蔡思宇 吳祥

●古樹新枝

尖端扭轉型室性心動過速的心電圖及發(fā)生機制進展

蔡思宇 吳祥

尖端扭轉型室性心動過速（TdP）是一種特殊類型的多形性室性心動過速，以QRS電軸圍繞等電位線周期性翻轉為特征，與Q-T間期延長密切相關[1]。它是先天性或獲得性長QT綜合征（LQTS）的典型心律失常，是心臟結構、代謝、遺傳與藥物之間復雜作用的結果。目前已明確的流行病學危險因素包括性別、電解質紊亂、心肌缺血和某些延長Q-T間期的藥物等。其特征性心電圖表現(xiàn)引起了電生理學家的極大興趣，有關其發(fā)生機制的研究是近50年來心電生理領域的熱點，而且大大推動了心臟離子通道疾病和遺傳學方面的深入研究。

TdP常常通過動態(tài)心電圖或心電監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，也可表現(xiàn)為暈厥或心臟性猝死而無心電圖記錄，由于大多數(shù)患者TdP持續(xù)時間短暫，可自行終止，故其發(fā)生率難以準確統(tǒng)計。鑒于其特殊的表現(xiàn)形式和發(fā)作特點，以及臨床普遍對其認識不足，估計其發(fā)病率被嚴重低估。統(tǒng)計顯示1989至1998年期間，美國每年有＞300 000人死于心臟性猝死，其中10%～20%無器質性心臟病證據(jù)，結合尸檢結果，許多35歲以下、無結構性心臟病者最可能的猝死原因就是包括TdP在內的各種惡性心律失常。

1 TdP名稱的由來及定義

早在19世紀20年代即有學者注意到此類心電圖表現(xiàn)，室性心動過速陣發(fā)性發(fā)作時，QRS電軸每隔5～15個搏動即翻轉1次，先后被稱為“陣發(fā)性心室纖顫”、“一過性反復發(fā)作的心室纖顫”及“心臟芭蕾”等。1966年，Dessertenne[2]在1例80歲女性間歇性完全性房室傳導阻滯患者中觀察到類似心電圖表現(xiàn)，首先將其命名為Torsade de pointes（TdP）。

由于當時對其發(fā)生機制并不清楚，僅根據(jù)發(fā)作時的波形變化特征以法語命名，torsade指條帶狀，pointes即尖端。從字面理解，所有QRS主波方向不斷變化的多形性室性心動過速均可稱為TdP。盡管該名稱已被普遍接受，具體定義甚至圍繞torsade的單復數(shù)形式仍有很多爭議，其在臨床的使用并不完全符合Dessertenne的描述[3]。當年他是在1例心臟傳導阻滯、心動過緩患者中發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象的，就像阿斯綜合征專指心動過緩、完全性心臟傳導阻滯引起的暈厥一樣，TdP應僅限于描述在Q-T間期延長情況下的心動過緩或間歇依賴的多形性室性心動過速。但有人將TdP用于單純Q-T間期延長情況下的多形性室性心動過速，而心動過緩或間歇依賴不是必要條件。更有人認為只要符合以上QRS形態(tài)變化特征的室性心動過速均可稱為TdP，不需考慮Q-T間期與基礎心率。另一方面，并非所有LQTS患者的多形性室性心動過速均呈現(xiàn)尖端扭轉特征，典型表現(xiàn)僅見于部分心電圖導聯(lián)，而在其他導聯(lián)呈單形性室性心動過速。因此，目前學術界仍缺乏統(tǒng)一明確的定義，鑒于Q-T間期的延長與否影響多形性室性心動過速的發(fā)生機制和治療方法，較公認的TdP定義特指多形性室性心動過速伴Q-T間期明顯延長（＞500ms）和T-U波形態(tài)異常者。

