叢慧 梁軍 林巖松

碘難治性分化型甲狀腺癌的診斷與靶向治療

叢慧 梁軍 林巖松

近年來甲狀腺癌的發(fā)病率逐年升高，其中分化型甲狀腺癌（DTC）占到了90%以上。一部分DTC可在自然狀態(tài)下或治療過程中失分化而發(fā)展為碘難治性分化型甲狀腺癌（RAIRDTC）。目前有關(guān)RAIR-DTC的定義尚未達(dá)成共識，這在一定程度上影響了其診斷與治療。由于RAIR-DTC的治療效果欠佳，一直是甲狀腺癌的治療難點(diǎn)。隨著對甲狀腺癌分子病理學(xué)研究的深入，分子靶向藥物得到了迅速發(fā)展，尤其是其在碘難治性甲狀腺癌中的應(yīng)用取得了明顯的效果，為甲狀腺癌的治療開辟了新的方向。

診斷；碘難治性分化型甲狀腺癌；分子靶向治療

近幾年來甲狀腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐漸上升。在美國，過去10年甲狀腺癌的發(fā)病率以平均每年6.4%的增幅上升[1]。2010年，我國甲狀腺癌的發(fā)病率為6.42/10萬，居女性惡性腫瘤發(fā)病率的第十位，且近幾年來發(fā)病率逐年升高[2－3]。其中，包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、甲狀腺濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）及Hürthle細(xì)胞甲狀腺癌（Hürthle cell thyroid carcinoma，HTC）在內(nèi)的分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）占到了約90%以上[4]。絕大多數(shù)DTC患者經(jīng)過手術(shù)、131I治療和甲狀腺素抑制治療后預(yù)后良好，可長期生存，但仍有5%～23%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5－11]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中又有1/3會在自然狀態(tài)下或治療過程中逐漸失分化，喪失攝碘能力，最終發(fā)展為碘難治性分化型甲狀腺癌（radioactiveiodine-refractorydifferentiatedthyroid cancer，RAIR-DTC）[12]。RAIR-DTC患者的生存時(shí)間較攝碘良好者大大縮短，平均生存期僅為3～5年，10年生存率為10%。目前，RAIR-DTC的定義尚未達(dá)成共識，這在一定程度上影響了它的診斷與治療。RAIR-DTC的治療主要包括遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的切除、常規(guī)化學(xué)治療及外放射治療，但治療效果欠佳。近幾年來，隨著甲狀腺癌分子病理學(xué)的研究進(jìn)展，甲狀腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、失分化、血管生成等信號通路的異常激活被逐步發(fā)現(xiàn)，一系列針對絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）等通路上多種激酶等靶點(diǎn)的抑制劑被開發(fā)出來，為RAIR-DTC的治療帶來了希望。本文將從RAIR-DTC的診斷與靶向治療兩個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 碘難治性甲狀腺癌的診斷

RAIR-DTC的明確對后續(xù)治療的選擇具有重要意義，但目前其定義的界定仍有異議。RAIR-DTC主要表現(xiàn)為4種情況[12]：（1）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶在初次131I治療后未攝碘。此類患者通常無法從131I治療中獲益。對影像學(xué)檢查提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而診斷性全身顯像顯示陰性的患者，即使在后續(xù)131I治療后全身顯像中病灶出現(xiàn)攝碘，也難以從131I治療中獲益[13]。（2）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶經(jīng)多次131I治療后逐漸喪失攝碘能力。這通常見于多發(fā)、體積較大的轉(zhuǎn)移灶，病灶中攝碘較好的細(xì)胞被逐漸清除，而攝碘較差的細(xì)胞保留下來導(dǎo)致轉(zhuǎn)移灶最終不攝碘。（3）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶經(jīng)131I治療后表現(xiàn)為僅部分病灶攝碘。此類患者常表現(xiàn)為多發(fā)轉(zhuǎn)移且轉(zhuǎn)移灶體積較大，通過比較18FFDG PET或CT等影像學(xué)檢查與131I全身顯像結(jié)果可發(fā)現(xiàn)非攝碘病灶。這些非攝碘病灶（尤其是18FFDG攝取陽性的病灶）容易在后續(xù)治療過程中出現(xiàn)進(jìn)展，使患者無法從131I治療中獲益[14-16]。（4）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶經(jīng)131I治療后攝碘但在一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。已有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)規(guī)范的131I治療后病灶出現(xiàn)進(jìn)展常導(dǎo)致后續(xù)131I治療無效[17]。另外，對于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶經(jīng)多次131I治療（尤其是131I累積劑量> 22200 MBq）后均攝碘且病情保持穩(wěn)定，根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不足以判定為進(jìn)展的患者是否應(yīng)判作RAIR-DTC目前仍不明確。這類患者經(jīng)后續(xù)131I治療治愈的可能性低[18]，而包括繼發(fā)腫瘤和白血病在內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生率可能大大提高[19]，是否應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行131I治療目前仍存在爭議。對于既往行131I治療后病灶顯著攝碘，18F-FDG攝取少，無不良反應(yīng)的患者可考慮繼續(xù)行131I治療；而對于攝碘但PET顯像上呈18F-FDG高攝取的病灶，經(jīng)131I治療后完全緩解的可能性較18F-FDG低攝取者降低[15-16]。衡量患者是否應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行131I治療不能僅依據(jù)病灶18F-FDG攝取情況，還需結(jié)合多方面因素綜合考慮。

