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18F-FDG PET/CT在IgG4相關性疾病中的應用進展

2015-05-20 02:17朱冬靈鄒思娟朱小華
關鍵詞:免疫性全身器官

朱冬靈 鄒思娟 朱小華

18F-FDG PET/CT在IgG4相關性疾病中的應用進展

朱冬靈 鄒思娟 朱小華

免疫球蛋白G4(IgG4)相關性疾病是近幾年新發(fā)現(xiàn)和確定的一種復合性免疫系統(tǒng)疾病,其特征為血清IgG4水平升高、受累組織IgG4陽性漿細胞浸潤。該病累及范圍廣,包括淚腺、唾液腺、肺、胰腺、肝臟、膽管、腎臟、前列腺和后腹膜等,臨床表現(xiàn)為同時或不同時間各臟器腫大、結節(jié)或肥厚。全面、準確地診斷有利于該病的早期治療和預后改善。18F-FDG PET/CT顯像在IgG4相關性疾病中的診斷、療效評估與隨訪監(jiān)測等方面具有重要作用。筆者將對18F-FDG PET/CT在IgG4相關性疾病中的應用及研究進展進行綜述。

氟脫氧葡萄糖F18;正電子發(fā)射斷層顯像術;體層攝影術,X線計算機;IgG4相關性疾病

免疫球蛋白G4(Immunoglobulin G4,IgG4)相關性疾病是近幾年新發(fā)現(xiàn)和確定的一種復合性免疫系統(tǒng)疾病,其特征為血清IgG4水平升高、受累組織IgG4陽性漿細胞浸潤。該病累及范圍廣,包括淚腺、唾液腺、肺、胰腺、肝臟、膽管、腎臟、前列腺和后腹膜等,臨床表現(xiàn)為同時或不同時間各臟器腫大、結節(jié)或肥厚。因該類疾病臨床癥狀表現(xiàn)各異,臨床上對此類疾病的認識尚不足,因此,全面、準確地診斷對患者的治療與預后改善意義重大。

1 IgG4 相關疾病概述

IgG4相關性疾?。↖gG4-related disease)是近幾年新發(fā)現(xiàn)和確認的一種可累及全身各器官、組織,以血清IgG4水平升高、組織IgG4陽性漿細胞浸潤為特征的復合性疾病,該病病因尚不明確,可能與遺傳、感染及自身免疫等因素有關[1]。

2001年和2002年,Hamano等[2-3]關于硬化性胰腺炎患者伴有高IgG4血癥且病變組織有大量IgG4陽性淋巴細胞浸潤的報道開啟了IgG4相關的研究之門。隨后,Yamamoto等[4]研究發(fā)現(xiàn)米庫利奇?。∕ikulicz disease)患者也存在血清IgG4水平升高的現(xiàn)象,從而引起日本學術界的持續(xù)關注,為IgG4相關性疾病的發(fā)現(xiàn)提供了契機。2010年,IgG4相關性疾病這一新的疾病概念由日本學者在Autoimmun Rev雜志中正式提出[5]。自身免疫性胰腺炎和米庫利奇病是IgG4相關性疾病最主要的病變,此后的研究又將Riedal甲狀腺炎、Kuttner腫瘤、腹膜后纖維化、炎性假瘤、間質性腎炎和間質性肺炎等均加入其中。目前證實該病可累及全身各器官及組織,腦膜、垂體、淚腺、唾液腺、甲狀腺、肺、乳腺、肝臟、膽管、胰腺、腎臟、前列腺、后腹膜、動脈、淋巴結、皮膚等均可出現(xiàn)該病變(表1)[6]。

表1 IgG4相關疾病各臟器病變Table 1 Various multi-organ manifestations in immunoglobulin G4-related disease

2011年,日本IgG4相關性疾病研究組發(fā)布的IgG4相關性疾病診斷標準為:(1)臨床表現(xiàn)為單一或多臟器彌漫性或特征性腫大、瘤、結節(jié)或肥厚。(2)血清IgG4水平>13.5 mg/L。(3)組織病理學表現(xiàn):①有明顯的淋巴細胞、漿細胞浸潤及纖維化;②IgG4陽性漿細胞浸潤:IgG4/IgG陽性細胞比大于40%,且IgG4陽性細胞超過10個/高倍視野。根據(jù)以上3個條件的符合程度,若滿足(1)+(2)+(3)可確診,滿足(1)+(3)為擬診,滿足(1)+(2)則為疑診[7]。雖然IgG4相關性疾病有以上共同特征,但由于累及器官或組織不同可出現(xiàn)各自差異性的表現(xiàn),給臨床診療工作帶來了挑戰(zhàn)。作為近幾年新發(fā)現(xiàn)和確定的一種疾病,尚有相當一部分IgG4相關性疾病患者沒有得到確診,IgG4相關性疾病的概念、診斷及臨床解析亟待重視,為了慎重地判斷多器官病變或復合性病變,相關血液學、影像學及病理學特征、激素反應性、鑒別診斷等均應納入臨床綜合考慮的范疇。

