吳澤秀 張偉 張瑞月

[摘要] 藥物性牙齦增生對患者的牙齦健康和咀嚼功能影響嚴重，給患者的生活帶來極大的痛苦。增生的牙齦組織可覆蓋大部分牙冠，影響美觀、菌斑控制，還可引起牙齒排列不齊，導(dǎo)致患者咀嚼、吞咽、發(fā)音等生理功能以及心理功能發(fā)生障礙。目前，關(guān)于藥物性牙齦增生的發(fā)生機制尚不明確，許多學(xué)者對其進行了多方面的研究，提出了一些觀點和假設(shè)，現(xiàn)綜述如下。

[關(guān)鍵詞] 藥物性牙齦增生；苯妥英鈉；硝苯地平；環(huán)孢素；患病特點；病因；病理變化

[中圖分類號] R781.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）30-0157-04

Drug-induced gingival enlargement

WU Zexiu1 ZHANG Wei2 ZHANG Ruiyue2

1.Department of Stomatology，Luohe Medical College，Luohe 462002，China；2.Department of Cardiology，Luohe 6th People's Hospital in Henan Province，Luohe 462000，China

[Abstract] Drug-induced gingival enlargement severely impacts on the patients of healthy gums and chewing function， which brings great pain of patients' life. Proliferation of gingival tissue can cover most dental crowns，which will affect patients' beauty，plaque control，poorly aligned teeth.All these will lead to chew，swallow，pronunciation and other physiological and psychological function obstacle. At present，the occurrence of drug-induced gingival enlargement of mechanism is not clear. Many scholars had carried on the various researches and put forward some views and assumptions，which will be summarized as follows.

[Key words] Drug-induced gingival enlargement； Phenytoin sodium； Nifedipine； Cyclosporine； Disease characteristic；Pathogenesis； Pathological change

藥物性牙齦增生（drug-induced gingival enlargement）是指患者長期服用某些藥物而引起牙齦纖維性增生和體積增大[1]。研究發(fā)現(xiàn)，目前導(dǎo)致牙齦纖維增生和體積增大的藥物主要有以下幾種：抗癲癇類藥物如苯妥英鈉（大侖?。?、免疫抑制劑如環(huán)孢素、鈣離子通道阻滯劑如硝苯地平（心痛定）等[2]。目前，我國高血壓患者已達1.34 億，其中接受藥物治療者約50%使用鈣通道阻滯劑[3]。據(jù)報道，鈣通道阻滯劑中導(dǎo)致牙齦增生的發(fā)病率不同，硝苯地平（0.15%～83%）、硫氮■酮21%、維拉帕米4%、氨氯地平31.3%[4]。藥物性牙齦增生可由多種藥物引起，本文對三類藥物引起牙齦增生的發(fā)病特點和致病機制進行探討。

1 抗癲癇類藥物

苯妥英鈉又名大侖丁，是治療癲癇的主要藥物，對各種癲癇的發(fā)作治療效果較好，癲癇患者在長期服用此類藥物時一個主要副作用就是容易引起牙齦的增生，這給患者帶來極大的痛苦。自Kimball于1939年首先報道苯妥英鈉性牙齦增生以來，迄今已有近2000篇從基礎(chǔ)、臨床、藥學(xué)等方面對其導(dǎo)致的藥物性牙齦增生進行報道[5]。單用苯妥英鈉的藥物性牙齦增生的臨床發(fā)病率約為3%～93%，聯(lián)用苯巴比妥時則增至83.3%，苯巴比妥單用其發(fā)生率可高達44.4%[6]。大部分患者于服藥2～3個月后發(fā)生牙齦增生，12～18個月增生最嚴重。據(jù)統(tǒng)計，長期服用苯妥英鈉者約有40%～50%發(fā)生牙齦增生，且年輕人多于老年人，尤以精神疾患患者居多[7]。差異可能與調(diào)查方法、評定標準、統(tǒng)計例數(shù)、患者年齡、服藥劑量和時間等的不同有關(guān)[8]。一般認為，牙齦增生的嚴重程度與患者的性別、服藥劑量大小、用藥持續(xù)時間、血清及唾液中苯妥英鈉的藥物濃度均無關(guān)系，也有學(xué)者報告認為牙齦增生程度與服藥劑量有一定關(guān)系[1]。

