馬英，吳湜，黃海輝，楊洋，陳連軍

1.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科，上海 200040;2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所，國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)抗生素臨床藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200040

放線菌與諾卡菌所致感染性皮膚肉芽腫的鑒別診斷及治療

馬英1，吳湜2，黃海輝2，楊洋2，陳連軍1

1.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科，上海 200040;2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所，國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)抗生素臨床藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200040

感染性肉芽腫是一類慢性增生性炎癥。放線菌和諾卡菌所致感染性肉芽腫實(shí)屬少見，但兩者臨床癥狀、體征相似，易誤診或漏診。本文報(bào)道1例放線菌與1例諾卡菌所致皮膚感染性肉芽腫，通過皮膚組織病理學(xué)檢查、細(xì)菌培養(yǎng)、生化鑒定及細(xì)菌分子生物學(xué)檢測(cè)，最終明確診斷。進(jìn)一步分析2種感染的病因?qū)W、流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷和鑒別診斷及治療，并結(jié)合最新研究進(jìn)展，可幫助臨床醫(yī)師更好地認(rèn)識(shí)放線菌屬細(xì)菌所致感染性皮膚肉芽腫，以便于及時(shí)診斷、及時(shí)治療。這2種感染有很多相似之處，也有各自特點(diǎn)，需臨床醫(yī)師求同存異，仔細(xì)鑒別;還需與其他感染性肉芽腫如皮膚結(jié)核、孢子絲菌病或著色芽生菌病等鑒別診斷。

放線菌;諾卡菌;感染性皮膚肉芽腫

肉芽腫是巨噬細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞參與的慢性 炎癥過程。在抗原暴露后，T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞和多核巨細(xì)胞被激活，從而形成肉芽腫。肉芽腫被認(rèn)為是機(jī)體的一種防御機(jī)制，可抵抗外界病原體，保護(hù)組織和器官。皮膚肉芽腫分為感染性肉芽腫和非感染性肉芽腫。感染性肉芽腫主要由金黃色葡萄球菌、假單胞菌、放線菌、真菌(如曲霉)等感染所致［1］。放線菌和諾卡菌是放線菌屬的2種少見的能導(dǎo)致肉芽腫的病原體，在感染性皮膚肉芽腫中很少作為常規(guī)鑒別診斷。兩者的臨床癥狀、體征與其他感染性肉芽腫性皮膚病相似，易誤診。本文分析1例皮膚放線菌與1例諾卡菌感染病例，總結(jié)這2類疾病的病原學(xué)、流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷和鑒別診斷、治療及最新進(jìn)展，以幫助臨床醫(yī)師提高認(rèn)識(shí)，及時(shí)給予患者最佳治療。

1 材料與方法

1.1 組織病理學(xué)檢查

將皮膚組織塊投入預(yù)先配好的10%甲醛溶液中固定。以低濃度到高濃度乙醇為脫水劑，逐漸脫去其中水分，置二甲苯中替換出乙醇至其透明。將已透明的組織塊置于溶化石蠟中，待石蠟完全浸入組織塊后進(jìn)行包埋，冷卻后凝固成塊。將包埋好的蠟塊固定于切片機(jī)上，切成4 μm薄片，置載玻片上，于60℃恒溫箱中烤3 h。用二甲苯脫去切片中的石蠟，經(jīng)高濃度到低濃度乙醇脫水，最后流水沖洗干凈，行蘇木精(hematoxylin)染色;經(jīng)1%鹽酸乙醇脫色，飽和碳酸鋰藍(lán)化，再次流水沖洗干凈，入伊紅(eosin)染液復(fù)色，再用二甲苯使切片透明。將已透明的切片滴上中性樹膠，蓋上蓋玻片封固。

1.2 細(xì)菌培養(yǎng)及生化鑒定

用碘酒對(duì)患者皮膚肉芽組織處進(jìn)行局部消毒，1 ml針頭刺破皮膚表面，擠出膿液，以無菌棉拭子沾取膿血，接種血瓊脂平板，置于厭氧(5%CO2、10% H2、85%N2)和需氧環(huán)境，37℃孵育48～72 h后觀察菌落。分離細(xì)菌并經(jīng)涂片、革蘭染色(革蘭染色液為上?？婆d生物科技有限公司產(chǎn)品)后鏡檢，用API-20A鑒定條(法國(guó)梅里埃生物有限公司)鑒定，然后置于40%甘油肉湯，-70℃冰箱保存菌種。

