王岳鋒 呂斌軍 滕軍波 夏 瑛

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療對精神分裂癥陰性癥狀的療效及安全性研究

王岳鋒 呂斌軍 滕軍波 夏 瑛

目的 探討重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療（rTMS）對精神分裂癥陰性癥狀的療效及安全性。方法

精神分裂癥；陰性癥狀；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療（rTMS）；安全性

近年來，以陰性癥狀為主的精神分裂癥逐漸受 到臨床醫(yī)師的重視，患者主要表現(xiàn)為精神功能的減退或缺失，包括情感平淡、言語貧乏、意志缺乏、無快感體驗、注意障礙等，大多愈后不良。目前，尚缺乏對陰性癥狀為主的精神分裂癥患者的特異性治療藥物，非典型抗精神病藥物治療效果欠佳[1]。神經(jīng)影像學(xué)研究[2]認(rèn)為，精神分裂癥患者的陰性癥狀與背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC）、邊緣系統(tǒng)、基底核等區(qū)域的多巴胺功能下降有關(guān)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranialmagnetic stimulation,rTMS）是一項新的神經(jīng)生理技術(shù)，可以激活DLPFC、邊緣系統(tǒng)、基底核等區(qū)域多巴胺的神經(jīng)傳導(dǎo)[3]，因此可用于治療精神分裂癥的陰性癥狀?；诖耍疚奶接懥藃TMS治療對精神分裂癥陰性癥狀患者的療效及安全性，旨在為其提供可行的治療方法和可能的理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2013年1月—2014年5月本院精神科精神分裂癥陰性癥狀患者86例。以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組與對照組，各43例。觀察組男30例，女13例；年齡20～56歲，平均（42.5±5.6）歲；病程1.2～13.8年，平均（5.9±2.4）年。對照組男28例，女15例；年齡20～57歲，平均（42.0±5.9）歲；病程1.5～12.0年，平均（6.2±2.7）年。兩組所用非典型抗精神病藥主要為利培酮、氯氮平、奧氮平、喹硫平，所用藥物平均劑量分別相當(dāng)于氯丙嗪（545.4±58.8）mg/d、（552.0±60.5）mg/d。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，所有患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。兩組患者性別構(gòu)成、年齡分布、病程、所用非典型抗精神病藥劑量等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合國際疾病分類第10版（ICD-10）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②病程＞1年；③Anderson的陰性癥狀量表（SANS）評分＞20分；陽性與陰性癥狀量表（PANSS）陰性癥狀＞20分，陰性癥狀條目N1～N7中至少有一項＞4分；④PANSS陽性癥狀因子總分＜24分，近2周內(nèi)PANSS陰性癥狀因子總分評分改善＜10%；⑤藥物治療時間＞4周；⑥r(nóng)TMS治療期間維持藥物治療方案不變。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有金屬植入物、安裝心臟起搏器等rTMS治療禁忌癥；②與其他軸重性精神障礙共病；③癲癇發(fā)作史、嚴(yán)重軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病、精神發(fā)育遲滯、藥物過敏、乙醇和藥物濫用者及妊娠及哺乳期婦女；④具有沖動、暴力、消極自殺行為及無法進(jìn)行有效交流者。

2 方法

2.1 治療方法 兩組患者仍使用原有非典型抗精神病藥物，種類及劑量維持不變。觀察組另予rTMS干預(yù)治療。采用英國Magstim有限公司Rapid-2型經(jīng)顱磁刺激儀，“∞”字型線圈?；颊呷∽唬宕髅睜钪委燇w，治療師手握探頭正對患者頭顱，刺激部位為左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)，頻率為10Hz，刺激強(qiáng)度為110%的運(yùn)動閾值（motor threthdd，MT），每序列持續(xù)12s，間隔1min，刺激20個序列，治療時間20min，每天治療1次，每周連續(xù)5天，共治療4周。對照組采用rTMS偽刺激：將rTMS治療儀的刺激磁頭水平翻轉(zhuǎn)，與頭皮成180°，產(chǎn)生無效刺激，其他治療參數(shù)的設(shè)置方法與觀察組一致。研究過程中，所有受試者及評估人員(量表評定者)均不知曉分組情況。