關(guān)于苯妥英鈉所致的牙齦增生的臨床表現(xiàn)，一般于用藥后1～6個月內(nèi)出現(xiàn)，起初牙齦乳頭和游離齦腫脹， 齦乳頭外形呈小球狀或結(jié)節(jié)狀向外突起，增生的牙齦可呈桑葚狀或分葉狀，繼之逐漸向唇、舌側(cè)附著齦處延伸，甚至達膜齦聯(lián)合處。藥物性牙齦增生一般發(fā)生于全牙齦，但是以上、下前牙區(qū)增生最明顯，常將牙冠部分或全部覆蓋，嚴重妨礙患者進食，并影響美觀和口腔衛(wèi)生，更甚者可引起牙齒受到擠壓而發(fā)生移位。除牙齦外的其他組織及無牙區(qū)牙齦均無增生，牙齦組織增生呈淡粉紅色，纖維成分較多，血管成分較少，質(zhì)地堅韌， 探之不敏感，不易出血。如繼發(fā)炎癥感染，增生的牙齦組織可呈分葉狀，顏色暗紅，組織水腫，質(zhì)地松軟，探診極易出血。如果發(fā)生于兒童患者，過度增生的牙齦組織可干擾口腔的正常功能，引起牙齒萌出過遲，增生的牙齦還可擠壓新萌出的牙齒使之發(fā)生移位導(dǎo)致牙齒的異位生長，嚴重者影響患者發(fā)音和美觀。

組織學(xué)觀察可見牙齦上皮層和固有層顯著增厚，棘層增生明顯，上皮釘突增長顯著，可達結(jié)締組織深部。固有層中可見大量的膠原纖維增生、變粗，其中成纖維細胞和新生血管數(shù)目也顯著增加，但是炎癥細胞相對較少，主要局限于齦溝附近[1]。藥物性齦炎如繼發(fā)感染，常伴有不同程度的慢性炎癥細胞浸潤，如淋巴細胞、漿細胞。

機體組織的正常體積是由膠原的合成與分解的代謝平衡來維持的[9]，一般來說，纖維化是因為膠原纖維尤其是I型膠原的合成與分解失去了平衡，導(dǎo)致膠原纖維的過度堆積，從而引起牙齦的增生腫脹[2]。體外研究表明，苯妥英鈉可刺激成纖維細胞的有絲分裂，使蛋白質(zhì)合成增加，合成膠原的能力增強，同時細胞分泌的膠原溶解酶喪失活性，致使膠原的合成大于溶解，結(jié)締組織增生腫大[1]。炎癥常常是藥物性牙齦增生的伴發(fā)癥狀，也是引起藥物性牙齦增生的因素之一。而口腔是一個有菌的環(huán)境，炎癥及菌斑的存在，可刺激牙齦組織增生，增生的牙齦組織影響口腔衛(wèi)生的實施，阻礙菌斑的徹底清除，菌斑的堆積又進一步加重炎性反應(yīng)。同時，菌斑作為藥物的局部聚集地，致使牙齦局部藥物濃度升高，加重了藥物與成纖維細胞之間的相互作用，從而引起牙齦組織的增生[10]。牙周病的始動因子是菌斑，它在藥物性牙齦增生的發(fā)生發(fā)展中起到協(xié)同作用[11]。局部刺激雖然不是藥物性牙齦增生的原發(fā)因素，但是菌斑、牙石、食物嵌塞、不良修復(fù)體等引起的牙齦炎能夠加重患者病情的發(fā)展?；颊叩目谇恍l(wèi)生情況與牙齦增生密切相關(guān)。

2 免疫抑制劑

環(huán)孢素（Cyclosporine，CsA）作為一種主要的免疫抑制劑，它不具有骨髓性毒害，屬非類固醇藥， 因其具有抗排斥作用， 故臨床上廣泛應(yīng)用于器官移植、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和硬皮病、再生障礙性貧血等患者。有學(xué)者報道，環(huán)孢素引起的牙齦增生的發(fā)病率為30%～50%[1]。

