王蘭

摘要：目的：探究他汀類藥物在臨床應(yīng)用中對患者造成的常見不良反應(yīng)及其發(fā)生的機(jī)理，為臨床合理用藥提供相關(guān)研究的數(shù)據(jù)支持。方法：回顧性分析我院在2013年1月-2015年1月，2年間，臨床應(yīng)用他汀類藥物治療的患者的資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)資料，分析他汀類藥物應(yīng)用治療的效果，及產(chǎn)生不良反應(yīng)患者的臨床表現(xiàn)，并進(jìn)行原因分析，尋找預(yù)防及處理措施，為他汀類藥物的臨床合理用藥提供依據(jù)。結(jié)果：本次研究中全部257例患者中，發(fā)生不良反應(yīng)的患者有21例，占8.17%，造成患者藥物不良反應(yīng)的原因包括：性別因素，年齡，用藥劑量，藥物配伍等，患者表現(xiàn)出的不良反應(yīng)主要包括神經(jīng)肌肉系統(tǒng)反應(yīng)、肝腎損傷、消化系統(tǒng)癥狀及皮膚癥狀等。臨床上對患者應(yīng)用他汀類藥物時，需監(jiān)測患者的血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或磷酸肌酸激酶，患者一旦出現(xiàn)用藥相關(guān)的臨床不良反應(yīng)，需要對患者進(jìn)行減量或停藥的處理。結(jié)論：深入研究他汀類藥物造成的不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)原因，提出有效的預(yù)防和治療措施，對于臨床合理有效的應(yīng)用他汀類藥物具有重要的臨床價值。

關(guān)鍵詞：他汀類藥物 ；不良反應(yīng) ；臨床合理應(yīng)用

【中圖分類號】R365 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1672-8602（2015）06-0240-02

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，能夠有效地減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成，具有調(diào)節(jié)血脂的作用，此外，他汀類藥物還有改善內(nèi)皮功能、抗血小板、抗栓、抗炎及促進(jìn)冠脈內(nèi)皮釋放一氧化氮等作用，因而，能夠預(yù)防斑塊破裂、出血、血栓形成，有穩(wěn)定斑塊，減少心血管事件發(fā)生的作用，是目前應(yīng)用最廣泛的調(diào)脂藥物 [1-2]。他汀類藥物對于預(yù)防心血管疾病，治療高脂血癥、心力衰竭等具有重要的臨床價值，在臨床得以廣泛應(yīng)用，但他汀類藥物在臨床應(yīng)用過程中會產(chǎn)生許多不良反應(yīng)，如少數(shù)案例會表現(xiàn)為嚴(yán)重的肝腎損害，嚴(yán)重時會造成死亡時間的發(fā)生，因此此類藥物的合理用藥問題引起了廣泛關(guān)注，本文筆者就我院在近年來應(yīng)用此類藥物的患者資料進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)合相關(guān)研究文獻(xiàn)，對藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因、預(yù)防及處理措施做了總結(jié)，現(xiàn)將過程總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

筆者在本次研究中所選用的257例服用他汀類藥物的患者，均為我院在2013年1月-2015年1月，2年間收治的，用藥目的為調(diào)節(jié)患者血脂，預(yù)防心血管系統(tǒng)事件的發(fā)生，患者年齡在（23-75）歲，平均為（64.3±10.2）歲，其中發(fā)生各類不良反應(yīng)的患者共有21例，占8.17%，其中表現(xiàn)為神經(jīng)肌肉系統(tǒng)反應(yīng)的患者有7例，肌肉癥狀表現(xiàn)為：患者肌肉無力，疼痛，實(shí)驗(yàn)室檢查可見肌酸磷酸激酶升高，患者發(fā)生橫紋肌溶解，神經(jīng)癥狀表現(xiàn)為：抽搐及頭痛。其中發(fā)生肝腎損害的患者有6例，實(shí)驗(yàn)室檢查可見患者的轉(zhuǎn)氨酶升高，食欲下降；腎損害的患者表現(xiàn)為：尿液呈現(xiàn)棕色，嚴(yán)重患者出現(xiàn)少尿或多尿。發(fā)生消化道癥狀的患者有2例，患者表現(xiàn)為腹瀉并食欲下降，其中發(fā)生皮膚癥狀的患者有6例，患者表現(xiàn)為皮膚瘙癢，及蕁麻疹，1例患者出現(xiàn)相關(guān)性脫發(fā)。發(fā)生各類不良反應(yīng)的21例患者中，有男性患者14例，女性患者7例，