1.3 細(xì)菌分子生物學(xué)鑒定

1.3.1 細(xì)菌DNA提取采用細(xì)菌基因組DNA提取試劑盒(天根生化科技有限公司)提取基因組DNA，作為聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)的模板。

1.3.2 PCR擴(kuò)增16S rDNA通用引物序列為27F:5'-AGAGTTTGATCCTGGCTCAG-3';1492R:5'-GGTTACCTTGTTACGACTT-3'，引物由上海邁浦生物科技有限公司合成。PCR反應(yīng)體系(寶生物工程有限公司)(20 μl):Premix Taq 10 μl，上、下游引物各1 μl，模板1 μl，雙蒸水補(bǔ)至20 μl。16S rDNA的PCR擴(kuò)增條件:94℃預(yù)變性3 min;94℃變性30 s，55℃退火30 s，72℃延伸100 s，30個(gè)循環(huán);72℃延伸10 min。4℃保存。PCR產(chǎn)物割膠純化，經(jīng)2%瓊脂糖凝膠電泳，取目的條帶，按天根回收試劑盒(DP214-03)純化回收。

1.3.3 PCR產(chǎn)物測(cè)序采用Sanger法。測(cè)序用試劑盒為 BigDye v3.1 Chemistry Kit(Applied Biosystems，CA)。

1.3.4 細(xì)菌16S rDNA測(cè)序由上海邁浦生物科技有限公司進(jìn)行測(cè)序。測(cè)序結(jié)果與美國(guó)國(guó)立生物技術(shù)信息中心(National Center for Biotechnology Information，NCBI)數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì)。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

臨床表現(xiàn):患者均有皮下結(jié)節(jié)，質(zhì)硬，后結(jié)節(jié)逐漸軟化，破潰伴流膿，并有局部壓痛。病例一為女性患者，56歲，發(fā)病前2個(gè)月無明顯誘因下左鼻唇溝處出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)伴流膿，局部有壓痛。病程中無發(fā)熱、咳嗽及胸痛、關(guān)節(jié)酸痛等全身癥狀。發(fā)疹后2周至復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行局部穿刺術(shù)，鏡下未見惡性依據(jù)。既往患者有因上頜竇癌而行局部放療病史，無高血壓、糖尿病及其他慢性病史。病例二為男性患者，45歲，發(fā)病前2年右足背部出現(xiàn)皮下硬結(jié)，有流膿及局部壓痛，病情遷延不愈?；颊?年半前農(nóng)作時(shí)右足部受外傷，當(dāng)時(shí)局部清創(chuàng)后愈合。病程中無發(fā)熱、關(guān)節(jié)酸痛等全身不適。既往無高血壓、糖尿病及其他慢性病史。

體格檢查:2例患者神清，精神可，鞏膜無黃染，全身淋巴結(jié)未及腫大，心、肺、腹部檢查均無異常。病例一皮膚科檢查發(fā)現(xiàn)左鼻唇溝處見紅色條索狀結(jié)節(jié)，輕輕擠壓可見黃色膿液流出，伴有輕壓痛(圖1)。病例二皮膚科檢查發(fā)現(xiàn)右足背部暗紅色斑塊，局部形成條索狀結(jié)節(jié)，擠壓后可見黃色膿液流出，局部伴有壓痛(圖2)。

圖1 左鼻唇溝處見紅色條索狀結(jié)節(jié)，輕輕擠壓可見黃色膿液流出Fig.1 Red funicular nodule in the left nasolabial groove，discharged pus when gently squeezed

圖2 右足背部暗紅色斑塊，局部形成條索狀結(jié)節(jié)，擠壓后可見黃色膿液流出Fig.2 Dark red plaques on the back of right foot with the local formation of funicular nodules，discharged pus when squeezed

