徐清華　劉懷珍　宋麗麗

【摘要】2型糖尿是一組以高血糖為特征的糖、脂代謝紊亂性疾病，動脈粥樣硬化是2型糖尿病的常見合并癥。動脈粥樣硬化傳統(tǒng)危險因素包括高血糖、高血壓、高血脂、胰島素抵抗等，近年來隨著臨床研究的深入，多種新型的危險因素不斷被發(fā)現(xiàn)，探討2型糖尿病合并動脈粥樣硬化的發(fā)病機制并給予早期干預治療，對阻止或延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，減少心、腦血管并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。本文通過對新型危險因素相關文獻的整理，為臨床防治、延緩2型糖尿病患者動脈粥樣硬化進展提供參考。

【關鍵詞】2型糖尿??；動脈粥樣硬化；新型危險因素；研究進展

【中圖分類號】R543 【文獻標志碼】A 【文章編號】1007-8517（2015）23-0026-02

2型糖尿?。═ype 2 diabetes，T2DM）是一組以高血糖為特征的糖、脂代謝紊亂性疾病，糖尿病大血管病變是糖尿病患者主要的致死和致殘因素[1]。相關文獻[2]報道顯示，糖尿病患者動脈粥樣硬化為非糖尿病患者的11倍，平均年齡比后者提前10倍，80%糖尿病患者死于大血管并發(fā)癥。2型糖尿病大血管病變主要包括主動脈、冠狀動脈、腦基底動脈、腎動脈及周圍動脈等動脈粥樣硬化，基本病理改變是中等及以上動脈的粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的形成。AS是一種慢性病理改變過程，其發(fā)病機制十分復雜，涉及血脂異常、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、血管內(nèi)皮損傷、血管重構、氧化應激及中樞神經(jīng)系統(tǒng)對能量代謝平衡的調(diào)節(jié)等多個方面，主要表現(xiàn)為各種危險因素導致的內(nèi)膜的粥樣化和纖維化，并同時伴有動脈中層的變性及鈣化。AS對人體的影響是廣泛的，其中以心腦血管動脈危險性最大，后果最為嚴重。2型糖尿病和動脈粥樣硬化既有共同的發(fā)病基礎，同時2型糖尿病也是動脈粥樣硬化發(fā)生的危險因素之一。因此，探討2型糖尿病合并動脈粥樣硬化的發(fā)病機制并給予早期干預治療，對阻止或延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，減少心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。

高血糖、胰島素抵抗、高血壓、低密度脂蛋白等作為AS發(fā)生的危險因素已被臨床研究所證實，但隨著研究的深入，傳統(tǒng)的危險因素已不能滿足臨床需求，多種新型危險因素在臨床工作中不斷被發(fā)現(xiàn)與應用。本文對以下幾種危險因素進行綜述。

1 高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是蛋氨酸的代謝中間產(chǎn)物，當與Hcy代謝有關的N5N10-亞甲基四氫葉酸還原酶和胱硫醚-β-合成酶的基因突變，酶活性下降，也可引起高同型半胱氨酸血癥。國內(nèi)學者[3]通過比較218例糖尿病及糖尿病伴腦梗死患者Hcy水平，發(fā)現(xiàn)糖尿病伴腦梗死組和單純糖尿病組的Hcy、hs-CRP和IMT 的水平較正常對照組明顯升高，且糖尿病伴腦梗死組較單純糖尿病組升高水平更為明顯。覃玉忠等[4]研究發(fā)現(xiàn)冠心?。╟oronary heart disease，CHD）患者血清中同型半胱氨酸水平隨著病情逐漸加重而升高，同型半胱氨酸可反映CHD患者冠狀動脈病變程度。高Hcy血癥導致血管損害的效應是多方面的，主要包括以下三個途徑：① Hcy自身具有氧化作用，產(chǎn)生的氧化自由基引起內(nèi)皮細胞損傷，使內(nèi)皮通透性增高，不再具有防止脂蛋白及其氧化產(chǎn)物進入內(nèi)膜下的作用，Hcy促進脂蛋白在內(nèi)膜下沉積，誘導脂紋的形成；②可以與內(nèi)皮來源的NO反應生成S-亞硝基，誘導NO的失活，降低 NO的生物利用度，使內(nèi)皮細胞對表面氧化的抵抗力減弱而受到損傷[5]；③高Hcy水平直接誘導血管平滑肌增殖，以信號傳導的方式干擾平滑肌細胞的功能，同時Hcy活化形式促進血栓調(diào)節(jié)因子的表達，從而促進血小板性粘附、聚集和血栓形成，與apoB形成致密復合物，被巨噬細胞吞噬后引起血管壁脂肪堆積，促進動脈粥樣硬化。