患者年齡在（59-74）歲，平均為（72.5±1.4）歲。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入排除：所有入選患者均為我院收治的在研究選取樣本時間多內(nèi)服用他汀類藥物的患者，所有患者入院查體結(jié)果顯示，均肝腎功能良好。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除有免疫系統(tǒng)疾病，血液系統(tǒng)疾病，及皮膚病的患者，排除肝腎功能嚴(yán)重不全的患者。

1.3 研究方法

回顧性分析本次研究中所選用的257例患者的病歷資料，對患者的用藥種類、持續(xù)用藥時間及藥物用量的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計，對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，同時查閱相關(guān)研究文獻(xiàn)，分析他汀類藥物應(yīng)用治療的效果，對產(chǎn)生不良反應(yīng)患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行記錄和統(tǒng)計，并進(jìn)行原因分析，尋找預(yù)防及處理措施，為他汀類藥物的臨床合理用藥提供依據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用統(tǒng)計軟件SPSS20.0分析本次觀察數(shù)據(jù)，其中計量資料用（ ±s）表示，計量資料用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料用X2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

本次研究中全部257例患者中，發(fā)生不良反應(yīng)的患者有21例，占8.17%，其中表現(xiàn)為神經(jīng)肌肉系統(tǒng)反應(yīng)的患者有7例，肌肉癥狀表現(xiàn)為：患者肌肉無力，疼痛，實(shí)驗(yàn)室檢查可見肌酸磷酸激酶升高，患者發(fā)生橫紋肌溶解，神經(jīng)癥狀表現(xiàn)為：抽搐及頭痛。其中發(fā)生肝腎損害的患者有6例，實(shí)驗(yàn)室檢查可見患者的轉(zhuǎn)氨酶升高，食欲下降；腎損害的患者表現(xiàn)為：尿液呈現(xiàn)棕色，嚴(yán)重患者出現(xiàn)少尿或多尿。發(fā)生消化道癥狀的患者有2例，患者表現(xiàn)為腹瀉并食欲下降，其中發(fā)生皮膚癥狀的患者有6例，患者表現(xiàn)為皮膚瘙癢，及蕁麻疹，1例患者出現(xiàn)相關(guān)性脫發(fā)。造成患者藥物不良反應(yīng)的原因包括：性別因素，研究結(jié)果來看，發(fā)生用藥后不良反映的男性患者，明顯多于女性患者，（P<0.05），結(jié)果具有可比性，此次研究取樣數(shù)量較少，但參照相關(guān)文獻(xiàn)的研究結(jié)果來看，一上結(jié)論仍舊成立，結(jié)果證實(shí)，出現(xiàn)用藥不良反映的患者平均年齡較大，證明年齡越大的患者更容易出現(xiàn)用藥不良反應(yīng)，（P<0.05），結(jié)果具有可比性，用藥劑量越大，患者越容易出現(xiàn)用藥不良反應(yīng)（P<0.05），結(jié)果具有可比性，藥物配伍也是患者用藥不良反應(yīng)出現(xiàn)的相關(guān)原因，下文中會有相關(guān)說明。