實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查:2例患者的血尿糞常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、血糖、糖化血紅蛋白、免疫球蛋白、補(bǔ)體檢查均正常?？焖傺獫{反應(yīng)素(rapid plasma reagin，RPR)試驗(yàn)陰性，人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)陰性。胸部CT、腹部B超檢查均未見異常。

病理學(xué)檢查:病例一示真皮內(nèi)彌漫性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，部分區(qū)域形成中性粒細(xì)胞膿瘍伴多核巨細(xì)胞，可見菊花樣菌團(tuán)結(jié)構(gòu)，內(nèi)見放射狀排列的菌絲(圖3)。病例二示表皮乳頭瘤樣生長(zhǎng)，真皮內(nèi)彌漫性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，局部形成中性粒細(xì)胞膿瘍，其間可見菌團(tuán)樣顆粒結(jié)構(gòu)(圖4)。

圖3 菊花樣菌團(tuán)結(jié)構(gòu)，內(nèi)見放射狀排列的菌絲Fig.3 Chrysanthemum-like cenobium with radial arrangement of hyphae

圖4 真皮內(nèi)彌漫性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，局部形成中性粒細(xì)胞膿瘍，其間可見菌團(tuán)樣結(jié)構(gòu)Fig.4 Diffuse infiltration of inflammatory cells in the dermis with the neutrophil abscess，cenobium-like particles

微生物學(xué)檢查:2例患者結(jié)核分枝桿菌感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)均陰性。真菌學(xué)鏡檢及培養(yǎng)均為陰性。取膿液行常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)，結(jié)果為陰性。病例一再次取膿液劃線接種于腦心浸液血瓊脂平板，置厭氧袋中，37℃培養(yǎng)48 h后可見灰白色結(jié)節(jié)狀或臼齒狀菌落，純化后細(xì)菌生長(zhǎng)呈形態(tài)單一的似硫磺顆粒樣粗糙菌落。革蘭染色為陽(yáng)性絲狀桿菌，其單一的菌絲體無隔，有分枝，呈特征性“V”或“Y”形(圖5)。菌種鑒定為溶齒放線菌(Actinomyces odontolyticus)。病例二再次取膿液劃線接種于腦心浸液血瓊脂平板上，置5%CO2孵箱中，37℃培養(yǎng)72 h后可見淡黃色粗糙菌落，表面干燥，邊緣陷入培養(yǎng)基中。革蘭染色為陽(yáng)性桿菌，其單一的菌絲體細(xì)長(zhǎng)，有氣生菌絲(圖6)。菌種鑒定為星形諾卡菌(Nocardia asteroides)。

圖5 革蘭染色陽(yáng)性的絲狀桿菌，菌絲體有分枝，呈“V”或“Y”形Fig.5 Gram-positive filamentous bacillus，mycelium with branching shaped like“V”or“Y”

圖6 革蘭染色陽(yáng)性的桿菌，菌絲體細(xì)長(zhǎng)，有氣生菌絲Fig.6 Gram-positive bacillus，slender mycelium with aerial mycelium

分子生物學(xué)診斷:提取細(xì)菌DNA測(cè)序，病例一BLAST結(jié)果與溶齒放線菌有99%的同源性。病例二BLAST結(jié)果與星形諾卡菌有99%的同源性。

據(jù)此診斷，病例一為原發(fā)性皮膚型放線菌病，病例二為原發(fā)性皮膚型諾卡菌病。

2.2 治療經(jīng)過及預(yù)后

2例患者均予以切開患處排膿，用雙氧水反復(fù)沖洗。其中病例一予以青霉素鈉960萬U，早晚靜脈注射，治療2周后竇道停止排膿并閉合，后改用口服阿莫西林/克拉維酸鉀片(含阿莫西林200 mg、克拉維酸鉀28.5 mg)4片，分2次服用維持治療。病例二予以口服復(fù)方磺胺甲唑片(含磺胺甲唑0.4 g、甲氧芐啶80 mg)6片，分3次服用，治療2周后好轉(zhuǎn)，膿液明顯減少，現(xiàn)維持治療中。