2 心電圖特征

2.1 QRS波群的尖端扭轉TdP最具特征性的心電圖改變是QRS波群的振幅及極性圍繞等電位線呈周期性變化（圖1），QRS波群的主波可以從正向波為主逐漸轉變?yōu)橐载撓虿橹鳎虚g還可有過渡波，典型者其振幅類似正弦曲線樣變化，一般每隔5～15個心動周期極性變化1次。但當心動過速持續(xù)時間短，每陣僅包含數(shù)個QRS波群，或單導聯(lián)記錄心電圖時，尖端扭轉的特征不一定明顯，最好行12導聯(lián)心電圖同步描記。

El-Sherif等[5]總結了TdP時QRS形態(tài)的變化，分成以下3種類型：（1）心室率極速時，QRS-T波群振幅呈周期性下降與上升，而QRS電軸變化不顯著（圖2A）；（2）心室率較慢時，表現(xiàn)為典型的QRS電軸扭轉，從正向為主轉變?yōu)樨撓驗橹?，伴?shù)量不等的過渡波（圖2B）；（3）QRS波群僅表現(xiàn)為多形性，缺乏前面兩種特征（圖2C中間條記錄）。同一患者不同時間TdP發(fā)作時的QRS形態(tài)可不同（圖2C）。

2.2 多由短-長-短序列誘發(fā)藥物誘導的TdP發(fā)作時常常、但不一定全部以R-R間期呈短-長-短方式開始，短偶聯(lián)間期室性期前收縮引起一個較長的代償間歇，在竇性搏動后緊接另一室性期前收縮，或直接觸發(fā)TdP，或經數(shù)次室性期前收縮和長間歇后誘發(fā)TdP。誘發(fā)心動過速的室性期前收縮常落在竇性搏動T波峰頂附近，表現(xiàn)為R-on-T。除了室性期前收縮后代償間歇，高度房室傳導阻滯、竇性心動過緩、竇性停搏或心房顫動長間歇也可形成誘發(fā)TdP的長間歇，稱為間歇依賴現(xiàn)象（圖3）。在原有Q-T間期延長的基礎上，該長間歇導致的緩慢心律進一步延長Q-T間期、增加不應期離散度，同時增加其后的早后除極（EAD）幅度，使其更容易達到除極閾值而誘發(fā)單個或成串室性期前收縮。

2.3 溫醒現(xiàn)象TdP的心室頻率一般為160～240次/min，但發(fā)作初始的幾個心室搏動頻率較后面心率稍慢，即溫醒現(xiàn)象。

2.4 發(fā)作的自限性通常大多數(shù)TdP會自行終止，具有自限性。終止前2～3個搏動頻率常常先減慢，然后終止，呈冷卻現(xiàn)象。也有少數(shù)TdP誘發(fā)持續(xù)性單形性室性心動過速或進展為心室顫動導致猝死。此外，TdP發(fā)作時R-R間期常常不等，T波埋入QRS波群中而不明顯。與持續(xù)性單形性室性心動過速不同，程序電刺激一般難以誘發(fā)TdP。

圖1 英文報道的首個TdP病例。Krikler等[4]于1976年在英國醫(yī)學雜志上報道1例原發(fā)性醛固酮增多癥患者發(fā)生TdP（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ同步記錄）。首個及最后3個搏動是竇性搏動伴Q-T間期延長，由于P波埋入前面搏動的T波中而難以準確測量Q-T間期。心動過速剛開始的4個QRS波群在Ⅱ、Ⅲ極性發(fā)生改變，后面是一串寬QRS波群心動過速，QRS電軸上下翻轉，3個導聯(lián)同步記錄時扭轉特征更明顯。最后一串TdP持續(xù)時間延長，QRS形態(tài)更一致，類似經典的室性心動過速，最后4個搏動電軸再次變化，心動過速隨后終止。

3 預警心電圖

3.1 Q-TC間期延長傳統(tǒng)觀點和目前使用的標準12導聯(lián)心電圖分析程序都將Q-TC＞440ms作為Q-T間期延長的界值。2010年發(fā)表的AHA/ACC院內TdP防治建議[6]中，推薦Q-TC正常高值男性為470ms，女性為480ms。不論女性或男性，Q-TC＞500ms都屬于明顯異常。