3臨床合理用藥的分析

他汀類藥物的降脂作用機(jī)制為競爭性抑制膽固醇合成的限速酶--羥甲基戊二酰輔酶 A 還原酶，從而減少細(xì)胞內(nèi)的膽固醇水平，這一機(jī)制也能夠上調(diào)肝臟低密度脂蛋白膽固醇受體水平，從而降低循環(huán)中的 LDL-C[3]。同時有相關(guān)研究證實(shí)他汀類藥物在預(yù)防心血管事件中的重要臨床價值，其作用機(jī)制為增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶成酶的活性，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放一氧化氮，同時還可以降低內(nèi)皮素-1合成，他汀類藥物還具有改善內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用；可減少動脈粥樣硬化患者血管內(nèi)皮中斑塊的生成和發(fā)展，并且具有 抑制血小板黏附和聚集的作用，避免血栓形成，造成心血管事件。他汀類藥物按照來源可分為三類，包括：①真菌衍生 物，如 洛 伐 他 汀、普 伐 他 汀、辛伐他??； ②真菌衍生物分離提純得到的化合物，如美伐他??；③人工合成化合物，如氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀等[4]。他汀類藥物目前在臨床主要應(yīng)用于調(diào)節(jié)血脂及預(yù)防心血管疾病，因?yàn)槠溆忻黠@的調(diào)節(jié)血脂和保護(hù)血管內(nèi)皮的功能，已有研究證實(shí)他汀類藥物對心血管疾病的二級預(yù)防作用，既往沒有心血管疾病的患者中，使用他汀類藥物能夠使心血管疾病的發(fā)生率降低達(dá) 15%，各種原因引起的死亡率降低 9%[5]。對于有心血管事件風(fēng)險的患者，將他汀類藥物作為一級預(yù)防應(yīng)用的用藥量及開始用藥時間的相關(guān)研究具有重要意義。他汀類藥物對于治療心力衰竭患者的作用效果尚不明確，但有相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)在發(fā)生慢性心力衰竭的患者中，以往應(yīng)用過他汀類藥物的患者相對于從未使用過他汀類藥物的患者來說，患者的死亡率和再住院率顯著降低[6]。他汀類藥物在臨床應(yīng)用中的長期影響來看，可能有誘發(fā)2 型糖尿病的風(fēng)險，2 型糖尿病患者本身就是心血管疾病的高危人群，已有相關(guān)研究證明，對于此類患者預(yù)防性應(yīng)用他汀類藥物能夠顯著降低其心血管疾病的發(fā)生率，但也有研究證實(shí)，應(yīng)用他汀類藥物有增加2 型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險。與其誘發(fā)2型糖尿病的風(fēng)險相比，其降低心血管事件的價值更為重要，因此目前臨床仍將其作為是治療脂代謝紊亂的一線藥物。