環(huán)孢素所引起的牙齦增生在臨床表現(xiàn)和組織學(xué)特點上均和苯妥英鈉所致牙齦增生類似，但在病理學(xué)變化中血管和慢性炎癥細胞的成分較多。牙齦組織向冠方增殖形成假性牙周袋，菌斑和牙石容易積聚于牙周袋內(nèi)，導(dǎo)致患者口腔自潔困難，不僅影響美觀和進食，而且影響心理健康[12]。環(huán)孢素引起的牙齦增生可能與用藥時間、劑量、血藥濃度、唾液改變、口腔衛(wèi)生及年齡等有關(guān)[13]。

根據(jù)臨床觀察，用藥后最初3～6個月牙齦增生速度較快，12個月后趨于穩(wěn)定。目前關(guān)于環(huán)孢素導(dǎo)致牙齦增生的發(fā)病機制尚不明確，有學(xué)者報道，無論用藥時間多長，均可引起牙齦組織持續(xù)性增生，但某些病例停藥后增生癥狀可緩解。據(jù)測量，血藥濃度與牙齦增生程度無直接關(guān)系，但也有實驗結(jié)果表明，血藥濃度越高，牙齦增生越嚴重。也有人認為，大量血清藥物主動運輸?shù)酵僖簝?nèi)，導(dǎo)致唾液藥物濃度增高，當唾液藥物濃度作用于牙齦時，即可引起牙齦增生。有報道認為，環(huán)孢素引起的牙齦增生在青少年人群中更常見[14]，原因可能是青少年牙齦的成纖維細胞處于生長發(fā)育期，更容易受到外來刺激的影響。大量的臨床研究表明，菌斑指數(shù)和齦溝出血指數(shù)與牙齦增生程度成正比。同一患者不同牙位，菌斑指數(shù)不同牙齦增生的嚴重程度也不同，那些被認為對環(huán)孢素敏感者，在無牙菌斑附著的部位則無牙齦的增生，說明牙菌斑所致的牙齦炎可能導(dǎo)致牙齦對環(huán)孢素的敏感性增加，從而引起牙齦組織增生，而牙齦增生后形成的假性牙周袋，又加重了菌斑及軟垢聚集于齦溝類[15]。由此可見，牙齦增生與口腔衛(wèi)生情況有一定關(guān)系，通過菌斑的控制可以降低牙齦增生發(fā)生的比率，同時，牙齦的增生會加重菌斑的聚集，兩者互為因果，相互促進。

3 鈣通道阻滯劑

目前鈣通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCB）主要應(yīng)用于治療高血壓和心腦血管疾病。這類藥物的藥物學(xué)機制是：通過抑制心腦血管平滑肌，使細胞外鈣離子內(nèi)流，擴張周圍血管和冠狀動脈，防止痙攣，減少心肌耗氧量等從而使血壓下降[16]。鈣通道阻滯劑不僅可以擴張冠狀動脈、減少心肌需氧量，而且還可以改善患者心肌血流量， 降壓效果好， 并且無特殊禁忌證，因此目前已成為臨床上廣泛使用的降壓藥物之一。