3 討論

放線菌與諾卡菌均屬放線菌目，革蘭染色陽(yáng)性，為單細(xì)胞原核微生物，是細(xì)菌的一種特殊類型，廣泛存在于土壤、植物、空氣及江河湖泊等自然環(huán)境中，人體在免疫力下降或免疫缺陷時(shí)易感染致病。兩者導(dǎo)致的皮膚感染臨床表現(xiàn)相似，均為慢性肉芽腫性改變伴破潰、流膿及局部壓痛，有特征性的“硫磺顆?！迸懦?，且生長(zhǎng)緩慢，培養(yǎng)周期較長(zhǎng)，臨床醫(yī)師易混淆，從而漏診或誤診。但兩者又有各自特點(diǎn)，需仔細(xì)鑒別(表1)。

表1 皮膚放線菌病與諾卡菌病的鑒別診斷Tab.1 Differential diagnosis of cutaneous actinomycosis and nocardiosis

放線菌病是由放線菌引起人畜共患的一種漸進(jìn)性、化膿性、肉芽腫性的亞急性至慢性感染性疾病。由Langenbeek在1845年首先敘述，有報(bào)道患病男女比為3∶1。其診斷有賴于特異性的臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)檢查和微生物學(xué)檢查［2］。目前陸續(xù)有多個(gè)國(guó)家報(bào)道這種感染，典型感染位于面頸部、胸部和腹部。其主要表現(xiàn)為肉芽腫性炎癥或膿腫及竇道形成，排出特征性的“硫磺顆?！保?］。原發(fā)于皮膚的放線菌病較少見，通常與外源性創(chuàng)傷和局部缺血有關(guān)。放線菌屬于原核生物界、厚壁菌門、放線菌綱、放線菌目，因不含分枝菌酸而歸于放線菌屬。最常見的為衣氏放線菌(A.israelii)和戈氏放線菌(A.gerencseriae)，其次為內(nèi)氏放線菌(A.naeslundii)、溶齒放線菌、黏放線菌(A.viscous)、邁氏放線菌(A.meyeri))和丙酸桿菌 (Propionibacterium propionicun)。在體內(nèi)，這些放線菌聚集成1～2 mm大小的菌落，形成所謂的“硫磺顆?！保@些顆粒幾乎是特征性的，但沒有這些顆粒并不能完全排除放線菌病的診斷，因?yàn)槠錂z測(cè)有時(shí)非常困難［4］。根據(jù)組織學(xué)上的慢性竇道形成、纖維化及皮下肉芽組織伴菊花樣菌團(tuán)結(jié)構(gòu)，結(jié)合微生物學(xué)檢測(cè)到放線菌可作出診斷。皮膚感染放線菌通常與外源性創(chuàng)傷和局部缺血有關(guān)。本文1例患者原有上頜竇癌，放療后組織結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致局部缺血可能是致病原因之一。

放線菌病的治療常采用藥物、手術(shù)及支持療法等綜合措施。藥物療法中青霉素為首選藥，用量和療程依病情輕重而定。為加強(qiáng)青霉素的療效，亦可與磺胺類藥物合用，后者每日1 g口服。當(dāng)出現(xiàn)青霉素過敏、青霉素治療無效或其他原因不能耐受時(shí)，可選用紅霉素、四環(huán)素、林可霉素及利福平等廣譜抗菌藥物。對(duì)于所有淺部病灶及竇道膿腫等，均應(yīng)切除或切開引流。對(duì)于嚴(yán)重、泛發(fā)感染患者，應(yīng)注意補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，并適當(dāng)應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑以增強(qiáng)抵抗力。因?yàn)榉啪€菌生長(zhǎng)于厭氧或微需氧環(huán)境，常伴發(fā)其他細(xì)菌感染，如消化鏈球菌、普雷沃菌、梭桿菌、擬桿菌、葡萄球菌、鏈球菌和腸桿菌等，且取決于放線菌感染的部位，所以放線菌病的治療需同時(shí)針對(duì)其他病原體。有學(xué)者推薦氨基青霉素類和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑用于一線治療［5］，由于氨基糖苷類或林可霉素的良好組織滲透性，可作為聯(lián)合用藥［6］。但即使采用了合適的、高劑量的抗生素治療，若診斷不及時(shí)也易導(dǎo)致疾病演變成慢性遷延，故早期診斷和治療是關(guān)鍵。