2.2 觀察指標(biāo)及方法 于治療前、治療2周及治療4周結(jié)束時，由同一位受過專業(yè)培訓(xùn)精神科醫(yī)師（量表評定者）進(jìn)行下列指標(biāo)的評價：①量表評分：分別使用Anderson的陰性癥狀量表（SANS）總分、陽性與陰性癥狀量表（PANSS）總分、陽性癥狀量表（P）分、陰性癥狀量表（N）分以及一般精神病理量（G）分進(jìn)行評分[5]，評估受試者的臨床癥狀。②臨床療效：以治療4周后SANS總分減分值評價臨床療效，SANS總分減分值=（治療前SANS總分-治療4周結(jié)束時SANS總分）/治療前SANS總分×100%。③安全性評估：采用治療中需處理的不良反應(yīng)癥狀量表（treatment emergent symptom scale，TESS）[5]及血清泌乳素（PRL）檢測評估治療的不良反應(yīng)。治療過程中記錄患者發(fā)生的其他不良反應(yīng)，并在治療前和治療4周結(jié)束后進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、心電圖及腦電圖檢查。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用配對或組間t檢驗，計數(shù)資料及率的比較用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn)[6]臨床痊愈：SANS總分減分值≥75%；顯效：SANS總分減分值為50%～74%；進(jìn)步：SANS總分減分值為25%～49%；無效：SANS總分減分值＜25%；以臨床痊愈、顯效、進(jìn)步計算總有效率。

3.2 兩組量表評分比較 研究期間，觀察組因中途轉(zhuǎn)院而中斷治療1例，因治療過程中出現(xiàn)一過性頭痛而拒絕繼續(xù)rTMS治療1例；對照組治療2周內(nèi)因未堅持門診治療脫落1例；最終觀察組與對照組分別有41例、42例患者完成本研究。兩組治療前SANS總分、PANSS總分、PANSS陽性因子分、PANSS陰性因子分及一般精神病理分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.00～0.83，P＞0.05）。治療2、4周后，兩組SANS總分、PANSS總分、PANSS陽性因子分、PANSS陰性因子分及一般精神病理分均不同程度降低（t= 3.62～6.57，P＜0.05或P＜0.01）。治療4周后觀察組SANS總分、PANSS總分、PANSS陰性因子分均低于對照組（t=3.53～4.39，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組不同時點SANS總分、PANSS總分、陽性與陰性癥狀分及一般精神病理分比較（分，±s）

表1 兩組不同時點SANS總分、PANSS總分、陽性與陰性癥狀分及一般精神病理分比較（分，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，▲P＜0.05；SANS：Anderson陰性癥狀量表；PANSS：陽性與陰性癥狀量表

組別觀察組例數(shù)41對照組42治療前治療2周后治療4周后治療前治療2周后治療4周后SANS總分27.06±4.01 23.25±3.19* 21.35±3.30**▲26.85±3.56 25.17±3.32* 24.30±3.17* PANSS總分77.30±6.97 66.02±6.67* 60.53±6.25**▲76.36±8.53 71.25±7.29* 68.42±7.65* PANSS陽性癥狀分14.55±4.27 12.25±3.26* 11.71±3.19** 14.26±3.30 12.65±2.74* 12.28±2.26* PANSS陰性癥狀分26.55±4.07 23.13±3.28* 21.20±3.26**▲26.76±3.30 25.35±3.24* 24.25±3.26*一般精神病理分36.11±3.90 31.27±3.35* 28.35±4.00** 35.30±4.32 32.62±3.24* 31.27±3.35*

3.3 兩組臨床療效比較 治療4周后，觀察組與對照組總有效率分別為41.46%、19.05%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.79，P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較［例（%）］

