郭坤 高蕊 于燕 劉巖 楊愛民

·論著·

表皮生長(zhǎng)因子受體基因表達(dá)與甲狀腺功能亢進(jìn)癥131I治療預(yù)后的關(guān)系

郭坤 高蕊 于燕 劉巖 楊愛民

目的探討甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱甲亢）組織中表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因相對(duì)表達(dá)與131I治療預(yù)后的關(guān)系。方法入組擬行131I治療的59例Graves甲亢患者作為實(shí)驗(yàn)組，平均年齡（46.46±12.95）歲，其中男性16例、女性43例；正常對(duì)照組27名，平均年齡（44.66± 10.86）歲，其中男性6名、女性21名。入選者采用細(xì)針穿刺法獲取甲狀腺組織，應(yīng)用熒光實(shí)時(shí)定量PCR法檢測(cè)甲亢組織及正常甲狀腺組織中EGFR基因的相對(duì)表達(dá)水平，采用t檢驗(yàn)、方差分析及多因素分析探討EGFR基因相對(duì)表達(dá)水平與131I治療預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果EGFR基因在正常甲狀腺組織及Graves甲亢組織中都有不同程度的表達(dá)；甲亢組織中EGFR的相對(duì)表達(dá)水平明顯高于正常甲狀腺組織（1.752±0.660 vs.0.859±0.125，t=4.328,P＜0.001）。59例Graves甲亢患者經(jīng)131I治療6個(gè)月后，失訪8例，其中，甲狀腺功能減退癥（簡(jiǎn)稱甲減）占39.2%（20/51）、完全緩解占41.2%（21/51）、未愈占19.6%（10/51），甲亢治愈率（甲減+完全緩解）為80.4%。未愈組EGFR相對(duì)表達(dá)水平顯著高于治愈組（甲減+完全緩解）（8.092±3.887 vs.1.383±0.160,t=7.647，P＜0.001）；未愈組（8.092±3.887）EGFR相對(duì)表達(dá)水平高于完全緩解組（1.487±0.479）和甲減組（0.968± 0.180）（t=7.364和8.027,P＜0.001）。Logistic回歸分析顯示：口服131I劑量（OR=3.456）、甲狀腺質(zhì)量（OR=3.853）及EGFR相對(duì)表達(dá)水平（OR=1.423）是甲亢患者131I治療后影響治療效果的主要因素。結(jié)論EGFR基因的相對(duì)表達(dá)可能是預(yù)測(cè)甲亢131I治療近期療效及預(yù)后的指標(biāo)。

甲狀腺功能亢進(jìn)癥；碘放射性同位素；受體，表皮生長(zhǎng)因子；預(yù)后

131I治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱甲亢）的療效好、復(fù)發(fā)率低，治愈率高達(dá)80%～90%，已成為臨床治療甲亢的主要方法[1]。有學(xué)者指出131I治療甲亢的效果除了與患者病史、性別、年齡、吸碘率、甲狀腺質(zhì)量、有效半減期等有關(guān)外，輻射敏感的個(gè)體差異性可能起到關(guān)鍵作用。目前研究表明，個(gè)體對(duì)射線的敏感性是由一系列修復(fù)DNA損傷的基因群的表達(dá)程度所決定的[2]。其中，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是跨膜受體酪氨酸激酶的一種，在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖及細(xì)胞周期進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用[3－4]。有文獻(xiàn)報(bào)道，EGFR通過參與輻射治療過程中細(xì)胞增殖反應(yīng)、輻射誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)等途徑參與輻射抵抗[5－6]。鑒于外照射與內(nèi)照射在輻射生物效應(yīng)方面的相似性，有理由認(rèn)為EGFR的表達(dá)與131I治療甲亢之間可能存在某些聯(lián)系，但目前國(guó)內(nèi)外尚未發(fā)現(xiàn)EGFR基因表達(dá)與131I治療甲亢療效關(guān)系的相關(guān)報(bào)道。因此，本研究應(yīng)用實(shí)時(shí)定量PCR法檢測(cè)甲亢組織中EGFR基因的表達(dá)，探討EGFR基因表達(dá)與甲亢131I治療療效的可能關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科2013年5月至10月59例擬行131I治療的Graves甲亢患者作為實(shí)驗(yàn)組，參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)《中國(guó)甲狀腺疾病診療指南》的建議[7]，所有患者均符合Graves甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臨床高代謝的癥狀和體征；②甲狀腺彌漫性腫大，少數(shù)患者可無甲狀腺腫大；③血清甲狀腺激素水平升高，促甲狀腺激素水平降低。入選者均除外肝腎疾病、惡性腫瘤及其他傳染性疾病，未用其他免疫抑制劑。同時(shí)記錄患者資料：性別、年齡、病程、甲狀腺激素水平、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微粒體抗體、24 h甲狀腺最高攝碘率、甲狀腺有效半衰期、甲狀腺質(zhì)量、口服131I劑量等。同期選擇志愿者27名作為正常對(duì)照組，入選者排除任何甲狀腺疾病。所有入選患者及志愿者均采用細(xì)針穿刺法獲取甲狀腺組織，標(biāo)本均經(jīng)病理確診后置于－80℃冰箱凍存用于RNA的提取。所有研究對(duì)象均被告知并簽署知情同意書。