2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素（adiponectin，APN） 是脂肪細胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質，是胰島素增敏以及組織抗炎的關鍵調(diào)節(jié)激素[6]。陳燕銘等[7]通過觀察125例T2DM患者發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血清脂聯(lián)素水平明顯低于對照組，隨著糖尿病動脈粥樣硬化病變程度加重其血清脂聯(lián)素的濃度更低。APN對AS影響是多方面的：首先APN能夠提高CD36的轉位、脂肪酸的攝取以及胰島素刺激的葡萄糖的轉移和Akt的磷酸化[8]，改善細胞代謝；其次抑制eNOS的產(chǎn)量而降低NO的過度生成，減輕氧化/硝化應激對血管內(nèi)皮的損傷；最后APN使環(huán)加氧酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）的合成增加，從而使COX-2依賴的前列腺素E2-（prostaglandin E2，PGE2）的合成增加，達到減輕損傷的目的。

脂聯(lián)素、胰島素抵抗、血紅素加氧酶-1（Heme oxygenase-1，HO-1）和高血壓之間存在著密切聯(lián)系。李瑩等[9]研究中表明血清APN水平表達越高，血紅素加氧酶-1的表達也隨之升高，說明二者之間存在一定的關聯(lián)。周淑嫻等[10]研究證實隨著血壓水平的升高，血清脂聯(lián)素水平逐漸降低，炎癥標志物水平逐漸升高，胰島素抵抗程度加重。其機制可能為：APN通過上調(diào)腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）的活性來增加胰島素的敏感性和抑制TNF-α信號傳導，改善胰島素抵抗。銜接因子蛋白（adaptor protein，APPL1）介導了脂聯(lián)素的胰島素增敏途徑，而同時脂聯(lián)素通過APPL1信號通路保護缺血/再灌注心肌。

3 基質金屬蛋白酶

基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）是一類鋅離子依賴性蛋白水解酶，主要降解細胞外基質，與血管內(nèi)皮損傷、脂質浸潤、平滑肌細胞及細胞外基質增殖、血管重構、血栓形成等有關。王瑤等[11]通過觀察單純2型糖尿病組、合并大血管病變組各40例，比較其與正常人血清MMP-9水平。結果顯示與正常對照組相比，單純2型糖尿病已表現(xiàn)出基質金屬蛋白酶9升高，說明糖尿病患者血清基質金屬蛋白酶9水平增高可先于大血管病變的發(fā)生，基質金屬蛋白酶9在的糖尿病大血管病變發(fā)生、發(fā)展中起一定作用。在動脈粥樣硬化的過程中，細胞外基質（extracellular matrix，ECM）重建是AS病變血管重構的一個重要環(huán)節(jié)。ECM發(fā)生降解，使成纖維細胞突破蛋白多糖和膠原構成的致密網(wǎng)孔以及周圍組織屏障，向內(nèi)膜遷移增殖，分泌大量膠原纖維，形成斑塊[12]。MMP-9是降解ECM關鍵酶之一，通過蛋白水解酶活化對Ⅳ膠原起到降解作用，而Ⅳ膠原主要分布于基底膜中，其結構遭到破壞可促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。同時，MMP-9促進巨噬細胞的侵襲，使纖維帽變薄易破裂，穩(wěn)定性下降。