根據(jù)藥物分子成分不同可將鈣通道阻滯劑分為三種類型：苯烷胺類、二氫吡啶類及苯并硫氮■類，其代表藥物分別為維拉帕米、硝苯地平、地爾硫■，至于其引起藥物性牙齦增生的發(fā)生率，報道并不一致。國外資料顯示患病率為20%～83%[17]，國內(nèi)學(xué)者報道鈣通道阻滯劑引起藥物性牙齦增生的患病率為49.68%。自1984年Ramon等[18]首先報道服用硝苯地平導(dǎo)致牙齦增生以來，越來越多的臨床病例報道表明牙齦增生是服用硝苯地平的副作用之一。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，鈣通道阻滯劑可引起動物牙齦增生，但增生僅開始于有炎癥的部位[19]；通過體外細胞實驗研究發(fā)現(xiàn)，鈣通道阻滯劑可引起成纖維細胞大量增殖[20]。關(guān)于牙齦增生的具體機制尚不清楚，有人報道鈣通道阻滯劑可降低膠原酶活性或影響膠原酶合成，也有人認為牙齦成纖維細胞可能是鈣通道阻滯劑的靶細胞，硝苯地平可以改變其細胞膜上鈣離子的流動從而影響細胞的功能[21]，使膠原的合成大于分解，打破膠原的動態(tài)平衡，使膠原不斷聚集而引起牙齦增生。目前，國內(nèi)外學(xué)者均認為，鈣通道阻滯劑可導(dǎo)致牙齦增生，但在菌斑和牙石存在的部位增生更明顯[22]，牙齦增生的程度與牙齦指數(shù)和牙周健康狀況呈正相關(guān)。藥物性牙齦增生的原發(fā)因素雖然不是局部刺激，但是刺激可引起牙齦發(fā)生炎癥，加重病情的進展。

鈣通道阻滯劑所致的藥物性牙齦增生的臨床表現(xiàn)和組織學(xué)特征與苯妥英鈉和環(huán)孢素相似。這類疾病有一個共同特征，就是只侵犯牙體存在的區(qū)域，對于牙體缺失或者拔牙區(qū)，增生腫大的牙齦組織可以自行消退。一般停藥后數(shù)月之內(nèi)增生的牙齦組織可自行消退，如停藥后進行徹底的潔治術(shù)也有助于病變消退。但是如果單純切除增生的牙齦組織而不停藥，病變?nèi)詴?fù)發(fā)。研究表明，導(dǎo)致藥物性牙齦增生的相關(guān)因素主要有兩個方面：患者因素和藥物因素。欒慶先，曹采方等曾在文獻中指出，菌斑及牙齦的炎癥對DGO 的發(fā)生和發(fā)展起重要作用，在有菌斑、牙石存在的部位牙齦增生更為明顯，牙齦增生的程度與牙齦指數(shù)及牙周狀況呈正相關(guān)[23]。藥物性牙齦增生最確切、最主要的影響因素是患者的口腔衛(wèi)生情況。藥物因素的影響主要包括藥物的種類、服用劑量、用藥療程以及是否與其他藥物聯(lián)用等。盡管CCBs化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，但是它們都可以導(dǎo)致牙齦增生，其中又以硝苯地平的患病率最高；免疫抑制劑用于腎臟移植的患者時，服用環(huán)孢素發(fā)生牙齦增生的幾率高于服用他克莫司者。服用CsA、他克莫司的時間和劑量、血藥峰濃度，在牙齦增生患者和未增生患者中均差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但兩者與CCBs 聯(lián)合使用時牙齦增生發(fā)生的幾率都會顯著提高[24]。

藥物性牙齦增生是服藥后的一種副反應(yīng)，臨床上應(yīng)當予以避免。對于其確切的致病機制，尚待進一步的研究。對于這三類藥，盡管它們的分子結(jié)構(gòu)不同，但是都能產(chǎn)生共同的效應(yīng)——牙齦增生，可能與它們產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物有關(guān)，它們作用于牙齦組織中的成纖維細胞，破壞了膠原纖維代謝的動力平衡，使膠原纖維的合成大于分解，從而使牙齦增生腫大。易致牙齦增生藥物間的聯(lián)合應(yīng)用可顯著增加牙齦增生的發(fā)生率，即使牙齦增生傾向性不明的藥物聯(lián)合應(yīng)用時，也會增加患病風(fēng)險率，如腎素-血管緊張肽系統(tǒng)降壓藥和鈣通道阻滯劑的聯(lián)用[25]，牙齦增生的機率將增加。研究發(fā)現(xiàn)，菌斑引起的牙齦炎癥可能促進藥物性牙齦增生的發(fā)生。因此，一旦發(fā)現(xiàn)這類藥物的副作用，我們要聯(lián)合其他科室，根據(jù)患者的病情，更換使用其他藥物或與其他藥物交替使用，同時，注意患者口腔衛(wèi)生的維持，控制菌斑。如果牙齦增生比較嚴重，可以進行牙齦成形術(shù)切除過度增生的牙齦。臨床上，對于長期需要服用這三類藥物的患者，用藥前應(yīng)進行詳細的口腔健康檢查，去除能導(dǎo)致牙齦增生的一切刺激因素，并教會患者正確的刷牙方法，3～6個月定期進行口腔檢查和口腔保健以指導(dǎo)督促患者維持口腔衛(wèi)生[26]，減少本病的發(fā)生機率。