3.4 不良反應(yīng) TESS量表評定表明，研究過程中，觀察組因一過性頭痛而拒絕繼續(xù)rTMS治療1例，脫落出本研究；rTMS治療過程中出現(xiàn)睡眠障礙1例。對照組1例患者訴第1次治療時感頭痛，伴麻木感，持續(xù)約30～40min，經(jīng)口服乙酰氨基酚后很快緩解，繼續(xù)治療未再發(fā)生。兩組均未見有誘發(fā)癲癇發(fā)作或類癲癇發(fā)作，治療前、治療4周后兩組復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、血生物化學(xué)、血清PRL及心電圖均未見明顯異常。

4 討論

以陰性癥狀為主的精神分裂癥是精神分裂癥的一種重要類型，目前其確切病因尚未完全闡明，現(xiàn)有研究認(rèn)為其病理過程可能與患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、基底核等區(qū)域的神經(jīng)元細(xì)胞退化及皮層萎縮有關(guān)，導(dǎo)致機(jī)體多巴胺功能下降。目前，臨床上對精神分裂癥的治療以藥物治療為主，經(jīng)典抗精神病藥對該類患者的陰性癥狀療效欠佳，且副作用較多；非典型抗精神病藥物對陽性癥狀有較好的效果，但對陰性癥狀的療效不甚理想[1]，因此以陰性癥狀為主的精神分裂癥的臨床治療比較棘手，迫切需要尋找新的治療方法。

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一種在人頭顱特定部位給予磁刺激的新技術(shù)，由Barker等在1985年首先創(chuàng)立[7]。rTMS技術(shù)基于電磁轉(zhuǎn)換的原理，在顱外對大腦特定部位進(jìn)行刺激，從而引發(fā)功能相關(guān)皮層的神經(jīng)細(xì)胞電活動。神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)[2]表明，rTMS可以影響局部以及功能相關(guān)的遠(yuǎn)隔皮層功能，引起皮層功能區(qū)域性重建，并且對顱內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及其傳遞、以及其內(nèi)多種受體(包括5-HT等受體)及調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的小分子表達(dá)具有顯著的影響。進(jìn)一步研究[8]發(fā)現(xiàn)，左側(cè)前額葉功能或結(jié)構(gòu)障礙與陰性癥狀嚴(yán)重程度存在密切關(guān)系，刺激參數(shù)是影響干預(yù)效果的重要因素，頻率小于1Hz的低頻rTMS產(chǎn)生抑制性作用，而5～25Hz的高頻rTMS常引起興奮性作用。綜合文獻(xiàn)[6，8-10]觀點，其可能的機(jī)制在于：①高頻刺激可通過激活谷氨酸能神經(jīng)元易化局部神經(jīng)元的電活動，進(jìn)而增強(qiáng)皮質(zhì)的可興奮性；②可選擇性激活邊緣系統(tǒng)（此部分被認(rèn)為是陰性癥狀產(chǎn)生的主要部位），促使黑質(zhì)紋狀體和邊緣葉系統(tǒng)多巴胺的產(chǎn)生與釋放；③可經(jīng)海馬錐體細(xì)胞樹突與突觸結(jié)構(gòu)參數(shù)的變化以改善其學(xué)習(xí)、記憶與認(rèn)知功能等；④可提升局部代謝水平。Saleem等[10]第一個報道了rTMS對陰性癥狀患者的治療效果，該研究采用20Hz的rTMS（80%MT）治療兩周后可使PANSS陰性癥狀評分顯著減少。但后續(xù)部分研究，甚至較大樣本的隨機(jī)平行對照試驗研究[11]顯示，應(yīng)用高頻刺激左前額葉背外側(cè)并未發(fā)現(xiàn)PANSS陰性癥狀評分有顯著改善。深入的分析顯示，出現(xiàn)這種相悖的結(jié)論主要是因為這些研究實驗設(shè)計不同，如治療部位、強(qiáng)度等存在差異，甚至部分研究納入了對rTMS治療反應(yīng)良好的情感分裂性精神障礙患者。

