路逵 柯軍 成國建

奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步三維適形放療治療進(jìn)展期食管癌的臨床觀察

路逵 柯軍 成國建

目的 探討奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步三維適形放療治療進(jìn)展期食管癌的療效及毒性。方.36例進(jìn)展期食管癌患者, 隨機分為奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步放化療組(TP組)18例和順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶同步放化療組(DF組)18例, 兩組放療均采用三維適形放療, 常規(guī)分割, 照射劑量60～66 Gy。對比兩組臨床療效.1年生存率及不良反應(yīng)。結(jié)果 TP組完全緩解8例, 部分緩解8例, 有效率88.9%；DF組完全緩解4例,部分緩解6例, 有效率55.6%, 兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。TP組Ⅱ度以上白細(xì)胞下降占55.6%,明顯高于DF組的16.7%(P＜0.05), TP組Ⅲ度血小板下降2例, DF組無Ⅲ度血小板下降病例。兩組Ⅱ～Ⅲ度放射性食管炎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(37.5% V.32.0%, P＞0.05)。結(jié)論 奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步三維適形放療治療進(jìn)展期食管癌近期療效較好, 骨髓抑制加重但可耐受。

進(jìn)展期食管癌；放射治療；奈達(dá)鉑

多數(shù)食管癌患者一經(jīng)診斷即為進(jìn)展期, 失去手術(shù)機會,予以姑息性放療及化療, 目前NCCN指南已將同步放化療作為進(jìn)展期食管癌的治療規(guī)范。順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶 ( DF 方案 )是食管癌同步放化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。但多數(shù)患者療效并不理想,為提高進(jìn)展期食管癌患者治療的療效和耐受性.2008年1月～2010年12月本院治療進(jìn)展期食管癌36例, 采用奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步三維適形放療18例, 與同期順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶同步放療18例相比, 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組標(biāo)準(zhǔn)：36例食管癌患者, 經(jīng)食管鏡檢查組織學(xué)病理都為鱗狀細(xì)胞癌, 均行同步放化療, 隨機分為兩組, 奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇(TP)組18例：男13例, 女5例,中位年齡61歲；其中T3N0M0 6例, T3N1M.5例, T4N0M.4例, T4N1M.3例。順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶(DF)組18例：男12例, 女6例, 中位年齡62歲, T3N0M0 7例, T3N1M.5例, T4N0M.5例, T4N1M.1例。36例患者均KPS評分≥80分,心肺功能基本正常, 能進(jìn)半流質(zhì)飲食, 無聲帶麻痹, 無胸腔積液, 治療前血常規(guī)、肝腎功能正常；均為初次治療。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 定位 患者取仰臥位, 以真空負(fù)壓袋固定體位, 激光定位系統(tǒng)確定標(biāo)記點并標(biāo)記于皮膚平坦處, 以減少擺位誤差并以此作為計劃的坐標(biāo)參考點。16排CT強化掃描, 層厚5 mm。掃描范圍：環(huán)甲膜至腎上極。定位結(jié)束后將CT圖像數(shù)據(jù)通過網(wǎng)絡(luò)傳輸至ADAC Pinnacle3 TPS計劃系統(tǒng)中, 進(jìn)行三維重建。

1.2.2 靶區(qū)勾畫 大體腫瘤體積( gross tumor volume, GTV)包括食管原發(fā)腫瘤和CT可見最短徑≥10 mm的區(qū)域腫大淋巴結(jié)。 T1～2患者的臨床靶區(qū)( clinical target volume, CTV)在GTV基礎(chǔ)上外放5 mm, T3～4患者的CTV在GTV基礎(chǔ)上外放

7 mm, 并預(yù)防照射食管旁、2 區(qū)、4區(qū)、5 區(qū)、7 區(qū)的淋巴引

流區(qū)；計劃靶區(qū)(planning target volume, PTV)將CTV邊界外擴適當(dāng)?shù)姆秶@得: CTV邊界頭腳方向外放40 mm, 其余方向外放5 mm作為PTV, 區(qū)域淋巴結(jié)GTV邊界外擴10 mm作為PTV。將肺、心臟、氣管和脊髓作為危及器官(organ at risk, OAR)分別勾畫。

1.2.3 放射治療 利用ADAC Pinnacle3 TPS計劃系統(tǒng)制定計劃。全部患者均選用直線加速器6MV X線照射。95%的PTV作為處方劑量.2.0 Gy/次.5次/周, DT 60～66 Gy。