綜上所述，藥物性牙齦增生是多種因素綜合作用的結(jié)果，導(dǎo)致牙齦增生的致病藥物雖然不多，但致病機制卻非常復(fù)雜。藥物性牙齦增生一般預(yù)后較好，除增生的牙齦影響咀嚼、發(fā)音和美觀外，無不良后果發(fā)生?；颊咴谥委熐斑x用無或致牙齦增生傾向小的藥物是預(yù)防牙齦增生最好的辦法[4]。如高血壓患者盡量不選用硝苯地平等，可選用其他藥物替代治療或與其他藥物聯(lián)用，減小服藥劑量；對于器官移植患者可盡量選用他克莫司而不用環(huán)孢素A治療。而抗癲癇的替代藥物比較有限，苯妥英鈉仍然是癲癇治療的一線藥物，具有不可替代性，患者發(fā)生牙齦增生不可避免，應(yīng)告知患者注意事項，加強菌斑的控制和齦上、齦下結(jié)石的去除，去除相關(guān)影響牙齦增生的因素。有時，新一代的藥物價錢較昂貴，由于經(jīng)濟的原因，有些患者仍然冒著牙齦增生的風(fēng)險選用價錢較便宜的有效藥物。在注意藥物選用的同時，還需要注意患者口腔衛(wèi)生的維持，應(yīng)養(yǎng)成飯后漱口、早晚刷牙的好習(xí)慣。如果一旦發(fā)生牙齦增生，應(yīng)及時就診，由內(nèi)科醫(yī)生調(diào)整藥物，口腔醫(yī)生針對相關(guān)刺激因素進行治療。對于牙齦增生較嚴重、已嚴重影響進食并經(jīng)過停藥和牙周治療仍不能控制的患者，牙齦切除成形是必要的選擇。但術(shù)后若不停藥和忽略口腔衛(wèi)生，則復(fù)發(fā)難以避免。

總之，熟悉藥物性牙齦增生的患病特點和影響因素，有利于臨床工作的開展，對于服用這三類藥物的患者，用藥前就進行口腔衛(wèi)生指導(dǎo)，告知注意事項，減少發(fā)病率。切實做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，將其控制在早期階段，防止向嚴重方向發(fā)展。要想從根本上減少藥物性牙齦增生的發(fā)病率，需要致力于新的藥物研發(fā)，減少藥物的副作用，同時注意患者口腔衛(wèi)生的保持。相信隨著科學(xué)的發(fā)展，新一代的藥物一定能夠?qū)崿F(xiàn)。

[參考文獻]

[1] 孟煥新. 牙周病學(xué)[M]. 第4版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：158-160.

[2] 李午麗，趙守亮. 藥物性牙齦增生與膠原代謝失衡的相關(guān)性研究進展[J]. 牙體牙髓牙周病學(xué)雜志，2014，24（11）：681-684.

[3] 曹采方. 臨床牙周病學(xué)[M]. 北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2005：147-148.

[4] 雷招寶. 藥源性牙齦增生[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2010， 27（8）：685-689.

[5] 唐曉霞，陳大奎，宋玉瓊，等. 18 例藥物性牙齦增生的咨詢資料分析[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報，2014，33（8）：1087-1090.

[6] Kataoka M，Kido J，Shinohara Y，et al. Drug-induced gingival overgrowth a review[J]. Biol Pharm Bull，2005，28（10）：1817-1821.

