馬玉環(huán) 鄭文偉 林平冬 陳后煌 邵翔 李西海 劉獻祥 葉蕻芝

【摘 要】 骨關節(jié)炎主要的病理改變是軟骨退變，軟骨退變與炎癥關系密切，炎癥可以促進軟骨的退變，而軟骨退變又能刺激炎癥的發(fā)展。炎癥主要是通過細胞因子破壞軟骨細胞和細胞外基質，目前發(fā)現(xiàn)，細胞因子可以通過介導多條信號通路參與軟骨退變的病理過程，其主要有MAPK信號通路、核轉錄因子信號通路、Wnt/β-catenin信號通路等。文章就炎癥細胞因子在軟骨細胞和細胞外基質中的作用機制探討骨關節(jié)炎軟骨退變與炎癥的關系。

【關鍵詞】 骨關節(jié)炎；軟骨退變炎癥；細胞因子；信號通路

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.08.013

骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種常見的慢性、進展性關節(jié)疾病，是在力學和生物學因素的共同作用下，軟骨細胞、細胞外基質（ECM）、軟骨下骨三者降解-合成偶聯(lián)失衡的結果。軟骨退變是多因素綜合作用的結果，是OA最主要的病理變化。軟骨退變與關節(jié)所處的力學環(huán)境、軟骨細胞的凋亡、炎癥細胞因子及基質金屬蛋白酶（MMPs）等都具有一定的關系。本文就炎癥對OA軟骨退變的影響進行探討。

1 OA軟骨退變不同時期的病理變化

OA初期，由半月板所覆蓋的軟骨容易退化，導致早期的OA軟骨滲透腫脹，結構遭到破壞，同時基質成分發(fā)生改變，軟骨細胞分泌白細胞介素-1（IL-1）、MMPs等[1]。OA進展期，軟骨細胞出現(xiàn)侵蝕現(xiàn)象，軟骨細胞產生功能改變，膠原網眼結構受到一定的破壞，蛋白聚糖降解，軟骨的力學性能逐漸衰弱，軟骨細胞分泌炎性因子增多，使軟骨基質進一步降解[2]。OA晚期，軟骨下骨向上侵蝕軟骨并最終形成髓腔樣結構，軟骨變薄，關節(jié)軟骨血管化，軟骨下骨改變，ECM破壞嚴重[3]。

2 炎癥與OA軟骨退變的關系

炎癥自身不是OA的起因，但是炎癥所產生的損害確是造成OA的原因[4]。OA發(fā)生的過程中，各級軟骨損傷與炎癥基因的上調有關，上調的炎癥基因又通過信號通路的傳導介導軟骨損傷。由于炎癥因子的影響，軟骨ECM降解蛋白質的表達增加，這些蛋白質包括MMPs和各種類型的整合素等[5]，都會影響關節(jié)軟骨ECM的動態(tài)平衡，從而加重OA的病情。

3 炎癥對軟骨細胞的影響

關節(jié)軟骨是由軟骨細胞組成的，在正常情況下，軟骨細胞是一種代謝活躍的細胞，它對維持關節(jié)軟骨的正常結構和功能至關重要[6]。在OA中，炎癥因子會通過細胞內的信號轉導途徑將信號傳遞給各種轉錄因子，從而介導軟骨細胞的分化，誘導軟骨細胞表型變?yōu)槌衫w維細胞表型，促使關節(jié)中的軟骨細胞數(shù)量減少，周圍組織纖維化[7]。而這些途徑主要包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路、核轉錄因子（NF-κB）信號通路和Wnt/β-catenin信號通路等。

3.1 MAPK信號通路調控炎癥反應的機制 MAPK

是真核細胞內廣泛存在的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，可以被細胞外信號刺激激活，以此將細胞外信號逐級放大傳至細胞核內，調節(jié)轉錄因子的活性，調控相應基因的表達，進而引起細胞反應的一類重要信號系統(tǒng)。MAPK信號通路主要包括細胞外信號調控的單邊激酶（ERK）、c-Jun N端激酶（JNK）/應激激活的蛋白激酶（SAPK）、p38 MAPK以及ERK5/BMK1共4條途徑。這些途徑可以由不同的刺激因素激活，從而形成不同的轉導通路，激活不同的轉錄因子，最后產生不同的生物效應，而在這些家族中，p38 MAPK信號通路是參與炎癥反應調控的重要信號。