2 18F-FDG PET/CT在IgG4 相關性疾病中的應用

作為多模態(tài)分子影像的代表性技術,18F-FDG PET/CT全身顯像集功能成像和解剖成像于一體,其應用貫穿于IgG4相關性疾病診斷、治療與復發(fā)監(jiān)測各環(huán)節(jié)[8]。18F-FDG PET/CT一次檢查獲得的全身圖像可全面反映疾病累及的范圍,有利于病情評估的同時還能有效指導臨床活檢以便盡早確診(圖1)。另外,由于IgG4相關性疾病患者大部分對糖皮質激素治療敏感,該病仍存在一定的復發(fā)性,因此,18F-FDG PET/CT也成為IgG4相關性疾病的療效評估與復發(fā)監(jiān)測中不可或缺的重要手段。

2.1 靈敏探測全身范圍病變

傳統(tǒng)影像技術反映的多為器官與組織解剖形態(tài)學變化,18F-FDG PET/CT顯像能夠從分子水平反映器官與組織的功能代謝情況,從而更早地發(fā)現(xiàn)IgG4相關性疾病的陽性病灶,相對于傳統(tǒng)CT、MRI和超聲成像,18F-FDG PET/CT對IgG4相關性疾病陽性病灶的探測具有更高的靈敏度[9]。并且,18F-FDG PET/CT顯像可一次獲取患者全身圖像,能夠完整地顯示病灶在全身的累及部位及分布特點。既往研究報道的IgG4相關性疾病幾乎可累及全身各個器官、組織,分布主要以胰腺、淚腺和唾液腺為主,同時或不同時間伴有其他部位自身免疫性疾病,例如慢性甲狀腺炎、硬化性膽囊炎、肺炎性假瘤、腹膜后纖維化和淋巴結腫大等[10]。IgG4相關性疾病通常具有一定的影像學特征,主要表現(xiàn)為受累器官或組織彌漫性、對稱性腫大或多個局灶性病灶呈散在分布等[8,11]。再者,通過聯(lián)合所有病灶在患者全身分布的影像學特征可提高IgG4相關性疾病的診斷準確率[12]。Nakajo等[13]研究顯示,6位自身免疫性胰腺炎患者中胰腺病灶均呈18F-FDG高攝取,其中有5位發(fā)現(xiàn)胰腺外18F-FDG高攝取灶:硬化性唾液腺炎(n=5)、淋巴結?。╪=5)、腹膜后纖維化灶(n=2)、間質性腎炎(n=2)和硬化性膽囊炎(n=1)。因此,18F-FDG PET/CT顯像能夠早期發(fā)現(xiàn)病變、擴大病灶視野范圍,提高疾病的檢出率,尤其對于初發(fā)癥狀較單一的患者,18F-FDG PET/CT顯像能獲取全面的影像學信息,從而為IgG4相關性疾病的診斷提供有力的佐證。Zhang等[14]的研究也充分肯定了18F-FDG PET/CT成像在顯示IgG4相關性疾病病變特點及范圍方面的作用,并提出18FFDG PET影像有以下5種表現(xiàn)的患者被診斷為IgG4相關性疾病的傾向性更高:(1)唾液腺非感染性均勻、對稱性放射性攝取增高;(2)胰腺彌漫性腫大伴中-高度放射性攝取增高,胰膽管無梗阻;(3)主動脈管壁斑片狀增厚伴中-高度放射性攝取增高,放射性攝取增高范圍并不局限于血管內膜;(4)腹膜后放射性攝取中-高度增高;(5)類固醇激素治療后2~4周病灶放射性攝取降低80%以上。

圖1 IgG4相關性疾病患者1例男性,39歲,雙頜下腺腫大2年,血清IgG4水平升高。18F-FDG PET/CT影像示雙側頜下、縱隔淋巴結腫大,代謝增高;胰腺、膽總管及前列腺代謝增高。右頜下腺活檢為硬化性涎腺炎,免疫組化:IgG4/IgG>40%,IgG4豐富區(qū)100個/高倍視野。Fig.118F-FDG PET/CT findings of an IgG4-RD patient with salivary glands,pancreas,common bile duct and prostate involvement

