，為進(jìn)一步研究姜黃素的藥理作用提供了理論基礎(chǔ).

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(責(zé)任編輯 梁志茂)

Density functional calculation of curcumin binding to Pb(Ⅱ)

HE Yong-hui,TIAN Yu,LI Zhi-jiang,PENG Jia-xian,GUO Jun-ming

(Key Laboratory of Chemistry in Ethnic Medicinal Resources,State Ethnic Affairs Commission and Ministry of Education of China,Yunnan Minzu University,Kunming 650031,China)

Two possible structures of curcumin binding to Pb(Ⅱ) have been calculated by the density functional(pure functional BP86 and hybrid functional B3LYP),and the Pb-O bond characterization has also been detected. It is demonstrated that the coordination structure Pb-L2(L refers to curcumin) is preferable thermodynamically,and the structure mode Pb-O4with the hemisphere coordination has been found for the first time. In the Pb-O4structure,there are two short Pb-O bonds(0. 220 nm),and two Pb-O bonds with a longer distance(0.236 nm). The further analysis of the characterization of Pb-O shows that the 6S2lone pairs are active stereochemically. This work will be helpful for further study on the pharmacological effects of curcumin.

density functional theory; curcumin; lead

2014-11-25.

國家自然科學(xué)基金(51262031)；云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(2013Y022)；云南民族大學(xué)化學(xué)與生物技術(shù)學(xué)院SRT項(xiàng)目(2013HXSRT01)；民族藥資源化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題(MZY1402)；云南民族大學(xué)青年基金(2013QN21).

何永輝(1981-),男，博士研究生.主要研究方向:生物無機(jī)化學(xué).

郭俊明(1962-)，男，教授，碩士生導(dǎo)師.主要研究方向：鋰離子電池正極材料制備與性能研究.

O614.43

A

1672-8513(2015)02-0147-04