實(shí)驗(yàn)組患者年齡18～70歲，平均（44.66±12.94）歲，其中，男性占27.1%（16/59），女性占72.9%（43/59）；對(duì)照組年齡20～80歲，平均（44.64±14.27）歲，其中，男性占22.2%（6/27），女性占77.8%（21/ 27），兩組之間性別、年齡無差異。

1.2 總RNA的提取及熒光實(shí)時(shí)定量PCR

根據(jù)Trizol Reagant試劑盒（TaKaRa公司，中國(guó)大連）說明書的步驟提取總RNA，溶于經(jīng)焦碳酸二乙酯（上海生工生物工程有限公司，中國(guó)）處理的去離子水中，－80℃保存?zhèn)溆谩?yīng)用Quawell超微量紫外分光光度計(jì)（北京鼎國(guó)昌盛生物技術(shù)有限公司，美國(guó)）檢測(cè)RNA的濃度及純度。OD280/260在1.8～2.0為合格。逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)采用反轉(zhuǎn)錄試劑盒（Fermentas公司，中國(guó)上海），按說明書操作，反應(yīng)總體系為10μl，其中，總RNA 500 ng，Prime Script RT Enzyme Mix 0.5 μl，5×Prime Script buffer 2 μl，Oligo dT Prime 0.5 μl，Random 6mers 0.5 μl，RNase Free ddH2O加至10 μl。反應(yīng)條件為：37℃15 min，85℃5 s，4℃5 min。合成完成后－20℃保存?zhèn)溆谩２捎肧YBR Premix Ex TaqTMII試劑盒（TaKaRa公司，中國(guó)大連），按說明書進(jìn)行操作，反應(yīng)體系：SYBR Premix Ex TaqTM（TaKaRa公司，中國(guó)大連）12.5 μl，上、下游引物各1 μl（引物序列：EGFR：5’-ATCATACGCGGCAGGACCA-3’和5’-TCTGACCGGAGGTCCCAAAC-3’，β-actin：5’-ATCATACGCGGCAGGACCA-3’和5’-TCTGACCGGAGGTCCCAAAC-3’），引物由大連寶生物有限公司合成，cDNA2 μl，ddH2O 8.5 μl，總體積25 μl。反應(yīng)條件為：95℃30s，95℃5s，60℃30s，40個(gè)循環(huán)。反應(yīng)結(jié)束后讀取各個(gè)基因的循環(huán)閾值，即Ct值，按2－ΔΔCt法計(jì)算EGFR mRNA的相對(duì)含量。每個(gè)實(shí)驗(yàn)組設(shè)3個(gè)復(fù)孔，所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均在相同條件下重復(fù)3次得到。