p38 MAPK信號通路在關節(jié)軟骨破壞中處于樞紐地位，它可促進軟骨細胞凋亡，影響軟骨ECM的合成，加快軟骨細胞肥大化及鈣化進程，以及促進MMPs的合成[8]。細胞外環(huán)境的改變、促炎因子等多種細胞外刺激可以激活p38 MAPK信號通路，p38 MAPK被磷酸化激活后移位入核或者轉移到其他部位，作用到細胞內相應的靶點并發(fā)揮調節(jié)功能?；罨D錄因子2、肌細胞增強因子2C以及C、EBP環(huán)磷酸腺苷反應原件結合轉錄因子同源蛋白是p38 MAPK的主要作用底物[9]。激活后的活化轉錄因子2與NF-κB結合于激活蛋白1位點，從而可以正向調節(jié)一些細胞因子的基因表達。肌細胞增強因子2C磷酸化使轉錄因子c-Jun轉錄增加，而磷酸化的c-Jun可以與激活蛋白1位點結合，從而使炎癥的相關基因表達增強，在炎癥過程中具有重要作用[8]。在這一過程中，IL-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及MMPs等炎癥因子增加，而IL-1可以通過進一步刺激p38 MAPK的磷酸化，加重軟骨細胞的損害[10]。TNF-α可誘導其他細胞因子的產生，介導對關節(jié)組織的破壞[11]。TNF-α的作用機制類似于IL-1，包括促使MMPs的生成，抑制軟骨ECM的合成，促進其他炎性因子的生成等。在OA中，TNF-α可活化p38 MAPK，而p38 MAPK又可增強TNF-α的表達，進一步誘導軟骨細胞凋亡[12]。當TNF-α持續(xù)作用軟骨細胞時，JNK被激活并參與介導軟骨細胞的凋亡過程，在這一過程中凋亡抑制蛋白如Bcl-2、Mcl-1的表達明顯下調[13]。

3.2 NF-κB信號通路調控炎癥反應的機制 NF-κB信號通路的組成包括受體和受體近端信號接頭分子、NF-κB抑制劑IκB蛋白、IκB激酶（IKK）復合物和NF-κB二聚體[14]。NF-κB信號通路經典途徑的激活是由上游的IKK介導的，當細胞受到促炎因子、氧化應激、生長因子等刺激后，會激活IKK并使IκB磷酸化，IκB磷酸化后自身發(fā)生多泛素化，隨后被蛋白酶降解[15]。降解后的IκB，暴露出NF-κB的一個核位點通路，NF-κB可以由此進入核內刺激特定的基因進行轉錄。其他途徑也能活化部分NF-κB。已有研究證明，NF-κB在關節(jié)炎的發(fā)病過程中具有很重要的作用[16]。在關節(jié)軟骨中，軟骨細胞接受刺激從而做出應答，進一步表現(xiàn)出由NF-κB激活導致的進展性ECM的損壞以及關節(jié)軟骨的降解。NF-κB可以增加軟骨細胞前炎癥因子、化學因子及MMPs的表達[17]，而炎癥因子TNF-α或IL-1能誘導NF-κB，促使NF-κB調節(jié)由TNF-α或IL-1介導的MMP-1、MMP-3、MMP-13基因和蛋白的表達[18-20]，從而加速軟骨細胞的破壞，使OA病情加重。

3.3 Wnt/β-catenin信號通路調控炎癥反應的機制 目前，有19種Wnt基因能夠轉錄翻譯成相應Wnt蛋白[21]，而Wnt蛋白參與了多條信號途徑，其中包括Wnt/β-catenin信號通路，而Wnt/β-catenin信號通路被稱為經典的信號通路。Wnt/β-catenin信號通路是由配體（Wnt家族分子）與卷曲蛋白（Frizzled）家族及其共同受體LRP-5/6結合，結合后的復合物可激活胞內散亂蛋白（Dvl），并結合軸蛋白（Axin）。Dvl的活化抑制了Axin上糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β），使β-catenin蛋白增加，β-catenin在胞漿內累計并轉位入核，入核后的β-catenin與轉錄因子（TCF）、淋巴增強因子（LEF）相互作用，從而激活靶基因轉錄[22]。有研究指出，Wnt/β-catenin信號通路的激活可以促使軟骨細胞的分化，ECM合成明顯減少[23-24]。而對于細胞因子來說，激活后的Wnt/β-catenin信號通路會上調MMP-3和MMP-13的基因表達，加強IL-1β的效應，而這些因素都會進一步加劇軟骨細胞的凋亡[25]。

4 炎癥對軟骨ECM的影響

正常軟骨的ECM主要由Ⅱ型膠原和蛋白聚糖組成，Ⅱ型膠原主要為組織提供拉伸支持作用，而蛋白聚糖則可以為負載軟骨提供抗壓耐沖擊吸收能力。在OA中，蛋白聚糖的含量下降，膠原蛋白的含量升高[26]，并且Ⅰ型膠原蛋白減少Ⅱ型膠原蛋白增加[27]。在OA中，已知的MMPs有10余種，主要可分為膠原酶（MMP-1，8，13）、基質溶解素（MMP-3，7，10，11）和明膠酶（MMP-2，9）等亞家族[28]，每種MMP對ECM的不同組分降解的特異性有所不同。OA中，MMP-1，2，3，7，9，13的含量都增加[29-30]。在正常情況下，MMPs的抑制物組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）調節(jié)著MMPs的活性，從而維持軟骨正常的結構和功能[31]。而IL-1、TNF-α等炎性因子可以通過刺激MAPKs途徑和NF-κB途徑來使軟骨細胞合成前列腺素E2、一氧化氮、MMPs等，其中最主要的是MMPs，而MMPs可以降解幾乎所有的ECM成分。

5 展 望

多條信號通路通過調控炎癥反應對OA產生重要的調控作用。通過炎癥對軟骨退變具體作用的逐漸闡明，將有助于OA發(fā)病機制的探討，或對OA的進程進行動態(tài)監(jiān)測。通過抑制炎癥在軟骨退變進程中的具體作用，從而減緩軟骨退變，可能是治療OA的一個有效途徑。

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收稿日期：2015-04-02；修回日期：2015-05-21