[7] 鄔琪，冷穎，段昌華，邱楓，等. 單純牙周基礎(chǔ)治療對苯妥英鈉所致藥物性牙齦增生療效評價[J]. 中國實用口腔科雜志，2015，8（1）：40-42.

[8] 史久成，史俊南. 臨床口腔內(nèi)科新進展[M]. 世界圖書出版西安公司，2000：139.

[9] 肖娟，趙慧，劉福祥，等. 苯妥英鈉性牙齦增生的病理機制[J]. 國際口腔醫(yī)學(xué)雜志，2012，39（2）：260-264.

[10] 張延慧，孫欽峰. 單純牙周基礎(chǔ)治療對藥物性牙齦增生的療效觀察[J]. 牙體牙髓牙周病學(xué)雜志，2010，20（7）：407-410.

[11] 李維善，王澤，張金艷. 牙周基礎(chǔ)治療及維護期治療對藥物性牙齦增生療效觀察[J]. 中國實用口腔科雜志，2012，5（8）：485-487.

[12] 葉芳，羅玉. 腎移植術(shù)后藥物性牙齦增生1 例[J]. 牙體牙髓牙周病學(xué)雜志，2012，22（5）：307，274.

[13] 朱聲榮，王秀麗. 環(huán)孢素A與牙齦增生[J]. 國外醫(yī)學(xué)（口腔醫(yī)學(xué)分冊），1991，18（ 6）：348-350.

[14] Seymour RA，Smith DG，Rogers SR. The comparative effect of azathioprine and cyclosporine on some gingival health parameters of renal transplant patients[J]. Clinical Periodontology，1987，14（10）：610-613.

[15] 趙婧，高明津，姜蕾，等. 環(huán)孢素A 致牙齦增生與菌斑、膠原代謝的相關(guān)性研究[J]. 口腔頜面外科雜志，2014， 24（1）：10-15.

[16] 楊哲，葛學(xué)軍. 鈣通道阻滯劑介導(dǎo)的藥物性牙齦增生的研究現(xiàn)狀[J]. 中國藥物與臨床，2015，15（1）：64-65.

[17] Ellis JS，Seymour RA，Stecle JG，et al. Prevalence of gingival overgrowth induced by calcium channel blockers：A community[J]. J Periodontal，1999，70：63-66.

[18] Ramon Y，Behar S，Kishon Y，et al. gingival enlargement caused by nifedipine-a v preliminary report[J]. Int J Cardiol，1984，5（2）：195-206.

[19] Heijl L，Sundin Y. Nifedipine-induced gingival overgrowth in dogs[J]. J Periodontol，1989，60（2）：104-112.

[20] 倪靖，束蓉. 硝苯地平對藥物性牙齦增生患者牙齦成纖維細胞增殖的影響[J]. 上海交通大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2010，30（1）：63-65.

[21] 劉憲軍，陳世材，李亞利，等. 氨氯地平不良反應(yīng)的病例分析[J]. 臨床藥物治療雜志，2009，7（4）：54-57.

[22] 欒慶先，曹采方，沙月琴，等. 硝苯地平致藥物性牙齦增生的危險指征分析[J]. 中華口腔醫(yī)學(xué)雜志，2007，42（11）：677-680.

[23] 欒慶先，曹采方. 牙周基礎(chǔ)治療對藥物性牙齦增生療效的縱向觀察[J]. 現(xiàn)代口腔醫(yī)學(xué)雜志，2005，19（3）：239-241.

[24] 龔逸明，許明，顧章愉，等. 服用環(huán)孢素和他克莫司的腎移植患者藥物性牙齦增生的發(fā)病情況調(diào)查[J]. 上?？谇会t(yī)學(xué)，2008，17（4）：121-124.

[25] 馬玉芬，胡偉忠，王鈺瑩，等. 抗高血壓藥物對牙齦增生的影響[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49（10）：9-10.

[26] 邱鏨，欒慶先，李蓬，等. 唾液中IL-6與硝苯地平所致藥物性牙齦增生的關(guān)系[J]. 北京口腔學(xué)，2009，17（2）：80-83.

（收稿日期：2015-08-11）