MMP-9和PPARγ、脂聯(lián)素、Hcy等多種危險因素有著密切聯(lián)系。血管平滑肌（Vascular smooth muscle cells，VSMC）增殖并向內(nèi)膜下遷移，是導致AS產(chǎn)生的重要機制之一，MMP-9水平的升高，促進血管平滑肌發(fā)生這一變化。PPARγ激動劑能選擇性抑制佛波脂誘導的血管平滑肌MMP-9的表達，干擾細胞外基質降解從而抑制血管平滑肌遷移[13]。Hcy通過激活蛋白激酶C促進相關基因的表達，使VSMC增生，其作用與MMP-9相互協(xié)同。同時Hcy可通過誘導VSMC分泌MMP-9作用，進一步促進平滑肌增生和遷移。

4 頸動脈內(nèi)膜-中層厚度

頸動脈是動脈粥樣硬化最常見受累的血管之一，該血管位置表淺而容易檢測，可作為斑塊研究的最佳部位。頸動脈是腦部血供的主要通路，頸動脈粥樣硬化及斑塊形成和腦卒中的發(fā)生有密切的關系[14]。頸動脈內(nèi)膜-中層厚度增加是頸動脈早期硬化的標志，是心肌梗死、腦卒中發(fā)生的有效預測因子。宋秀霞等[15]觀察106例T2DM患者發(fā)現(xiàn)：糖尿病患者合并大血管疾病危險因素增多，且隨著危險因素聚集性的增加，頸動脈內(nèi)膜中層厚度亦增加，斑塊檢出率及鈣化率均增加，預示心腦血管疾病的發(fā)生率高。Alaee等[16]研究顯示，頸動脈IMT>1.2mm預測冠心病的敏感性、特異性分別為87%、43%，陰性預測值、陽性預測值分別54%、81%。通過高分辨率彩色多普勒超聲，可較為準確地測定IMT，提供斑塊的形態(tài)學信息，具有無創(chuàng)傷、快速、簡便、準確度高等多種優(yōu)點，結合斑塊積分計算，用于早期發(fā)現(xiàn)和確診2型糖尿病大血管病變方面優(yōu)于傳統(tǒng)的心電圖、腦CT和下肢動脈血流圖，利于臨床醫(yī)師對患者進行早期干預治療[17]。

5 其他新型危險因素

動脈粥樣硬化的危險因素還有很多，如T淋巴細胞通過釋放INF-γ或TNF-α，活化吸附巨噬細胞使斑塊體積逐漸增大；宋青青[18]研究發(fā)現(xiàn)中老年合并有T2DM男性血清胰島素樣生長因子1（Insulin-like growth factor 1，IGF-1） 與內(nèi)膜-中層厚度（Intima-media thickness，IMT）、體重指數(shù)（Body mass index，BMI）、收縮壓、TG、HDL、LDL、CRP、年齡等心血管危險因素密切相關，IGF-1的降低可能預測心血管疾病的發(fā)生。呂興旺[19]等通過臨床資料回顧性研究發(fā)現(xiàn)檢測小動脈彈性對早期發(fā)現(xiàn)血管病變具有重要的臨床意義。張俊英等[20]通過研究發(fā)現(xiàn)hs-CRP與心血管危險因素呈正相關關系。

綜上所述，造成AS發(fā)病機制的危險因素有很多，如何盡早發(fā)現(xiàn)、及時干預這些危險因素是臨床科研工作的重要內(nèi)容，盡早發(fā)現(xiàn)并正確認識心血管疾病危險因素，對于2型糖尿病患者預防心血管事件發(fā)生、延長壽命有著重要意義。隨著臨床研究的不斷深入，各種AS新型危險不斷被發(fā)現(xiàn)，如何有效、確切的利用現(xiàn)有研究結果指導臨床治療，仍需不斷探索。

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（收稿日期：2015.08.28）