多數(shù)情況下，TdP發(fā)作前最后一個竇性搏動的Q-T間期明顯延長。大樣本的先天性LQTS患者研究顯示，隨著Q-TC間期延長，TdP風險增加。Q-TC每增加10ms，TdP風險呈指數(shù)式增加5%～7%，因此Q-TC間期540ms者較440ms者，TdP風險增加63%～97%。先天性LQTS患者Q-TC＞500ms時，TdP風險增加2～3倍。而藥物誘導TdP患者的Q-T間期幾乎均＞600ms。但對具體患者而言，無法確定可預測TdP發(fā)生的Q-TC閾值。另一方面，Q-T間期的準確測量也關系到其對TdP的預測價值。雖然人工測量或電子分規(guī)對正常Q-T間期的測量沒有問題，但在Q-T間期延長的情況下，有時難以確定變形T波的終末結束部分，導致個體測量差異，影響對TdP的預測。由于復極離散度也是重要的TdP影響因素，因此，僅僅監(jiān)測Q-T/Q-TC在預測TdP中的價值有限。3.2 T-U波形態(tài)異常和間歇依賴現(xiàn)象T-U波形態(tài)異常通常包括T波低平或雙向、T波切跡、T波寬大倒置（尼亞加拉樣T波）、U波高大、T-U波融合、T波降肢增寬伴斜率降低，以上改變均影響T波終點的判定。有研究顯示，由于T波終末部分增加，Tp-Te間期（從T波頂點至終點）延長者容易發(fā)生TdP。

藥物誘發(fā)TdP者，發(fā)作前往往先出現(xiàn)典型的R-R間期呈短-長-短序列，長間歇的原因包括期前收縮的代償間歇、短暫的竇性停搏或房室傳導阻滯，長間歇后竇性搏動的Q-T間期明顯延長，T-U波形態(tài)異常。后者又可觸發(fā)室性期前收縮或短串室性心動過速，再次產生長間歇，周而復始，直至TdP發(fā)生（間歇依賴現(xiàn)象）。因此，在長間歇后出現(xiàn)顯著的Q-T間期延長和T-U波形態(tài)異常是發(fā)生TdP的強預警信號。在監(jiān)測心電圖或動態(tài)心電圖中，應注意尋找以上表現(xiàn)。

3.3 T波電交替除了Q-T間期延長和T-U波形態(tài)異常，另一罕見但預警性較高的心電圖表現(xiàn)是肉眼可見的T波電交替（圖4），與細胞內鈣濃度發(fā)生周期性變化有關。當心電圖出現(xiàn)以上預警性表現(xiàn)時需要高度警惕TdP的發(fā)生，尤其應注意典型的心電圖表現(xiàn)往往是動態(tài)變化的，同一患者不同時間的心電圖可以不同，尤其是T-U波畸形常隨心動周期的變化而變化，需動態(tài)監(jiān)測才能發(fā)現(xiàn)。早期識別這些預警信號，有助于提高TdP的預防及診治效果。

圖2 TdP時QRS形態(tài)。A.23歲女性HIV陽性患者，服用潘他米丁，伴嚴重腹瀉與低鉀血癥。B.62歲男性高血壓伴心房顫動患者，正服用地高辛與雙氫氯噻嗪，血鉀3.2mEq/L。為復律服用4片奎尼丁12h后出現(xiàn)TdP。C. 64歲男性患者為控制頻發(fā)室性期前收縮而服用普魯卡因酰胺。TdP終止后常見單個或多個室性期前收縮（★），其配對間期較誘發(fā)TdP的室性期前收縮長。