基于此，本文對刺激參數(shù)的選擇進(jìn)行了適當(dāng)?shù)母牧?，主要表現(xiàn)[12-13]在：①精神分裂癥一般維持較長時間的規(guī)律治療，因而將治療時限增加至4周；并在前期研究的基礎(chǔ)上，將左側(cè)前額背外側(cè)區(qū)選作刺激部位，治療強(qiáng)度增加至110%MT。

②納入患者時，甄別抑郁癥狀與錐體外系副反應(yīng)的混淆因素。本研究結(jié)果顯示，在維持原藥物治療不變的情況下加用rTMS治療，rTMS真刺激組（觀察組）PANSS總分和PANSS陰性因子分均低于偽刺激組（對照組）（P＜0.05），尤其在改善患者的陰性癥狀方面具有較好的效果。在安全性方面，未見有誘發(fā)癲癇發(fā)作或類癲癇發(fā)作，除輕微的一過性頭痛、睡眠障礙外，未見其它不良反應(yīng)。本文研究結(jié)果與類似文獻(xiàn)[11-12]研究基本一致，如柳顥等[12]將25例以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者隨機(jī)分為真刺激及偽刺激治療組，共接受20次rTMS治療。治療結(jié)束后，真刺激組SANS總分減分率為（52.38± 14.48）%，偽刺激組SANS總分減分率為（1.84± 3.34）%，統(tǒng)計學(xué)分析表明兩組陰性癥狀的改善狀況差異顯著（P＜0.01），提示抗精神病藥物治療合并rTMS治療對精神分裂癥陰性癥狀有效。

綜上所述，rTMS對陰性癥狀為主的精神分裂癥患者的治療具有明顯的增效作用，且具有較高的安全性，為臨床治療精神分裂癥陰性癥狀提供了一種新的途徑。但是，本研究不足之處在于觀察時間僅為4周，未觀察rTMS的遠(yuǎn)期療效，且樣本量較小，有待擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步證實研究結(jié)果。

［1］王東平，尹志奎，詹合琴，等.帕利哌酮緩釋片聯(lián)合米氮平治療精神分裂癥陰性癥狀患者及其社會功能的研究［J］.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，30（12）：958-961.

［2］甘景梨，段惠峰，楊家明，等.精神分裂癥臨床癥狀與前額葉、丘腦氫質(zhì)子磁共振波譜的相關(guān)性［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91（43）：3034-3039.

［3］任艷萍，周東豐，蔡焯基，等.高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥難治性陰性癥狀的隨機(jī)雙盲對照試驗［J］.中國心理衛(wèi)生雜志，2011，25（2）：89-92.

［4］戴云飛，肖澤萍.中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版與國際疾病分類第10版的比較［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2013，23（6）：426-427.

［5］安翠霞，王學(xué)義.經(jīng)顱磁刺激輔助治療精神分裂癥的臨床研究進(jìn)展［J］.中華精神科雜志，2011，44（3）：180-182.

［6］段惠峰，甘景梨，祝希泉，等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對精神分裂癥難治性陰性癥狀的療效［J］.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，30（11）：895-897，901.

［7］Wassermann EM，Zimmermann T.Transcranialmagnetic brain stimulation：therapeutic promises and scientific gaps［J］. Pharmacol Ther，2012，133（1）：98-107.

［8］王曉明，周樹舜.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激技術(shù)及其治療性應(yīng)用進(jìn)展［J］.神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2009，13（15）：403-404.

［9］劉銳，王繼軍，柳顥，等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療對精神分裂癥認(rèn)知功能影響的對照研究［J］.上海精神醫(yī)學(xué)，2009，20（15）：257-258.

［10］Saleem MM，Harte MK，Marshall KM，et al.First episode psychosis patients show impaired cognitive function：a study of a South Asian population in the UK［J］.JPsychopharmacol，2013，27（4）：366-373.

［11］張志娟，張新凱，李惠，等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥的隨機(jī)雙盲研究［J］.上海精神醫(yī)學(xué)，2010，22（15）：262-263.