在實(shí)際臨床工作及試驗(yàn)研究中，應(yīng)用的RAIRDTC定義各有不同。Brose等[20]將其定義為：在低碘飲食及足夠升高的TSH（或重組人TSH）刺激下，131I治療后全身顯像中靶病灶未見131I攝取。也有將其簡化界定為：131I治療后全身顯像中病灶不攝碘或經(jīng)131I治療后病灶仍進(jìn)展[21]。在一項(xiàng)評估組蛋白去乙?；敢种苿┝_米地辛對碘難治性甲狀腺癌再攝碘的作用的II期臨床試驗(yàn)中，研究者將131I全身顯像提示病灶不攝碘或碘攝取不足（2名內(nèi)分泌科或核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師單獨(dú)評估后均判斷為顯像模糊或極少攝碘）定義為RAIR-DTC[22]。隨著臨床循證醫(yī)學(xué)和影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，融合腫瘤學(xué)、核醫(yī)學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、放射學(xué)等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)醫(yī)師的綜合判斷被應(yīng)用于RAIR-DTC的界定。Sacks和Braunstein[23]提出，臨床或影像學(xué)證據(jù)（表1）顯示至少有1個(gè)非攝碘病灶者即可判定為RAIR-DTC，包括RAIR-DTC和在131I治療后逐漸出現(xiàn)的碘抵抗性DTC。131I治療前需明確TSH升至足夠高水平，嚴(yán)格低碘飲食、避免補(bǔ)充碘劑和應(yīng)用含碘造影劑。準(zhǔn)確判斷RAIR-DTC有利于患者及時(shí)選擇后續(xù)合適的治療措施，避免不必要的131I治療。

表1 碘難治性分化型甲狀腺癌定義Table 1 Definition of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer

2 碘難治性甲狀腺癌的靶向治療

隨著對與DTC發(fā)病機(jī)制相關(guān)的信號通路認(rèn)識的深入，靶向藥物開始用于RAIR-DTC的治療。目前研究已經(jīng)證實(shí)，遺傳學(xué)改變及后續(xù)細(xì)胞內(nèi)信號通路異常是DTC發(fā)生的重要分子病理生理學(xué)機(jī)制[24-26]。其中，大多數(shù)研究顯示，DTC的發(fā)生與RAS-RAFMEK-ERK（其中，RAS：原癌基因c-ras的表達(dá)產(chǎn)物；RAF：與細(xì)胞增殖、分化、生存、附著及血管生成的調(diào)節(jié)密切相關(guān)；MEK：絲裂原活化蛋白激酶/胞外信號調(diào)節(jié)激酶的激酶；ERK：胞外信號調(diào)

節(jié)激酶）和PI3K/Akt/mTor（其中，Akt：蛋白激酶B；mTor：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）信號通路的激活有關(guān)[25－26]。針對這些通路的抑制劑可減少腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)從而抑制血管生成，顯示出了良好的應(yīng)用前景。

表2 用于進(jìn)展期甲狀腺癌治療的靶向藥物的相關(guān)II期臨床實(shí)驗(yàn)Table 2 Phase II trials of targeted agents in advanced thyroid cancer

目前，靶向藥物用于治療進(jìn)展期、RAIR-DTC的II期臨床試驗(yàn)顯示了良好的緩解率，受到了越來越多的關(guān)注。用于RAIR-DTC治療的靶向藥物包括范得他尼（vandetanib）、索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）、阿西替尼（axitinib）、帕唑帕尼（pazopanib）和莫特塞尼（motesanib）等。表2總結(jié)了目前用于進(jìn)展期甲狀腺癌治療的靶向藥物的相關(guān)II期臨床試驗(yàn)。各靶向藥物在其臨床試驗(yàn)中的有效率因受到受試者篩選標(biāo)準(zhǔn)不同的影響而無法直接比較，需結(jié)合試驗(yàn)設(shè)計(jì)背景進(jìn)行評判。