圖3 患者女性，82歲，三度房室傳導阻滯、VVI起搏器術后、反復暈厥入院。動態(tài)心電圖發(fā)現(xiàn)起搏器間歇失奪獲（P），極緩慢的交接性逸搏心律（18次/min），伴T波寬而深倒、T-U波融合，Q-T間期880ms（未顯示）。MV5與MV1連續(xù)記錄顯示TdP發(fā)作前有一長-短序列，緩慢的交接性逸搏（E）形成長間歇，一個室性期前收縮（PVC）落于逸搏的T波波峰上，誘發(fā)TdP。室性心動過速開始QRS主波向下，經一段過渡后，QRS主波向上，主波再次轉向下持續(xù)5個搏動后，TdP終止。

4 TdP的發(fā)生機制

雖然TdP的發(fā)生機制目前尚不十分明確，但離體實驗、動脈灌注的楔形心室模型，以及心肌細胞單相動作電位記錄結果均支持以下假設：EAD引起的觸發(fā)活動啟動了TdP，而折返機制參與了心動過速的維持。受累心肌復極異常延長引起EAD，繼而誘發(fā)室性期前收縮是TdP的觸發(fā)因素。長間歇增加EAD的幅度，使其更易達到誘發(fā)室性期前收縮的閾值。而心肌特定區(qū)域復極明顯延遲，不同區(qū)域不應期不一致，易發(fā)生折返導致TdP。

4.1 TdP時QRS電軸變化的機制學者們一直對TdP時QRS波群正弦曲線樣變化充滿興趣。Dessertenne最早推測TdP時QRS電軸改變是由于心室內同時存在兩個興奮灶競爭性發(fā)放沖動所致[2]。為了明確TdP時QRS電軸呈特征性周期性改變的電生理機制，El-Sherif等[7]對LQTS模型犬進行心室激動的三維標測，證實TdP激動最早起源于心內膜下局灶觸發(fā)活動，隨后通過折返機制，以旋轉波陣形式在心室內擴布，在右心室游離壁與室間隔之間發(fā)生功能性傳導阻滯，單個波陣分裂成兩個同步旋轉波陣分別激動左心室與右心室，引起心電圖QRS電軸方向改變，當旋轉波再次來到前述功能性阻滯區(qū)時，其中一個波陣終止，另一波陣成為主導，則QRS電軸再次發(fā)生改變。

4.2 Q-T間期延長是基質TdP發(fā)作前Q-T間期均明顯延長，尤其是心動過速前最后一個竇性搏動。Q-T間期延長、T-U波形態(tài)改變和隨后的TdP均是心室肌細胞參與復極過程的離子通道和相關蛋白功能與結構異常的結果。這些異常在先天性LQTS中可由離子通道或相關蛋白編碼基因突變所致，在獲得性LQTS中常由某些藥物或電解質紊亂、心肌缺血等原因引起（表1）。

凡能引起心肌細胞跨膜凈外向電流減少和（或）內向電流增加的因素，均可延長復極，導致Q-T間期延長，誘發(fā)TdP。（1）快速激活延遲整流性鉀電流（IKr）是人類心肌細胞的主要復極電流，HERG基因編碼的IKr通道α亞基與藥物親和力有關。藥物本身或其代謝產物阻滯IKr，或通過干擾HERG蛋白轉運、降低IKr通道在細胞膜表面表達，均可引起藥物誘導的TdP。（2）緩慢激活延遲整流性鉀電流（IKs）是人類心肌細胞重要的復極儲備，靜息狀態(tài)下對復極不起作用，當心率加快或其他復極電流受抑制時，IKs代償性增大，保證心室復極。如編碼IKs的基因異常，導致IKs外向電流減弱，其他鉀電流（如IKr）又不能補償，則心室復極儲備能力降低。（3）慢性心力衰竭、心肌缺血時，INa內向電流增加。