諾卡菌病是由放線菌目中的諾卡菌［7］引起的人或動(dòng)物中少見的感染性疾病。皮膚諾卡菌病好發(fā)于腿部和足部，故又稱足分枝菌病。諾卡菌革蘭染色陽(yáng)性，抗酸染色陽(yáng)性，為專性需氧菌。體內(nèi)分離獲得的諾卡菌病病原體中，35%為星形諾卡菌，其他還有巴西諾卡菌(N.brasiliensis)、鼻疽諾卡菌(N.farcinica)、豚鼠諾卡菌(N.caviae)等，可引起局灶性或播散性感染。局部外傷、手術(shù)、靜脈置管術(shù)、動(dòng)物抓傷或昆蟲叮咬是皮膚諾卡菌感染的常見途徑［8］。諾卡菌病的全球發(fā)病率還沒有確切數(shù)據(jù)，美國(guó)每年有500～1 000例諾卡菌病報(bào)道［9］，可發(fā)生于各人種及各年齡組，男女比為2∶1～3∶1［10］。研究顯示，艾滋病、感染、飲酒、器官移植、淋巴系統(tǒng)腫瘤可導(dǎo)致播散性諾卡菌病［11，12］。細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是機(jī)體抵御諾卡菌感染的主要方式。研究證明，特異性T細(xì)胞抗原可增強(qiáng)無胸腺裸鼠對(duì)諾卡菌感染的致敏性，免疫兔后發(fā)現(xiàn)其T細(xì)胞可增加巨噬細(xì)胞對(duì)諾卡菌吞噬及生長(zhǎng)的抑制作用［7］。因此，在細(xì)胞免疫缺陷患者中，白細(xì)胞介素12(interleukin 12，IL-12)、γ干擾素(interferon γ，IFN-γ)的缺失使感染概率增加，尤其是系統(tǒng)性感染。健康人群也有諾卡菌感染的報(bào)道，主要是局部感染，如皮膚及軟組織感染。

諾卡菌不是人體正常菌群，但緩慢的生長(zhǎng)特性使其感染不易診斷，導(dǎo)致不能及時(shí)有效地給予治療。因此，進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕M織標(biāo)本取材，從組織或體液分泌物中檢出病原體，及時(shí)診治疾病是防止其擴(kuò)散的有效措施［13］。目前磺胺類藥物是治療諾卡菌病的一線藥物，首選甲氧芐啶-磺胺甲唑［14］，推薦劑量為每日甲氧芐啶5～10 mg/kg加磺胺甲唑20～50 mg/kg，分2～4次給予。給藥途徑主要依據(jù)患者的臨床狀態(tài)。給予最初治療，7～10 d內(nèi)起效，后根據(jù)臨床緩解情況于3～6周后改為維持治療。阿米卡星、亞胺培南、米諾環(huán)素、利奈唑胺、頭孢菌素類藥物可作為聯(lián)合用藥或替代治療。有報(bào)道，小劑量的利奈唑胺成功治療了中樞神經(jīng)系統(tǒng)諾卡菌感染［15］。但也有報(bào)道經(jīng)4周利奈唑胺治療后，血中藥物濃度易達(dá)中毒劑量，故不能用于常規(guī)治療。此外，成功治愈諾卡菌病需聯(lián)合內(nèi)科藥物及適時(shí)的外科引流手術(shù)的治療。

