王林華 吳麗紅

氟伐他汀治療早期糖尿病腎病的實(shí)驗(yàn)研究

王林華 吳麗紅

目的 觀察氟伐他汀對(duì)早期糖尿病腎病(DN)大鼠模型尿液中蛋白排泄的影響, 探討氟伐他汀對(duì)早期DN腎臟的保護(hù)作用。方法 55只大鼠分為正常對(duì)照組(N組, 10只)、糖尿病腎病組(DN組, 15只)、DN+氟伐他汀組(DNF組, 15只)、DN+纈沙坦組(ARB組, 15只)。DN組DNF組與ARB組均給予鏈尿佐菌素(STZ)55 mg/kg單次腹腔注射。兩周后DNF組給予2 mg/kg氟伐他汀灌胃；ARB組灌以15 mg/kg的纈沙坦；剩余兩組則予以同劑量蒸餾水。4周后測(cè)各組大鼠尿白蛋白(UAlb)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、尿肌酐(Ucr), 計(jì)算UAlb/Ucr和尿MCP-1/Ucr。結(jié)果 D與N組比較, DN組的UAlb/ Ucr及尿MCP-1/Ucr顯著升高(P＜0.01), 而DNF組、ARB組大鼠尿UAlb/Ucr及尿MCP-1/Ucr均顯著低于DN組(P＜0.01)。結(jié)論 氟伐他汀可有效減少DN大鼠尿中MCP-1及UAlb, 對(duì)腎臟有一定保護(hù)作用。

氟伐他汀；糖尿病腎病；單核細(xì)胞趨化蛋白-1

隨著糖尿病(DM)患者的逐年增多, 其對(duì)于身體各個(gè)臟器的損害, 尤其是腎臟損害越來(lái)為人們所重視(發(fā)病率高達(dá)60%以上)。如不及時(shí)采取有效措施進(jìn)行干預(yù), 患者往往會(huì)在5～10年內(nèi)逐漸進(jìn)展至腎功能衰竭而不得不依賴透析或腎臟移植生存, 這無(wú)疑會(huì)給患者的身心及經(jīng)濟(jì)上均造成巨大負(fù)擔(dān)。因此, 臨床上需要盡快找出經(jīng)濟(jì)、有效的藥物來(lái)預(yù)防和治療DN。眾所周知, 監(jiān)測(cè)尿中白蛋白的排泄, 對(duì)發(fā)現(xiàn)及診斷早期腎臟損害有著重要意義。而在DN早期, MCP-1產(chǎn)生和排泄均有所增多, 這一現(xiàn)象往往在患者尿液中檢出白蛋白前就已經(jīng)出現(xiàn), 提示該因子與DN腎臟損害關(guān)系更為密切［1］。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)研究氟伐他汀對(duì)早期DN大鼠尿MCP-1和UAlb的干預(yù)作用, 為臨床預(yù)防及治療DN提供新的線索和理論依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 材料 成年Wistar大鼠, 雄性, 體重180～220 g。實(shí)驗(yàn)前測(cè)空腹血糖＜7.0 mmol/l。鏈脲佐菌素STZ(美國(guó)Sigma)。氟伐他汀(北京諾華), 纈沙坦(北京諾華)。

1.2 模型制備 55只大鼠測(cè)尿蛋白陰性, 隨機(jī)分為正常對(duì)照組(N組, 10只)；糖尿病腎病組(DN組, 15只)；DN+氟伐他汀治療組(DNF組, 15只)。DN+纈沙坦治療組(ARB組, 15只)。DN組、DNF組及ARB組大鼠均給予STZ(55 mg/kg單次腹腔注射)。N組則給予等劑量緩沖液。48 h后采各組大鼠尾靜脈血, 測(cè)得血糖濃度＞16.7 mmol/L者為DM模型制作成功。2周后留取DM大鼠24 h尿液做蛋白定量測(cè)定, 尿中蛋白＞30 mg/24 h時(shí), 確認(rèn)早期DN模型成功。DNF組大鼠則給予氟伐他汀2 mg/(kg·d)、ARB組給予纈沙坦15 mg/(kg·d)灌飼。N組和DN組兩組則同時(shí)給予相同劑量的蒸餾水灌胃。4周后收集各組大鼠24 h尿液。分別稱出大鼠的體重、右腎重。1.3 指標(biāo)的檢測(cè)及計(jì)算 應(yīng)用ELISA試劑盒測(cè)UAlb、Ucr和尿MCP-1, 從而計(jì)算UAlb/Ucr、尿MCP-1/Ucr的比值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 采用t檢驗(yàn)；多組比較應(yīng)用方差分析。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