［12］柳顥，李惠，劉銳，等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥陰性癥狀的療效分析［J］.現(xiàn)代電生理學(xué)雜志，2008，15（3）：134-137.

［13］王麗娜，張景丹，潘飛，等.阿立哌唑聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者的療效［J］.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2014，31（7）：546-548.

（收稿：2014-09-04 修回：2014-11-03）

Efficacy and Safety of Repetitive Transcranial M agnetic Stimulation in the Treatment of Schizophrenia w ith Negative Sym ptoms

WANG Yuefeng,LV Binjun,TENG Junbo,XIA Ying.Department of Psychiatry,the Second People's Hospital of Zhoushan,Zhejiang,Zhoushan(316000),China

Objective To investigate the efficacy and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）in the treatment of schizophrenia with negative symptoms.M ethods Eighty-six patients of schizophrenia with negative symptoms were selected and random ly divided into observation group and control group（43 patients in each group）.On the basis of primary drug treatment,patients in observation group and control group were given active stimulation and sham stimulation for 4 weeks,respectively.Efficacy and adverse effect were evaluated by using the mean drop in the Positive and Negative Symptom Scale（PANSS）total scores,positive scale（PS）,negative scale（NS）,General scale（GS）,and Scale for Assessment of Negative Symptoms（SANS）at baseline,at 2 weeks and at 4 weeks.Results SANS total score,PANSS total score,PS,NS,and GS at 2 and 4 weeks were lower than those at baseline in both groups（t=3.62-6.57,P＜0.05 or P＜0.01）.At 4 weeks,SANS total score（21.35±3.30 vs 24.30± 3.17）,PANSS total score（60.53±6.25 vs 68.42±7.65）,NS（21.20±3.26 vs 24.25±3.26）in observation group were lower than those in control group（t=3.53-4.39,P＜0.05）.The total efficacy in observation and control group were 41.46%and 19.05%,respectively（χ2=3.79,P＜0.05）.Conclusion rTMS can enhance the efficacy of primary drug therapy for the treatment of schizophrenia with negative symptoms,with relatively high safety.

Schizophrenia;Negative symptom;Repetitive transcranial magnetic stimulation;Safety

浙江省舟山市醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項目（No.2013B07）

浙江省舟山市第二人民醫(yī)院精神科（舟山 316000）

王岳鋒，Tel：18005803077；E-mail：zswangyue66@163.com

選取精神分裂癥陰性癥狀患者86例，隨機(jī)分為觀察組與對照組，每組43例。兩組在維持原藥物治療方案不變的基礎(chǔ)上，觀察組給予rTMS真刺激，對照組給予rTMS偽刺激，兩組均治療4周。比較兩組治療前、治療2周及4周結(jié)束時陽性與陰性癥狀量表（PANSS）總分、PANSS陽性癥狀（P）分、PANSS陰性癥狀（N）分、一般精神病理（G）分以及Anderson陽性癥狀量表評分（SANS）總分減分值，評價治療4周后的臨床療效，以及治療過程中的不良反應(yīng)。結(jié)果 治療2、4周后，兩組SANS總分、PANSS總分、PANSS陽性癥狀（P）分、PANSS陰性癥狀（N）分及一般精神病理（G）分均較治療前降低（t=3.62～6.57，P＜0.05或P＜0.01）。治療4周后觀察組SANS總分、PANSS總分、PANSS陰性癥狀分分別為（21.35±3.30）分、（60.53±6.25）分、（21.20±3.26）分，均相應(yīng)低于對照組的（24.30±3.17）分、（68.42±7.65）分、（24.25±3.26）分（t=3.53～4.39，P＜0.05）。觀察組與對照組總有效率分別為41.46%、19.05%（χ2=3.79，P＜0.05）。研究過程中，兩組未見明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 rTMS對陰性癥狀為主的精神分裂癥患者的治療具有明顯的增效作用，且具有較高的安全性。