1.2.4 化學(xué)治療 兩組患者均于放療第1天開始行第1周期化療, TP組化療方案 ：紫杉醇150 mg/m2于第1天靜脈滴注,用藥前常規(guī)預(yù)處理 , 即用藥前12 h 、 6 h 分別口服地塞米松片10 mg, 用藥前30 min靜脈滴注西咪替丁300 mg, 肌內(nèi)注射苯海拉明25 mg, 防止過敏反應(yīng), 奈達(dá)鉑(奧先達(dá), 江蘇奧賽康公司生產(chǎn))80 mg/m2, 加入0.9%氯化鈉注射.500 ml 中第2天緩慢靜脈滴注。每4周為1個周期, 放療期間完成2周期。DF組化療方案：順鉑20 mg/m2+5-F.500 mg/m2第1～3天, 每4 周為1個周期, 放療期間完成2周期。治療期間定期監(jiān)測血象、肝腎功能及心電圖等, 必要時給予G-CSF及相關(guān)對癥支持治療。化療前給予5-羥色胺受體拮抗劑預(yù)防嘔吐。治療期間所有患者常規(guī)監(jiān)測血常規(guī)1次/周, 中性粒細(xì)胞＜1.5×109/L、血小板＜50×109/L者注射粒細(xì)胞刺激因子、白介素-11(距奈達(dá)鉑使用前、結(jié)束后至少24 h)。出現(xiàn)Ⅱ度及以上血小板減少癥、Ⅱ度以上粒細(xì)胞減少癥患者停用化療；對于Ⅱ度及以上放射性食管炎進(jìn)食疼痛患者, 給予對癥輸液支持治療。

1.3 近期療效和毒副反應(yīng)評價 所有患者在同步放化療后3個月進(jìn)行近期療效評價。以體檢及B超、CT、食道鋇餐等結(jié)果按WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評定。完全緩解(CR)：腫塊全部消失, 食管黏膜基本正常；部分緩解(PR)：腫塊縮.50%以上；無變化(NC)：病變無增大, 無明顯好轉(zhuǎn)；進(jìn)展(PD)：病灶擴大或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。CR+PR 為有效。不良反應(yīng)按WHO 抗癌藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價, 放療不良反應(yīng)按RTOG標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。觀察兩組患者1年生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 放療完成情況 TP組：1例患者DT30 Gy/15次時出現(xiàn)Ⅲ度放射性食管炎, 經(jīng)對癥治療, 效果不顯, 放棄同步化療。1例DT36 Gy/18次時出現(xiàn)Ⅲ度血小板減少癥停止同步化療.3例出現(xiàn)Ⅱ度粒細(xì)胞減少癥致使放療療程延.3～7 d, 余16例均順利完成放療。DF組:1例患者分別在照射至36 Gy/18次時放棄治療, 另3例因胃腸道反應(yīng)終止第2次化療.2例放療療程延長時間為3～4 d。

2.2 近期療效 TP組有效率明顯高于DF組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.38, P＜0.05)。見表1。

2.3 不良反應(yīng) TP組Ⅱ度以上白細(xì)胞下降10例(55.6%), DF組有2例(16.7%), 兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.00, P＜0.05)。TP組Ⅱ～Ⅲ度血小板下降7例, DF組無Ⅱ度血小板下降。TP組和DF組肝腎功能損傷及Ⅱ～Ⅲ度放射性食管炎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表1 兩組近期療效比較(n, %)

表2 兩組急性不良反應(yīng)比較(n)

2.4 1年生存率 隨訪至2011年12月, TP組1年生存率為44.4%(8/18), DF組為27.8%(5/18)。

3 討論

進(jìn)展期食管癌單純手術(shù)或放療預(yù)后差, 局部復(fù)發(fā)或未控為治療失敗主要原因, 其次為淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。食管癌單純放.5 年生存率多.10%左右［1］。文獻(xiàn)［2］報道同步放化療可提高局部控制率及遠(yuǎn)期生存率, 可達(dá)到高的無瘤生存率(DFS),目前已被NCCN指南推薦為局部進(jìn)展期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶是食管癌同步放化療的基本化療方案。但由于順鉑具有消化道、腎毒性等不良反應(yīng), 多數(shù)患者不能耐受, 本研究中的DF組亦有4例未完成原定計劃。

目前多采用紫杉醇聯(lián)合鉑類的方案, 紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種復(fù)雜的次生代謝產(chǎn)物, 可以促進(jìn)微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管。奈達(dá)鉑作為第二代鉑類抗腫瘤制劑, 進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后, 甘醇酸脂基上醇性氧與鉑之間的鍵斷裂, 水與鉑結(jié)合, 導(dǎo)致離子型物質(zhì)(活性物質(zhì)或水合物)的形成。然后,斷裂的甘醇酸脂基配基變得不穩(wěn)定并被釋放, 產(chǎn)生多種離子型物質(zhì), 與核苷反應(yīng)生成核苷-鉑結(jié)合物, 并與DNA結(jié)合,抑制DNA復(fù)制［3］?？拱┳饔脵C制與順鉑類似, 但其溶出濃度約是 DDP的10倍。Inaba等［4］研究認(rèn)為, 奈達(dá)鉑治療食管癌比順鉑更有效, 而且胃腸道毒性更低［5］。徐瑞華等［6］進(jìn)行的奈達(dá)鉑的Ⅱ期臨床研究顯示聯(lián)合5-Fu治療食管癌的有效率為32.1%, 優(yōu)于DDP聯(lián)合5-Fu, 兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