4.3 EAD是TdP發(fā)作的主要觸發(fā)機制EAD是指心肌細胞動作電位2相或3相即復極結束前發(fā)生的振蕩性后電位。離體實驗觀察到，隨著動作電位時程（APD）的延長，ICa內流增加，心肌細胞內Ca2+濃度增高，加劇了心內膜（包括浦肯野纖維）及中層心肌（M）細胞膜電位的震蕩，通過單相動作電位記錄，在多個心內膜部位記錄到EAD，一旦達到閾電位，通過觸發(fā)活動產生可擴布的單個或成串室性期前收縮，繼而觸發(fā)TdP[8]。而期前收縮后長間歇增加了復極離散和EAD的幅度（圖5），因而較易達到閾值并使TdP持續(xù)。

4.4 跨壁復極離散度（TDR）增加誘發(fā)折返心室肌至少包含3種電生理特性和功能均不相同的細胞：心外膜細胞、M細胞和心內膜細胞。犬的心室肌實驗模型顯示[9]，正常情況下不同心肌層存在復極差異，心外膜APD最短，心內膜居中，由于2、3相復極電流中IKs較小而晚期INa和INa-Ca較大，導致M細胞APD最長，心率減慢時其APD延長更明顯。但在完整心臟中，由于心肌各層連接緊密，以上復極差別較小。心電圖上的Q-T間期長度主要取決于時程最長的M細胞的復極過程。生理性的TDR通常不會引發(fā)TdP，但在特定基因突變或藥物、電解質紊亂等因素影響下，特定心肌層（通常是M細胞區(qū)域）APD選擇性延長，導致心室肌復極不均一，TDR增加。觸發(fā)活動產生的室性期前收縮在室內擴布時，在APD和不應期短的部位繼續(xù)擴布，在APD和不應期長的部位受阻（圖5），出現(xiàn)單向傳導阻滯，適時的期前收縮即可引起折返，使TdP持續(xù)。TdP屬于典型的慢頻率依賴的0相折返。

圖4 Q-T間期延長與T波電交替。

表1 引起LQTS及TdP的常見原因

藥物引起TdP大多系Q-T間期延長伴復極不同步所致，但并非所有延長Q-T間期的藥物均增加復極不同步。如胺碘酮，雖然延長Q-T間期，但并不增加TDR，TdP發(fā)生率低。

圖5 長間歇對心肌細胞動作電位的影響。與正常時（1）相比，LQTS時APD延長（2、3、4）。在長間歇后，APD延長程度、復極離散均加劇，誘發(fā)后除極（3）或觸發(fā)活動（4）。觸發(fā)活動向APD短的區(qū)域擴布（2），而非APD長的區(qū)域（3），誘發(fā)折返及TdP。

5 TRIaD概念[10]

晚近，Hondeghem等提出TRIaD的概念來解釋TdP的發(fā)生機制，TRIaD即triangulation（動作電位曲線呈三角形）、reverse-use dependence（逆使用依賴）、instability（或short-term variability，APD短期變異）和dispersion of repolarization（復極離散）組合的簡稱。使用Langendorff灌注的兔心臟模型，他們發(fā)現(xiàn)某些Ⅲ類抗心律失常藥物除引起APD延長，還使單向動作電位曲線呈三角形外觀（圖6），失去2相平臺期，并與心律失常發(fā)生相關。逆使用依賴指心率慢時（如長間歇后）APD延長比心率快時更明顯，該現(xiàn)象被認為導致了APD的短期變異。在竇性節(jié)律規(guī)整的情況下，隨著心率加快，APD縮短，而長舒張間期伴隨長APD，緊接著短舒張間期伴隨短APD，循環(huán)反復，APD在每搏之間呈長短交替變化，稱為短期變異或不穩(wěn)定性。不穩(wěn)定達一定程度，心肌復極離散增加，誘發(fā)心律失常。復極離散則不僅指TDR，還包括空間的復極離散（如心尖部與心底部之間）。

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2015-05-05）

（本文編輯：楊麗）

圖6 Ikr阻斷劑使單向動作電位曲線呈三角形，伴APD延長。

310009浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院心臟中心