放線菌病和諾卡菌病還需與其他一些感染性皮膚肉芽腫性疾病鑒別。①皮膚結(jié)核(cutaneous tuberculosis):是由結(jié)核分枝桿菌直接侵犯皮膚或由其他臟器結(jié)核灶內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)血行或淋巴系統(tǒng)播散至皮膚組織所致的皮膚損害，臨床表現(xiàn)各異。其中疣狀皮膚結(jié)核及尋常狼瘡亦表現(xiàn)為慢性肉芽腫性改變，呈斑塊狀伴有破潰、流膿。通過皮膚組織病理學(xué)檢查、組織或膿液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)、結(jié)核菌素試驗(yàn)、結(jié)核分枝桿菌DNA的PCR檢測(cè)等可作出診斷。早期、足量、規(guī)則、全程的抗結(jié)核治療有效。②孢子絲菌病(sporotrichosis):是由申克孢子絲菌引起的皮膚、皮下組織及其附近淋巴管的慢性感染，可引起化膿、破潰及滲出。依據(jù)臨床表現(xiàn)，結(jié)合真菌培養(yǎng)和組織病理學(xué)檢查可確診，系統(tǒng)性抗真菌治療或碘化鉀治療有效。③著色芽生菌病(chromoblastomycosis):是由暗色孢科真菌引起的皮膚及皮下組織感染，好發(fā)于身體暴露部位，最常見于小腿、足部和前臂。表現(xiàn)為疣狀或乳頭瘤樣增生斑塊，壓之有膿液溢出。根據(jù)臨床表現(xiàn)，真菌學(xué)檢查和組織病理學(xué)中見到硬核體及培養(yǎng)出現(xiàn)暗色孢科真菌生長(zhǎng)可確診，系統(tǒng)性抗真菌治療有效。

因此，若臨床表現(xiàn)為慢性炎性肉芽腫病變，而結(jié)核分枝桿菌及真菌學(xué)檢查均陰性，需提高警惕，判別是否為放線菌類感染。隨著技術(shù)進(jìn)步及對(duì)放線菌病和諾卡菌病認(rèn)識(shí)的加深，相信會(huì)有更便利的檢查方法及更有效的治療方案出現(xiàn)。本文不足之處在于針對(duì)放線菌病和諾卡菌病的各自局部宿主微環(huán)境改變和細(xì)胞因子表達(dá)差異研究不夠，有待進(jìn)一步探討。

［1］ Song E，Jaishankar GB，Saleh H，Jithpratuck W，Sahni R，Krishnaswamy G.Chronic granulomatous disease:a review of the infectious and inflammatory complications［J］.Clin Mol Allergy，2011，9(1):10.

［2］ Schaal KP，Lee HJ.Actinomycete infections in humans—a review［J］.Gene，1992，115(1-2):201-211.

［3］ Fazeli MS，Bateni H.Actinomycosis:a rare soft tissue infection［J］.Dermatol Online J，2005，11(3):18.

［4］ Clarridge JE 3rd，Zhang Q.Genotypic diversity of clinical Actinomyces species:phenotype，source，and disease correlation among genospecies［J］.J Clin Microbiol，2002，40(9): 3442-3448.

［5］ Smith AJ，Hall V，Thakker B，Gemmell CG.Antimicrobial susceptibility testing of Actinomyces species with 12 antimicrobial agents［J］.J Antimicrob Chemother，2005，56(2):407-409.

［6］ Al-Niaimi F，Patel A，Blessing K，F(xiàn)ox R，Burden AD.Cutaneous actinomycosis presenting as chronic mastitis［J］.Clin Exp Dermatol，2010，35(2):149-151.

［7］ Beaman BL，Beaman L.Nocardiaspecies: host-parasite relationships［J］.Clin Microbiol Rev，1994，7(2):213-264.

［8］ Paredes BE，Hunger RE，Braathen LR，Brand CU.Cutaneous nocardiosis caused by Nocardia brasiliensis after an insect bite［J］.Dermatology，1999，198(2):159-161.

［9］ Beaman BL，Burnside J，Edwards B，Causey W.Nocardial infections in the United States，1972-1974［J］.J Infect Dis，1976，134(3):286-289.

［10］ Matulionyte R，Rohner P，U?kay I，Lew D，Garbino J.Secular trends of nocardia infection over 15 years in a tertiary care hospital［J］.J Clin Pathol，2004，57(8):807-812.

［11］ Boiron P，Provost F，Chevrier G，Dupont B.Review of nocardial infections in France 1987 to 1990［J］.Eur J Clin Microbiol Infect Dis，1992，11(8):709-714.