2.1 范得他尼

范得他尼是一種口服小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），可通過抑制RET（一種酪氨酸激酶受體）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）等多種酪氨酸激酶而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。加拿大、歐洲、瑞士及美國均已批準(zhǔn)范得他尼用于晚期甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid cancer，MTC）的治療。它可明顯延長此類患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）。

在Leboulleux等[27]報(bào)道的范得他尼治療進(jìn)展性RAIR-DTC的II期臨床試驗(yàn)中，雖然范得他尼組患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）＜10%，但此組患者的中位PFS達(dá)11.1個(gè)月，較安慰劑組（5.9個(gè)月）明顯提高（P=0.017）。最常見的不良反應(yīng)包括按心率矯正的QT間期延長、腹瀉、虛弱及乏力。

2.2 索拉非尼

索拉非尼是一種由Bayer和Onxy公司共同研制的小分子多激酶抑制劑，一方面靶向作用于RET/MEK/ERK通路中的RAF激酶，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖、抑制生長；另一方面靶向作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和血小板衍生生長因子受體β（platelet-derived growth factor receptor-β，PDGFR-β）而阻斷腫瘤新生血管生成。2005年12月索拉菲尼被美國食品及藥品管理局批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌。近年來，在索拉非尼治療RAIR-DTC的II期及III期臨床試驗(yàn)中觀察到了良好的治療效果[28－35]，2013年11月，索拉菲尼被美國食品及藥品管理局批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性RAIR-DTC的治療，成為40年內(nèi)第2個(gè)被批準(zhǔn)用于該治療的藥物。

近年來，針對索拉菲尼治療晚期甲狀腺癌的有效性及安全性進(jìn)行了多項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)[28－34]，共納入了268例患者，其中位PFS為11.6～22.2個(gè)月，15%～38%的患者達(dá)到了部分緩解（partial remission，PR），34%～82%的患者呈疾病穩(wěn)定（steady disease，SD）。

2013年，Brose等[35]開展了一項(xiàng)應(yīng)用索拉非尼治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性RAIR-DTC的III期國際多中心、安慰劑對照臨床試驗(yàn)（DECISION；Clinical-Trial.gov identifier：NCT00984282）。該研究共納入417例局部晚期或轉(zhuǎn)移性RAIR-DTC患者（索拉菲尼組207例、安慰劑組210例），這些患者均在入組前14個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展且既往未接受全身性治療。試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)，索拉菲尼組與安慰劑組患者的中位PFS分別為10.8個(gè)月和5.8個(gè)月，PR率分別為12.2%和0.5%（P=0.001），SD超過6個(gè)月的患者分別達(dá)42%和33%。常見不良反應(yīng)包括手足綜合征、腹瀉、脫發(fā)、體重下降、皮疹及高血壓等。

2.3 舒尼替尼

舒尼替尼是一種多靶點(diǎn)TKI，能夠作用于VEGFR-l、VEGFR-2、PDGFRs、干細(xì)胞因子受體[c-KIT受體（c-KIT為酪氨酸激酶受體蛋白家族的重要成員之一）]、FMS樣酪氨酸激酶3以及RET等多個(gè)靶點(diǎn)，具有抗腫瘤和抗血管生成的雙重作用。它已被批準(zhǔn)用于治療對標(biāo)準(zhǔn)療法無響應(yīng)或無法耐受的胃腸道基質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎癌。PTC患者中，2%～60%的患者存在RET突變或重排。而血清中VEGF水平的升高常與PTC預(yù)后不良有關(guān)。舒尼替尼對RET及VEGFR的抑制作用使其用于治療RAIR-DTC成為可能。

一項(xiàng)納入35例甲狀腺癌患者的II期臨床試驗(yàn)觀察了舒尼替尼治療晚期甲狀腺癌的療效。試驗(yàn)納入了7例MTC和28例DTC，在33例可評價(jià)的患者中，3%的患者達(dá)到完全緩解、28%的患者達(dá)PR、46%的患者達(dá)SD[36]。常見不良反應(yīng)包括乏力、中性粒細(xì)胞減少、手足綜合征、腹瀉及白細(xì)胞減少癥。

2.4 阿西替尼

阿西替尼是一種第二代VEGFR抑制劑，可強(qiáng)效選擇性拮抗VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，另外還可抑制PDGFR-β及c-KIT。美國、歐盟已批準(zhǔn)阿西替尼應(yīng)用于既往全身治療失敗后的晚期腎細(xì)胞癌的治療。