1.3 治療及隨訪

患者停用影響甲狀腺攝取131I的藥物和禁食含碘食物兩周以上；進(jìn)行詳細(xì)而全面的體格檢查、血常規(guī)檢查及肝腎功能檢查，完成甲狀腺功能檢查、甲狀腺自身抗體測(cè)定和甲狀腺吸碘率試驗(yàn)?；颊咧委焺┝坎捎糜?jì)算劑量法確定，口服131I前至少禁食2 h，治療后納入隨訪。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解：甲狀腺毒癥的癥狀和體征消失，血中甲狀腺激素及促甲狀腺激素恢復(fù)到正常水平；②好轉(zhuǎn)：患者的甲亢癥狀減輕，體征未完全消失，血中甲狀腺激素未降至正常范圍或降至正常范圍又上升超過正常值；③無效：患者的甲亢癥狀和體征無變化或反而加重，甲狀腺體積未見縮小，血清甲狀腺激素一直高于正常水平；④甲狀腺功能減退癥（簡(jiǎn)稱甲減）：患者出現(xiàn)甲減的癥狀和體征，血清甲狀腺激素低于正常水平。將所有回訪的51例患者按上述療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分組。分組方案1：治愈組（完全緩解+甲減）、未愈組（好轉(zhuǎn)+無效，即隨訪截止時(shí)仍為甲亢的患者）；分組方案2：未愈組（好轉(zhuǎn)+無效）、完全緩解組及甲減組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩組計(jì)量資料進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，3組劑量資料間比較采用方差分析，多因素分析采用向后逐步篩選變量法Logistic回歸判別分析檢驗(yàn)結(jié)果。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

59例甲亢患者經(jīng)131I治療后6個(gè)月，失訪8例，其余患者中，甲減占39.2%（20/51），完全緩解占41.2%（21/51），未愈占19.6%（10/51），甲亢治愈率（甲減+完全緩解）為80.4%（41/51）。

2.1 EGFR基因表達(dá)水平與治療效果間的關(guān)系

EGFR在正常甲狀腺組織及甲亢患者組織中都有不同程度的表達(dá)。甲亢患者組織中EGFR的相對(duì)表達(dá)水平明顯高于正常組織（1.752±0.660 vs.0.859± 0.125，t=4.328，P＜0.001）。所有患者采用計(jì)算劑量法一次性口服131I治療隨訪6個(gè)月后，根據(jù)分組方案1：未愈組EGFR相對(duì)表達(dá)水平顯著高于治愈組（8.092±3.887 vs.1.383±0.160，t=7.647，P＜0.001）。根據(jù)分組方案2：未愈組（8.092±3.887）EGFR相對(duì)表達(dá)水平高于完全緩解組（1.487±0.479）和甲減組（0.968±0.180）（t=7.364和8.027，P＜0.001）。完全緩解組EGFR相對(duì)表達(dá)水平高于甲減組（1.487± 0.479 vs.0.968±0.180，t=1.427，P＞0.05），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 多因素分析

將性別、年齡、病程、甲狀腺激素水平、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微粒體抗體、24 h甲狀腺最高攝碘率、甲狀腺有效半衰期、甲狀腺質(zhì)量、口服131I劑量等臨床特征量化，并將EGFR相對(duì)表達(dá)量作為因變量，是否治愈作為結(jié)果變量引入多因素方程，應(yīng)用逐步向后剔除法篩選變量，對(duì)全部原因變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果被引入回歸方程的影響因素只有EGFR、131I劑量和甲狀腺質(zhì)量（表1）。

表1 Logistic回歸方程中的變量和常數(shù)Table 1 Variables and constants in the logistic regression equation

3 討論

131I治療甲亢患者已達(dá)數(shù)百萬例，治愈率高達(dá)80%～90%。因131I治療甲亢安全有效、簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)、不良反應(yīng)小，此方法已被越來越多的內(nèi)科醫(yī)生及患者認(rèn)可。為提高131I治療療效，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已做了大量研究，但因患者年齡、性別、甲狀腺大小、攝碘率及服用抗甲狀腺藥物等多種因素均可能影響甲亢的治療效果，在考慮以上因素并使用同一標(biāo)準(zhǔn)的情況下，依然有部分患者出現(xiàn)甲減，另有患者存在仍未治愈的情況，因此，我們推測(cè)甲亢的131I治療效果可能與個(gè)體的放射敏感性有關(guān)，而個(gè)體放射敏感性的不同是由特異性的基因決定的，所以會(huì)導(dǎo)致患者接受131I治療的反應(yīng)不一，療效各異。