［12］ Dias M，Nagarathna S，Mahadevan A，Chandramouli BA，Chandramuki A.Nocardial brain abscess in an immunocompetent host［J］.Indian J Med Microbiol，2008，26(3):274-277.

［13］ Guide SV，Stock F，Gill VJ，Anderson VL，Malech HL，Gallin JI，Holland SM.Reinfection，rather than persistent infection，in patients with chronic granulomatous disease［J］.J Infect Dis，2003，187(5):845-853.

［14］ Alavi Darazam I，Shamaei M，Mobarhan M，Ghasemi S，Tabarsi P，Motavasseli M，Mansouri D.Nocardiosis:risk factors，clinical characteristics and outcome［J］.Iran Red Crescent Med J，2013，15(5):436-439.

［15］ Pea F，Cojutti P，Pagotto A，Cristini F，F(xiàn)urlanut M，Viale P.Successfullong-term treatmentofcerebralnocardiosiswith unexpectedly low doses of linezolid in an immunocompromised patient receiving complex polytherapy［J］.Antimicrob Agents Chemother，2012，56(6):3438-3440.

·國(guó)外研究信息·

腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子3調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的效應(yīng)器功能和體液免疫應(yīng)答

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)控制免疫應(yīng)答的不同方面，但其如何調(diào)控效應(yīng)器功能尚不完全明確。該研究鑒定了腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子3(TRAF3)是Treg細(xì)胞的功能效應(yīng)器。在Treg細(xì)胞中特異性敲除TRAF3后，CD4+T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)受損，表現(xiàn)為Th1型效應(yīng)/記憶T細(xì)胞增加。此外，Treg細(xì)胞中TRAF3敲除還增加抗原刺激引起的濾泡輔助性T細(xì)胞(TFH細(xì)胞)激活，伴隨著生發(fā)中心形成增加及高親和性IgG抗體產(chǎn)生。雖然TRAF3敲除并沒有減少Treg細(xì)胞的總比例，但減少濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(TFR細(xì)胞)的抗原刺激產(chǎn)生。Treg細(xì)胞中TRAF3信號(hào)通路是保持較高水平可誘導(dǎo)共刺激分子(ICOS)所必需的，也是TFR細(xì)胞生成和抑制抗體反應(yīng)所必需的。該研究表明，TRAF3作為Treg細(xì)胞的功能效應(yīng)器，具有調(diào)節(jié)抗體反應(yīng)的功能，提示其在Treg細(xì)胞介導(dǎo)ICOS表達(dá)中起重要作用。

(Chang JH，et al.J Exp Med，2014，211(1):137-151.)

Differential diagnosis and treatment of infectious cutaneous granuloma caused by Actinomyces and Nocardia

MA Ying1，WU Shi2，HUANG Hai-Hui2，YANG Yang2，CHEN Lian-Jun1
1.Department of Dermatology，Huashan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200040，China;2.Institute of Antibiotics，Key Laboratory of Clinical Pharmacology of Antibiotics，National Health and Family Planning Commission，Huashan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200040，China

Infections granuloma is a kind of chronic hyperplastic inflammation which is rarely caused by Actinomyces and Nocardia.As clinical symptoms and physical examination results of infectious granuloma caused by Actinomyces and Nocardia are similar，it is easily to lead to misdiagnosis or missed diagnosis.Here we presented a case of infectious granuloma caused by Actinomyces and a case of infectious granuloma caused by Nocardia.The final diagnosis was confirmed by pathological examination，bacterial culture and identification，and gene sequencing.We also summarized the etiology，epidemiology，clinical features，differential diagnosis，treatment and recent advances in these two infections，which could help to make the correct diagnosis without delay and choose the optimal treatment.There two infections have many similarities，and we need to distinguish them for proper therapy.The differential diagnosis with other granulomatous infections，such as tuberculosis，cutaneous sporotrichosis or chromoblastomycosis was also discussed.

Actinomyces;Nocardia;Infectious cutaneous granuloma

.CHEN Lian-Jun，E-mail:lianjunchan@163.com

2014-10-13)

“十二五”國(guó)家科技重大專項(xiàng)(2012ZX09303004-001)，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院?jiǎn)?dòng)基金(2013QD07)

陳連軍