鄭泉清，謝懷章，孫靜鋒

(1中國(guó)水電水利十三工程局醫(yī)院，山東德州253009;2南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)

糖尿病與甲狀腺癌發(fā)病關(guān)系的研究國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。Schmid等［1］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者較非糖尿病者更易發(fā)生甲狀腺癌。但Wolin等［2］研究顯示，糖尿病并沒(méi)有增加甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。本文綜合分析了美國(guó)國(guó)家圖書(shū)館收錄的1990～2014年發(fā)表的糖尿病患者與甲狀腺癌的發(fā)病率關(guān)系的英文文獻(xiàn)，試圖探討糖尿病是否增加甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 選擇1990～2013年 MEDLINE、PUBMED、EMBASE、WOS等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 檢索方法 以“diabetes and thyroid cancer、diabetes and cancer、diabetes and thyroid、type 2 diabetes and cancer、thyroid cancer and fasting glucose、thyroid cancer and hyperglycemia、thyroid cancer and risk factor、thyroid cancer and metabolic syndrome”作為檢索詞，在上述數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。

1.2.2 文獻(xiàn)篩查方法 按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩查。入選標(biāo)準(zhǔn):①資料類(lèi)型均為隊(duì)列研究或者前瞻對(duì)照研究;②研究對(duì)象觀察組為糖尿病患者，對(duì)照組為正常人群;③研究均涉及兩組甲狀腺癌發(fā)病率的比較。排除:①回顧性研究;②重復(fù)報(bào)道;③資料中未涉及RR及95%CI;④糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為新標(biāo)準(zhǔn)的。

1.2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)方法 主要從以下4方面評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量:A:隨機(jī)序列的產(chǎn)生:①恰當(dāng):計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類(lèi)似方法(2分);②不清楚:隨機(jī)試驗(yàn)但未描述隨機(jī)分配的方法(1分);③不恰當(dāng):如采用交替分配的方法如單雙號(hào)(0分)。B:隨機(jī)化隱藏:①恰當(dāng):中心或藥房控制分配方案、或用序列編號(hào)一致的容器、現(xiàn)場(chǎng)計(jì)算機(jī)控制、密封不透光的信封或其他使臨床醫(yī)生和受試者無(wú)法預(yù)知分配序列的方法(2分);②不清楚:只表明使用隨機(jī)數(shù)字表或其他隨機(jī)分配方案(1分);③不恰當(dāng):交替分配、病例號(hào)、星期日數(shù)、開(kāi)放式隨機(jī)號(hào)碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的可預(yù)測(cè)性的措施(0分);④未使用(0分)。C盲法:①恰當(dāng):采用了完全一致的安慰劑片或類(lèi)似方法(2分);②不清楚:試驗(yàn)陳述為盲法，但未描述方法(1分);③不恰當(dāng):未采用雙盲或盲的方法不恰當(dāng)，如片劑和注射劑比較(0分)。D:退出與失訪:①描述了撤出或退出的數(shù)目和理由(1分);②未描述撤出或退出的數(shù)目或理由(0分)。其中4～7分表示文獻(xiàn)質(zhì)量較高(詳細(xì)得分見(jiàn)表1)。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用STATA11統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，糖尿病同非糖尿病患者甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)用RR表示，各研究異質(zhì)性差異的判定用χ2檢驗(yàn)，用統(tǒng)計(jì)量Q表示，其中當(dāng)P＞0.05，I2＜50%時(shí)，表示納入資料不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。當(dāng)研究間存在異質(zhì)性(P＜0.05，I2＞50%)時(shí)，表示納入資料存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析結(jié)果用RR和95%CI表示。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初次檢索并仔細(xì)閱讀全文，共檢索到13篇國(guó)外文獻(xiàn)。見(jiàn)表1。再次檢索，根據(jù)以上檢索所得到文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)大檢索，未發(fā)現(xiàn)新的符合條件的文獻(xiàn)。