實(shí)驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果及對(duì)比 與N組比較, DN組的UAlb/Ucr及尿MCP-1/Ucr顯著升高(P＜0.01), 而DNF組、ARB組大鼠尿UAlb/Ucr及尿MCP-1/Ucr均顯著低于DN組(P＜0.01)。見(jiàn)表1。

表1 四組大鼠實(shí)驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果及對(duì)比( -x±s)

3 討論

現(xiàn)今社會(huì)DM發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì), 而腎臟往往是DM微血管病變最顯著的器官之一。其發(fā)生及發(fā)展直接影響DM患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。近年來(lái), 隨著檢驗(yàn)方法的不斷完善, 微量白蛋白尿這一指標(biāo)越來(lái)越被人們所重視, 其是DN的早期臨床表現(xiàn)之一, 同時(shí)也是目前診斷早期DN的必要條件。近年來(lái), 國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的研究表明, DN的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中, UAlb的增多并不是最早出現(xiàn)的, MCP-1在尿中的排泄增加會(huì)先于白蛋白, 這一現(xiàn)象很可能為早期DN診斷提供新的線索［2］。

MCP-1可以特異性地激活多種炎癥介質(zhì), 促使生長(zhǎng)因子產(chǎn)生, 導(dǎo)致腎小球不斷纖維化、硬化。加之各種炎癥細(xì)胞侵潤(rùn),進(jìn)一步促進(jìn)DN的進(jìn)展及腎小球損傷的加重［3］。另有研究發(fā)現(xiàn), 尿中MCP-1的增加與UAlb的排泄呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)。在本實(shí)驗(yàn)中, DN大鼠MCP-1經(jīng)由尿液排出明顯增多, 進(jìn)一步印證了國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道。據(jù)此推斷, 如能有效減少M(fèi)CP-1產(chǎn)生, 就可減輕炎癥介質(zhì)在腎臟的沉積, 減少蛋白尿, 延緩腎組織纖維化、硬化的過(guò)程, 從而延緩DN進(jìn)展。

氟伐他汀作為臨床常用的降脂藥物, 價(jià)格適中, 對(duì)血漿膽固醇的降低作用明顯。眾多研究已表明該藥物對(duì)于受損的腎臟可起到防止其損傷進(jìn)一步加重的作用。在本實(shí)驗(yàn)中,與DN組比較, 經(jīng)氟伐他汀及纈沙坦治療后的DN大鼠UAlb/ Ucr以及尿MCP-1/Ucr的水平均有顯著下降, 從而進(jìn)一步證實(shí)氟伐他汀可在一定程度上減少尿中白蛋白及MCP-1的排泄, 其效果與纈沙坦相當(dāng)。

綜上所述, 氟伐他汀對(duì)早期DN可減少M(fèi)CP-1的產(chǎn)生,減輕局部炎癥反應(yīng), 對(duì)于早期DN蛋白尿亦有一定程度的抑制作用, 為今后他汀類藥物在腎臟病治療上的應(yīng)用提供新的思路及線索。

［1］ 趙吉光, 許鐘鎬, 崔文鵬, 等.貝那普利對(duì)糖尿病腎病腎組織MCP-1表達(dá)的影響.中國(guó)老年學(xué)雜志, 2008, 28(21):2095-2097.

［2］ Sheldon Chen, Fuad N, Ziyadeh.Vascular endothelial growth factor and diabetic nephropathy.Clinical Medicine of China, 2008, 8(6):470-476.

［3］ Giunti S, Barutta F, Perin PC, et al.Targeting the MCP-1/CCR2 System in diabetic kidney disease.Curr Vasc Pharmacol, 2010, 8(6):849-860.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.27.213

2015-04-24］

130021 吉林省人民醫(yī)院腎內(nèi)科(王林華)；一汽總醫(yī)院ICU(吳麗紅)