奈達(dá)鉑使用時無需水化, 其主要不良反應(yīng)為骨髓抑制,白細(xì)胞及血小板下降明顯增多, 但Ⅲ度白細(xì)胞及血小板下降并不多見, 無Ⅳ度白細(xì)胞及血小板下降, 且血液毒性反應(yīng)均為一過性, 經(jīng)粒細(xì)胞刺激因子及血小板生成素治療后得到恢復(fù), 患者能夠耐受。而且消化道反應(yīng)及腎毒性較低, 患者治療的依從性較高, 耐受性好, 對其生活質(zhì)量影響不大, 在化療的同時, 可提高放療敏感性［7,8］。國外Ⅱ期臨床試驗研究報道其過敏反應(yīng)發(fā)生率約0.1%～5.0%［9］。國內(nèi)亦有文獻(xiàn)報道使用奈達(dá)鉑后發(fā)生過敏反應(yīng)［10］, 建議在使用前給予地塞米松5 mg靜脈推注, 以防過敏。

在制定放射治療計劃時, 一般選擇三野(一前、兩后斜),這樣既使食管腫瘤靶區(qū)有較滿意的劑量分布, 又使肺、脊髓等劑量降低, 減少放射性脊髓損傷及肺損傷的發(fā)生, 更重要的是降低了縱隔照射的劑量, 三維適形放療由于靶區(qū)更精確,減少了對食管周圍大血管的照射, 使血液學(xué)毒性減輕, 保證了同步放化療的實施。本項目觀察結(jié)果顯示, 奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步放療其總有效率及1年生存率比順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶高, 雖然血液學(xué)毒性較后者嚴(yán)重, 但消化道毒性及腎功能損害均較后者輕, 說明奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇治療食管癌療效確切,不良反應(yīng)輕, 值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］ 殷蔚伯, 余子豪, 徐國鎮(zhèn), 等.腫瘤放射治療學(xué).第4版.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社.2008:555-556.

［2］ Yamashita H, Okuma K, Seto Y. A retrospective comparison of clinical outcomes and quality of life measures between definitive chemoradiation alone and radical surgery for clinical stageⅡ～Ⅲesophageal carcinoma. J Surg Oncol.2009.100(6):435-441.

［3］ Desoize Badoulet C. Particular aspects of platinum compounds used at present in cancer tretrnent. Crit Rev Oned Hematol.2002.42(3):317-325.

［4］ Inaba H, Tsuda T, Miyazaki A, et al. Clinical study of the combination of small amount of nedaplatin(CDGP)/5-Fu with radiation for the treatment of esophageal cancer. Nippon Shokakibyo GakkaiZasshi.2002, 99(10):1191-1196.

［5］ Hirata S, Yatsuyanagi E, Yamazaki H, et al. Neoadjuvant chemotherapy for esophageal cancer by administration of nedaplatin alone. Gan To Kagaku Ryoho.2000.27(2):221-226.

［6］ 徐瑞華, 史艷俠, 管忠震, 等. 國產(chǎn)奈達(dá)鉑治療食管癌的Ⅱ期臨床試驗報告.癌癥.2006.25(12):1565-1568.

［7］ Kato H, Fukuchi M, Manda R, et al. Efficacy and toxicity of nedaplatin an.5 FU with radiation treatment for advanced esophageal carcinomas. Anticancer Res.2003.23(4):3493-3498.

［8］ Hartmann JT, Lipp HP. Toxicity of platinum Compounds. Expert Opin pharmacother.2003.4(6):889-901.

［9］ Kamoto T, Fukada, Ando T, et al. Evaluation of a combinationchemotherapy with nedaplatin an.5 Fu for oral cancer. Gan To Kagknryoho.1996(23):379-383.

［10］ 袁小鳳.奈達(dá)鉑注射液致過敏反應(yīng)2例.中華醫(yī)學(xué)實踐雜志.2006(4):449-450.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.01.088

2014-09-17］

225599 泰州市第二人民醫(yī)院腫瘤科(路逵 柯軍)；南通市腫瘤醫(yī)院放療科(成國建)