EGFR是一種細(xì)胞膜受體，具有酪氨酸蛋白激酶的活性，能夠促進(jìn)上皮細(xì)胞的增生；在一定條件下，EGFR可能存在自身啟動(dòng)從而導(dǎo)致細(xì)胞的異常增生，并在細(xì)胞的轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用[8]。Marti等[9]通過免疫組化的實(shí)驗(yàn)方法指出核表皮生長(zhǎng)因子及其受體在Graves甲亢組織中的表達(dá)水平明顯高于正常組織。本研究通過實(shí)時(shí)定量PCR方法與其得出一致的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提示EGFR在甲亢的發(fā)生及發(fā)展中起著重要的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)作用。腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的反應(yīng)取決于治療期間其誘導(dǎo)的增殖反應(yīng)、修復(fù)輻射引起DNA損傷的能力以及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞缺氧的能力[10]。EGFR通過對(duì)下游通路的活化參與內(nèi)源性DNA修復(fù)機(jī)制和腫瘤細(xì)胞的增殖過程，缺氧可通過自分泌途徑誘導(dǎo)EGFR及其配體的表達(dá)，且EGFR可以穩(wěn)定缺氧反應(yīng)的關(guān)鍵蛋白缺氧誘導(dǎo)因子?？傊珽GFR參與了輻射抵抗的各個(gè)方面[11]。有研究發(fā)現(xiàn)了EGFR的高表達(dá)與臨床預(yù)后差之間的相關(guān)性，臨床實(shí)驗(yàn)包括155例頭頸部腫瘤患者，顯示EGFR的表達(dá)可作為局部放射治療強(qiáng)大而獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)[12]；此外，對(duì)喉癌患者的研究表明，EGFR表達(dá)低的腫瘤組織放射治療的效果明顯改善[13]。再者，一個(gè)經(jīng)典的劑量分割實(shí)驗(yàn)表明，EGFR阻滯劑可導(dǎo)致從細(xì)胞核到細(xì)胞質(zhì)的DNA依賴性蛋白激酶再分配，從而減少輻射引起DNA損傷的修復(fù)，因而起到放射增敏作用[14]。目前國(guó)內(nèi)外尚無關(guān)于EGFR基因表達(dá)與甲亢131I內(nèi)照射治療療效關(guān)系的研究報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，未愈組EGFR表達(dá)水平顯著高于治愈組，而且也明顯高于完全緩解組和甲減組，且完全緩解組EGFR表達(dá)水平高于甲減組，此研究結(jié)果提示131I治療甲亢過程中EGFR高表達(dá)者對(duì)131I的敏感性較低，治療效果相對(duì)較差。