表1 13篇文獻(xiàn)的基本資料

2.2 糖尿病患者甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果 13個(gè)高質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)入分析，糖尿病患者甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)納入分析資料，異質(zhì)性檢驗(yàn)示I2=0%，P=0.856，采用固定效應(yīng)模型，糖尿病患者相對(duì)于非糖尿病患者甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高［RR=1.180，95%CI(1.080，1.280)，P=0.000］(圖 1);男性糖尿病患者相對(duì)非糖尿病患者甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)納入資料，異質(zhì)性檢驗(yàn)示 I2=0%，P=0.920，采用固定效應(yīng)模型，RR=1.110，95%CI(0.800，1.530)，P=0.546(圖 2);女性糖尿病患者甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)納入資料，異質(zhì)性檢驗(yàn)示I2=9.5%，P=0.356，采用固定效應(yīng)模型，RR=1.400，95%CI(1.17，1.68)，P=0.000(圖3)。

3 討論

圖1 糖尿病總?cè)巳杭谞钕侔┌l(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

圖2 男性糖尿病人群甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

圖3 女性糖尿病人群甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

甲狀腺疾病為常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，尤其好發(fā)于女性，其中甲狀腺腫及甲狀腺占位多見(jiàn)，大多數(shù)為良性占位，甲狀腺癌雖為惡性腫瘤，其預(yù)后比其他癌效果好。糖尿病為中老年常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率相對(duì)其他疾病高，糖尿病如果控制欠佳會(huì)帶來(lái)一系列的并發(fā)癥，其中大血管病變、末梢神經(jīng)系統(tǒng)病變、糖尿病足、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率較高，國(guó)內(nèi)外對(duì)這些并發(fā)癥研究也較多。甲狀腺疾病同糖尿病關(guān)系的報(bào)道少見(jiàn)，一直缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。國(guó)外文獻(xiàn)說(shuō)法不一，其中算得上高質(zhì)量的研究并不多。本研究中，我們通過(guò)對(duì)美國(guó)國(guó)家圖書(shū)館收錄的全世界發(fā)表的有關(guān)糖尿病患者同非糖尿病患者甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的英文文獻(xiàn)進(jìn)行了綜合分析，結(jié)果顯示糖尿病能提高甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn);特別是女性糖尿病患者。個(gè)別研究顯示，女性糖尿病患者甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)升高平均達(dá)94%;而男性糖尿病患者甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)明顯增加，這點(diǎn)同甲狀腺疾病多發(fā)于女性相一致。

糖尿病患者，特別是女性患者甲狀腺癌發(fā)病率明顯升高，其原因如下:①通過(guò)胰島素激活和同胰島素具有很高親和力的IGF途徑引起細(xì)胞增生及分化。慢性長(zhǎng)期的高胰島素，引起甲狀腺癌細(xì)胞胰島素受體過(guò)度表達(dá)引起癌細(xì)胞增生。②促甲狀腺激素(TSH)升高刺激甲狀腺組織增生及分化。有研究表明2型糖尿病患者血液中的TSH水平為非糖尿病患者血液中的3倍。目前TSH水平升高引起甲狀腺癌尚無(wú)研究支持，但是有研究支持降低TSH能減少甲狀腺癌發(fā)病率。③高血糖直接刺激甲狀腺組織增生及分化，這可能與高血糖能刺激更多活性氧產(chǎn)生，刺激組織增生分化［13］有關(guān)。目前男性糖尿病患者甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加，其原因未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，考慮可能與激素種類(lèi)不同有關(guān)。

綜上所述，女性糖尿病患者甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大幅度增加，因此其糖尿病的控制尤為重要。本文納入文章質(zhì)量均經(jīng)過(guò)JADA評(píng)分，研究組中文獻(xiàn)均使用Q檢驗(yàn)，Q檢驗(yàn)顯示文獻(xiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性，分析結(jié)果客觀真實(shí)。另外本文研究尚存在客觀的局限性，比如納入的文獻(xiàn)數(shù)量少;總病例數(shù)少，缺乏臨床多中心研究，涉及的病例數(shù)1萬(wàn)左右，其中缺乏6分以上類(lèi)似多中心的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn);各個(gè)研究之間病例篩選的尺度不可能完全相同，不可避免存在無(wú)法預(yù)知的各種偏倚。期待更多的研究、更大樣本量、更廣泛的研究出現(xiàn)佐證本研究的結(jié)論。

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