2.2 指導活檢

雖然血清IgG4水平升高是IgG4相關性疾病的一個重要特點,但實際上血清IgG4升高還可見于過敏性皮炎、天皰瘡、支氣管哮喘、多中心性Castleman病和淋巴瘤等其他疾病,此外,約有20%~40%經活檢確診為IgG4相關性疾病的患者在診斷及激素治療前其IgG4水平處于正常范圍內,因此臨床診療工作中不能完全依賴IgG4的水平作為IgG4相關性疾病的診斷標準[15]。IgG4相關性疾病診斷的確立必須是要盡可能采集組織行病理學檢查,強調重視病理所見,且一般情況下不建議激素診斷性治療[16]。18F-FDG PET/CT顯像可全面探測IgG4相關性疾病患者全身各器官系統(tǒng)病變,對于18F-FDG PET/CT所顯示同時存在的多器官受累,如主動脈纖維化和頜下腺腫大,臨床可選擇較表淺的頜下腺行組織病理學檢查以實現(xiàn)早期確診,從而避免深部病變活檢所造成的較大損傷[17-18]。因此,18F-FDG PET/CT顯像可更好地指導臨床醫(yī)師對IgG4相關性疾病患者行有效的病理活檢,同時盡可能地減少機體損傷,使患者得到早期診斷和及時治療。

2.3 鑒別診斷

在IgG4相關性疾病的診斷中,自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)易與胰腺惡性腫瘤相混淆,米庫利奇病易與干燥綜合征相混淆,應用糖皮質激素在一定程度上可以對上述兩種情況加以區(qū)別。但是,由于激素治療可以一定程度地改善腫瘤患者的癥狀,因此激素診斷性治療一般情況下是不推薦的[19-22]。盡管18F-FDG PET/CT顯像中SUV的測定在鑒別自身免疫性胰腺炎與胰腺惡性腫瘤中的價值尚存爭議[23-24],但是18F-FDG PET/CT可同時探測到胰腺外器官受累對于提高診斷IgG4相關性疾病的信心得到了廣泛認可(表2)。Ozaki等[24]研究表明18F-FDG PET/CT有助于自身免疫性胰腺炎與胰腺癌的鑒別,胰腺癌通常表現(xiàn)為胰腺結節(jié)或腫塊狀高代謝灶,而自身免疫性胰腺炎多表現(xiàn)為胰腺長條狀18F-FDG攝取增高灶,常常伴有肺門淋巴結腫大,其他器官如淚腺、唾液腺、膽管、腹膜后及前列腺同時受累也僅見于自身免疫性胰腺炎。不過,也有國內研究者指出,部分局限或多灶型的自身免疫性胰腺炎與胰腺癌的鑒別僅靠病灶形態(tài)判斷仍有一定的難度,此時觀察胰管是否擴張以及胰腺外器官是否受累,有助于自身免疫性胰腺炎的及時、準確診斷及全身評估,同時可以提高臨床醫(yī)師對自身免疫性胰腺炎的認識[32]。

表2 自身免疫性胰腺炎胰腺外受累:18F-FDG PET/CT價值Table 2 Detecting extrapancreatic lesions of autoimmune pancreatitis:value of18F-FDG PET/CT

2.4 指導治療、評估療效

目前,IgG4相關性疾病尚無統(tǒng)一的治療標準,在研究與治療過程中發(fā)現(xiàn)該類患者大部分對糖皮質激素治療反應敏感。但是,當出現(xiàn)重要器官損傷或危及患者生命的嚴重并發(fā)癥時,需要及時采取手術及其他積極的治療手段。有研究報道IgG4相關性疾病累及動脈血管導致動脈瘤形成[33-34],而18FFDG PET/CT顯像可發(fā)現(xiàn)無明顯癥狀的動脈受累病灶并顯示其嚴重程度,從而指導臨床制定更科學的治療計劃,以便早期干預阻止疾病的進程[14]。

通常情況下,激素治療后的觀察指標是血清IgG4水平、組織器官腫脹程度以及患者臨床癥狀改善情況,這些受主觀判斷影響較大且靈敏度低。18F-FDG PET/CT顯像是評估IgG4相關性疾病激素治療效果的良好手段,其優(yōu)勢在于18F-FDG PET/CT可實現(xiàn)治療前后不同時間點的顯像,通過視覺及半定量分析,了解全身病灶部位、數(shù)量和代謝程度的改變,從而評估治療效果、調整治療方案及預測疾病發(fā)展趨勢[8]。Ebbo等[9]對12例符合IgG4相關性疾病診斷標準的患者行18F-FDG PET顯像,發(fā)現(xiàn)有7例患者的18F-FDG高代謝灶在激素治療后約5個月消失;有2例臨床及生化指標顯示對治療有一定反應性的患者病灶18F-FDG攝取與治療前相當,這2例患者未使用糖皮質激素、僅接受利妥昔單抗治療;另有2例患者治療后病灶18F-FDG代謝進一步增高,后被證實合并惡性淋巴瘤。Matsubayashi等[31]對11例AIP患者在糖皮質激素治療后行18F-FDG PET顯像,患者胰腺高攝取灶大部分消失,SUVmax從5.12降至2.69,血清IgG和IgG4水平也同時降低,表明SUVmax與患者病情有良好的相關性,因此,臨床可以考慮根據(jù)SUVmax的變化適當調整治療藥物的劑量。