本研究還探討了EGFR基因的表達(dá)及臨床特征（如年齡、性別、甲狀腺質(zhì)量等）對(duì)治療效果的綜合影響，所有患者在131I治療后6個(gè)月根據(jù)治療效果分為治愈組（即完全緩解及甲減患者）和未愈組（即需要二次治療的患者，包括好轉(zhuǎn)及無效患者）兩組，將前述影響因素與是否治愈這一結(jié)果進(jìn)行分析，采用多因素成組資料逐步篩選變量法擬合Logistic回歸方程，得到與131I治療效果的相關(guān)因素。其中，EGFR、甲狀腺質(zhì)量這2個(gè)因素的回歸系數(shù)為正值，表明隨著這些因素量值的遞增，甲亢患者未愈的可能性增加，為危險(xiǎn)因素；而給予131I劑量的回歸系數(shù)為負(fù)值，表明伴有這一因素的甲亢患者治療后未愈的可能性減少。而性別、年齡、病程、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微粒體抗體、24 h甲狀腺最高攝碘率、甲狀腺有效半衰期未納入多因素方程。Chiovato等[15]觀察了Graves甲亢患者經(jīng)131I治療后1年內(nèi)（1、3、6、12個(gè)月后）血甲狀腺刺激性抗體、抗甲狀腺激素抗體水平及超聲檢查甲狀腺體積的變化，發(fā)現(xiàn)治療前未愈組、完全緩解組的甲狀腺體積顯著大于早發(fā)甲減組，因此認(rèn)為早期甲狀腺功能取決于治療前甲狀腺體積和甲狀腺的縮小程度。譚建等[16]對(duì)310例接受131I治療的Graves病患者進(jìn)行綜合分析發(fā)現(xiàn)，在各項(xiàng)131I治療Graves病后早發(fā)甲減的相關(guān)因素中，治療前甲狀腺質(zhì)量、每克甲狀腺組織給予131I的平均劑量、甲狀腺最高攝碘率均可影響治療效果。但也有研究者發(fā)現(xiàn)131I治療效果與甲亢患者的甲狀腺體積、甲狀腺功能狀態(tài)、131I劑量、年齡、性別均無關(guān)[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)給予131I劑量及甲狀腺質(zhì)量可以影響甲亢131I的治療效果，但本研究擬主要探討EGFR對(duì)甲亢131I治療效果的影響，由于細(xì)針穿刺甲亢組織較難獲得，所以樣本量較少，有待收集大樣本資料后進(jìn)行進(jìn)一步的探討。

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The relationship between epidermal growth factor receptor mRNA expression and the efficacy of131I treatment in hyperthyroidism patients

Guo Kun*，Gao Rui，Yu Yan，Liu Yan，Yang Aimin. *Department of Nuclear Medicine，the First Affiliated Hospital，Medical School of Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710061,China

Yang Aimin,Email：yangaimin@mail.xjtu.edu.cn

ObjectiveTo study the relationship between the epidermal growth factor receptor（EGFR）mRNA expression and the efficacy of131I treatment in hyperthyroidism patients.MethodsFine needle biopsies of 59[the male to female ratio was 16∶43;mean age was（46.46±12.95）years old]Graves disease patients and 27[the male to female ratio was 6∶21;mean age was（44.66±10.86）years old]normal volunteers were collected.The mRNA expression of EGFR was detected by real-time polymerase chain reaction before treatment.T-test,analysis of variance and multivariate logistic regression analysis were applied to analyze the relationship between EGFR mRNA expression and the efficacy of131I treatment.ResultsCompared with normal group,the mRNA expression level of EGFR was significantly higher in Graves disease patients（1.752±0.660 vs.0.859±0.125,t=4.328,P＜0.001）.Six months after131I treatment, except 8 cases were lost in following up,all of the remain 51 eligible evaluated patients were relieived from hyperthyroidism.Among them,80.4%of patients was cured,39.2%（20/51）became hypothyroid,41.2%（21/51）became euthyroid,and 19.6%（10/51）remained hyperthyroid.The EGFR mRNA expression wassignificantly higher in uncured group than in cured group（8.092±3.887 vs.1.383±0.160，t=7.647,P＜0.001）.The EGFR mRNA expression was significantly higher in uncured group（8.092±3.887）than in euthyroid（1.487±0.479）or hypothyroid group（0.968±0.180）（t=7.364 and 8.027,P＜0.001）.Multiple logistic regression revealed that the radioiodine dosage（OR=3.456），thyroid weight（OR=3.853）and EGFR mRNA expression（OR=1.423）was related to the efficacy of131I treatment.ConclusionEGFR mRNA expression may be used in evaluating the prognosis of hyperthyroidism patients after131I treatment.

Hyperthyroidism;Iodine radioisotopes;Receptor,epidermal growth factor;Prognosis

2014-11-06）

10.3760/cma.j.issn.1673－4114.2015.01.003

國(guó)家自然科學(xué)基金（81172598）；陜西省自然科學(xué)基金（2010JM4037）

710061，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（郭坤，高蕊，劉巖，楊愛民）；710061，西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院（于燕）

楊愛民（Email：yangaimin@mail.xjtu.edu.cn）