2008年的一項(xiàng)觀察阿西替尼治療進(jìn)展期、無法從手術(shù)及131I治療中獲益的甲狀腺癌的II期多中心臨床試驗(yàn)，共納入60例甲狀腺癌患者。其中30%的患者經(jīng)治療后達(dá)到了PR，38%的患者SD持續(xù)16周以上，中位PFS為18.1個(gè)月[37]。通過后續(xù)研究，2014年，Cohen等[38]對該臨床試驗(yàn)的最終隨訪結(jié)果進(jìn)行了報(bào)道。結(jié)果顯示，阿西替尼對不同組織學(xué)類型甲狀腺癌均有作用，ORR為38%，另有30%的患者SD時(shí)間≥16周，中位PFS為15個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為21個(gè)月。最常見的3級或4級不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿、腹瀉、體重下降及乏力。

2.5 莫特塞尼

莫特塞尼是一種口服TKI，作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR及c-KIT。在一項(xiàng)應(yīng)用莫特塞尼治療包括DTC在內(nèi)的進(jìn)展期實(shí)體瘤的I期試驗(yàn)中觀察到了其抗腫瘤活性[39]。

在一項(xiàng)Sherman等[40]報(bào)道的莫特塞尼用于治療進(jìn)展性RAIR-DTC的II期臨床試驗(yàn)中，共納入93例DTC患者。應(yīng)用莫特塞尼后ORR為14%，67%的患者呈SD，其中35%的患者SD時(shí)間超過24周，中位緩解持續(xù)時(shí)間為32周，中位PFS為40周。常見不良反應(yīng)包括腹瀉、高血壓、乏力及體重下降。

2.6 帕唑替尼

帕唑替尼是一種新型的多靶點(diǎn)TKI，可以靶向抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β及c-KIT。2009年已被美國批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌的治療。

一項(xiàng)觀察應(yīng)用帕唑替尼治療轉(zhuǎn)移性、進(jìn)展迅速的RAIR-DTC的有效性及安全性的II期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，可評價(jià)的37例患者中，49%的患者達(dá)PR，其中66%的患者緩解持續(xù)時(shí)間超過1年，中位PFS為11.7個(gè)月。其緩解率明顯高于其他TKIs，考慮這可能與患者納入標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。常見的不良反應(yīng)包括乏力、皮膚及毛發(fā)色素減退、腹瀉、惡心等[41]。

2.7 樂伐替尼

樂伐替尼是一種口服多靶點(diǎn)TKI，靶向作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、成纖維細(xì)胞生長因子受體1（fibroblast growth factor receptor-1，F(xiàn)GFR-1）、FGFR-2、FGFR-3、FGFR-4、RET、c-KIT及PDGFR-β，通過干擾血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用。目前有關(guān)樂伐替尼單藥或聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物用于治療包括甲狀腺癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

在一項(xiàng)樂伐替尼治療晚期甲狀腺癌的多中心II期臨床試驗(yàn)中，納入了58例RAIR-DTC。應(yīng)用樂伐替尼后PR率及SD率分別為59%及36%，中位PFS為13.3個(gè)月。與治療相關(guān)的常見不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿、體重下降、腹瀉及乏力[42]。

3 結(jié)語

RAIR-DTC的治療一直是甲狀腺癌治療的難點(diǎn)，及時(shí)、準(zhǔn)確診斷是后續(xù)治療的關(guān)鍵。這些患者的治療應(yīng)結(jié)合外科、病理科、核醫(yī)學(xué)科、放療科、腫瘤內(nèi)科等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的協(xié)同綜合治療。目前靶向治療藥物顯示出良好的應(yīng)用前景，相信靶向治療不久將改變甲狀腺癌尤其是晚期碘難治性甲狀腺癌的綜合治療策略及格局。

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Diagnosis and targeted therapy of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer

Cong Hui*,Liang Jun,Lin Yansong.*Department of Nuclear Medicine,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,Peking Union Medical College,Beijing 100730,China Corresponding author：Liang Jun,Email：liangjun59@126.com;Lin Yansong,Email：linys@pumch.cn

During the last few decades,the incidence of thyroid cancers has been escalating globally,with differentiated thyroid cancer（DTC）accounting for 90%of the cases.A portion of DTC dedifferentiates and becomes radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer（RAIR-DTC）, naturally or during cancer management.Currently,no consensus exists regarding the definition of RAIRDTC,which to a certain extent influences its diagnosis and treatment.RAIR-DTC has always been a problem because its management lacks efficiency.As the understanding on the molecular pathophysiology of thyroid cancer continues to improve,targeted agents develop quickly,particularly in the treatment of RAIR-DTC,which will open up new directions for the management of thyroid cancer.

Diagnosis;Radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer;Molecular targeted therapy

2015－01－06）

10.3760/cma.j.issn.1673－4114.2015.01.007

國家自然科學(xué)基金（30970850）；衛(wèi)生行業(yè)科研專項(xiàng)（201202012）

100730，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（叢慧，林巖松）；266003，青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科（叢慧，梁軍）

梁軍（Email：liangjun59@126.com）；林巖松（Email：linys@pumch.cn）