2.5 隨訪監(jiān)測

盡管IgG4相關性疾病對激素治療大多反應良好,如:器官組織腫脹消退,血清IgG4有所降低,臨床癥狀體征改善。但是長期激素治療的不良反應多,并且停藥后IgG4相關疾病多有復發(fā)。有報道顯示AIP的復發(fā)率約為10%~53%[35]。相對于傳統(tǒng)CT、MRI、超聲成像,18F-FDG PET/CT在監(jiān)測IgG4相關性疾病復發(fā)與進展方面的優(yōu)勢在于能夠更早識別復發(fā)病灶,尤其是在復發(fā)病灶并不僅局限于初發(fā)部位的情況下,18F-FDG PET/CT全身顯像病灶視野范圍顯示較廣,可實現(xiàn)更全面的隨訪監(jiān)測。并且,在臨床診療過程中,IgG4相關性疾病合并淋巴瘤或后期并發(fā)淋巴瘤等惡性腫瘤的情況也不容忽視,18F-FDG PET/CT在此類復雜情況下的優(yōu)勢地位是無可替代的[36]。

3 結語

由于IgG4相關性疾病的認識與研究仍處于起始階段,多器官及組織受累交叉存在給該病的診斷造成了困難。18F-FDG PET/CT顯像能夠獲取患者全身圖像,通過分析病灶影像學分布特征、引導臨床有效活檢以明確IgG4相關性疾病的診斷,并且可實現(xiàn)半定量分析評估患者治療效果、隨訪和監(jiān)測疾病復發(fā)。有學者提出,18F-FDG PET/CT顯像應該納入IgG4相關性疾病診斷與療效評估標準[14]。但是,目前有關IgG4相關性疾病18F-FDG PET/CT影像學特征與療效評判的共識尚未達成,治療前后行18FFDG PET/CT顯像的最佳時間間隔的確定,以及是否有可能通過18F-FDG PET/CT顯像發(fā)現(xiàn)IgG4相關性疾病新的病變累及部位等也有待進一步研究。未來需要多中心、大樣本的相關研究以確立18F-FDG PET/CT顯像在IgG4相關性疾病診斷、治療與隨訪監(jiān)測中的地位。另一方面,已有研究顯示參與脫氧核苷酸補救合成的新型靶向分子探針——18F-脫氧-氟代阿糖胞苷(1-(2’-deoxy-2’-[18F]fluoroarabinofuranosyl)cytosine,F(xiàn)AC)在抗腫瘤免疫小鼠模型中對淋巴器官與免疫反應性病變顯影良好,18F-FAC PET/CT顯像還可用于自身免疫性疾病在免疫抑制治療后的早期療效監(jiān)測,因此,18F-FAC有望為IgG4相關性疾病的研究開辟新的視野[37]。毋庸置疑,PET/CT顯像在IgG4相關性疾病中的廣泛應用將有助于人們更全面、深入地了解這個新的疾病概念。

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The usefulness of18F-FDG PET/CT imaging in immunoglobulin G4-related disease

Zhu Dongling, Zou Sijuan,Zhu Xiaohua.Department of Nuclear Medicine,Tongji Hospital,Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China

Zhu Xiaohua,Email:evazhu@vip.sina.com

As a newly identified systemic syndrome characterized by a high level of serum immunoglobulin G4(IgG4)and dense infiltration of IgG4-positive plasma cells into multiple organs including lacrimal gland,salivarygland,lung,pancreas,liver,biliaryduct,kidney,prostate, retroperitoneum and so on,IgG4-related disease(IgG4-RD)has attracted growing attention recently.Timely and accurate diagnosis is an essential prerequisite for early intervention leading to better recovery and outcome in patients with IgG4-RD.18F-FDG PET/CT has been served as an important imaging tool for patients with IgG4-RD in assessing organ involvement,guiding biopsy and monitoring therapeutic response.This review will summarize the state-of-the-art on applications of18F-FDG PET/CT in patients with IgG4-RD.

Fludeoxyglucose F18;Positron-emission tomography;Tomography,X-ray computed; Immunoglobulin G4-related disease

2014-11-14)

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2015.01.012

國家自然科學基金(81271600);湖北省科技計劃(2011CDB551);華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院臨床新技術、新業(yè)務基金(2010026)

430030武漢,華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院核醫(yī)學科

朱小華(Email:evazhu@vip.sina.com)

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