4討論

他汀類藥物是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的一類降脂藥物，同時也具有較高的安全性，當(dāng)仍有一定比例的患者會產(chǎn)生各種用藥后不良反應(yīng)，有些反應(yīng)較為輕微，不會對患者造成較為嚴(yán)重的傷害，但是極少數(shù)患者可能出現(xiàn)較為嚴(yán)重的癥狀，如肝腎損害和橫紋肌溶解，可危及患者生命，因此關(guān)于他汀類藥物臨床不良反應(yīng)的相關(guān)研究得以被重視，他汀類藥物的肝毒性有明顯的劑量依賴性質(zhì)，患者需立即停藥，患者可見明顯的肝細(xì)胞損傷，實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查可見丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT） 水平超高。他汀類藥物的肌毒性也可誘發(fā)危及患者生命的相關(guān)并發(fā)癥——橫紋肌溶解癥，目前對于他汀類藥物引起患者此種表現(xiàn)的原因主要有以下幾種觀點(diǎn)主要包括：肌膜膽固醇降低，異戊間二烯化合物耗竭，線粒體功能損傷，泛素或輔酶 Q10合成抑制，細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的破壞等[7]。他汀類藥物的調(diào)節(jié)血脂作用可使血漿膽固醇水平迅速下降，與此同時細(xì)胞內(nèi)的膽固醇卻仍舊維持高水平狀態(tài)，因此破壞了細(xì)胞膜和血漿血脂之間的動態(tài)平衡，為了緩沖這種巨大變化。肌纖維膜膽固醇過量消耗，細(xì)胞膜變成不穩(wěn)定狀態(tài)，造成橫紋肌溶解的發(fā)生。他汀類藥物在發(fā)揮保護(hù)心血管內(nèi)皮作用時會抑制HMG-CoA 的還原，同時也就造成HMG-CoA 還原途徑的副產(chǎn)物異戊間二烯化合物的產(chǎn)生，造成橫紋肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的異常增加，異常激活胱天蛋白酶，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[8]。他汀類藥物在發(fā)揮作用時會抑制輔酶 Q10的前體-甲羥戊酸的合成，因此輔酶 Q10的生物合成受到抑制，而輔酶 Q10是線粒體中電子傳遞鏈的重要組成成分，因此橫紋肌中的線粒體的呼吸鏈功能受到破壞，可造成細(xì)胞損傷進(jìn)而死亡。肌毒性對患者造成的損傷可表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)室檢查可見的短暫磷酸肌酸激酶（CK） 增高、患者可感覺肌肉疼痛和抽搐、肌無力，疲勞，運(yùn)動后感覺尤其明顯，其中最為嚴(yán)重的可危及患者生命的并發(fā)癥為橫紋肌溶解癥。有相關(guān)研究證實(shí)，絕大多數(shù)的肌肉癥狀出現(xiàn)在患者使用他汀類藥物的1個月左右，也有少部分患者在半年后才開始表現(xiàn)癥狀。肌毒性有一定的藥量依賴性，出現(xiàn)相關(guān)癥狀的患者在停藥幾周至幾個月內(nèi)便可恢復(fù)正常沒癥狀消失，但仍有小部分患者在停藥后肌肉損傷現(xiàn)象仍可見癥狀，甚至嚴(yán)重化。對于他汀類藥物的不良反應(yīng)，預(yù)防及治療措施必不可少，對于他汀類藥物的肝腎損傷現(xiàn)象，可在患者用藥前就進(jìn)行肝腎功能檢查，對于肝腎功能不良的患者，慎重選擇應(yīng)用藥物，并在用藥期間定期進(jìn)行相關(guān)功能檢查，以便及早發(fā)現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)，并采取積極的處理措施，可對患者及家屬進(jìn)行健康宣教，使其形成意識，可自我監(jiān)測，患者如出現(xiàn)納差、精神狀態(tài)差、黃疸等，則要考慮是他汀類藥物的副作用。此時如果 ALT 或天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST） 水平低于 3 倍正常值，則無需特別處理，這種現(xiàn)象一般是暫時的且無肝損傷癥狀，但 ALT 或 AST 水平高于3 倍正常值時則需停藥[9]。他汀類藥物的肌毒性與劑量呈明顯相關(guān)性，以西立伐他汀表現(xiàn)最為明顯，該藥的肌毒性在相關(guān)研究中表現(xiàn)出明顯的閾效應(yīng)，具體表現(xiàn)為低劑量<0. 3 mg時，無明顯肌毒性，劑量在 0.4mg 時，不良反應(yīng)發(fā)生率驟然上升至 1. 5% ，表明這一濃度可能為西立伐他汀的肌毒性閾濃度，當(dāng)劑量升至 0.8 mg 時，不良反應(yīng)發(fā)生率則升至 2% 以上[10]。目前臨床上針對他汀類藥物的肌毒性，尚無明確的而有效的預(yù)防和治療措施，但有相關(guān)研究證實(shí)，他汀類藥物在與生物活性藥物聯(lián)合應(yīng)用時，他汀類藥物誘導(dǎo)的肌毒性反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，如二十碳五烯酸（EPA），二氯醋酸，NO，鯊烯合成酶抑制劑拉帕司他醋酸鹽（TAK-475） ，都可減輕和緩解他汀類藥物引起的肌毒性癥狀。

5小結(jié)

他汀類藥物對于調(diào)節(jié)血脂，治療高脂血癥患者及作為預(yù)防性應(yīng)用的藥物，降低心血管事件發(fā)生的幾率方面，在目前臨床上都具有不可替代的重要應(yīng)用價值，目前對于他汀類藥物并發(fā)癥的預(yù)防和治療的相關(guān)研究也取得了一定的進(jìn)展，但在臨床用藥時，仍需謹(jǐn)慎小心。

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