范亮亮 馬立寧 彭元亮 項(xiàng)榮

摘要：絲氨酸/蘇氨酸激酶（serine/threoninekinase，AKT）是真核細(xì)胞中參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵分子目前已經(jīng)證實(shí)PI3K（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/AKT信號(hào)通路在人類(lèi)腫瘤、代謝紊亂、腎臟疾病以及精神障礙等疾病中發(fā)揮著重要的作用。近年來(lái)的研究還發(fā)現(xiàn)P13K/AKT信號(hào)通路的激活會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)、代謝以及凋亡等活動(dòng)產(chǎn)生影響，且該通路及其中的很多受體、激酶被證實(shí)與心力衰竭關(guān)系密切，這使該信號(hào)通路在心力衰竭的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療等方面的研究日益受到重視?？偨Y(jié)PI3K/AKT的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制及其與心力衰竭的關(guān)系將有利于更好地理解心力衰竭的發(fā)病機(jī)制。

關(guān)鍵詞：心力衰竭；磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）；絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT）；信號(hào)通路

中圖分類(lèi)號(hào)：R541.61 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1007-7847（2015）01-0085-06

ThePI3K/AKTSignalingPathwayandHeartFailure

FANLiang-liang1，MALi-ning2，PENGYuan-liang1，XIANGRong1*

（1.DepartmentofCellBiology，SchoolofLifeSciences，CentralSouthUniversity，Changsha410013，Hunan，China；2.HainanGeneralHospital，Haikou570311，Hainan，China）

Abstract：Serine/threoninekinase（AKT）isakeymoleculewhichparticipatesinthecellularsignaltrans?ductionofeukaryoticcells.NowithasbeenconfirmedthatthePI3K（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/AKTsignalingpathwayplaysanimportantroleinhumandiseases，suchasswelling，metabolicdisorders，kidneydiseasesandmentaldisorders.ResearchinrecentyearshasalsodiscoveredthattheactivationofPI3K/AKTsignalpathwaywouldhaveeffectonthegrowth，metabolismandapoptosisofmyocardialcell.Be?sides，thissignalingpathway，togetherwithmanyofitsreceptorsandkinaseshasbeenprovedtohavecloserelationwithheartfailure.Becauseofallthesemechanisms，peoplearepayingmoreattentiontotheroleofthispathwayinresearchaboutthepathogenesis，diagnosisandtreatmentofheartfailure.TosummarizethestructurecharacteristicsandtherelatedsignaltransductionpathwayofPI3K/AKTwillhelpusunderstandthemechanismandrelationshipofPI3K/AKTpathwayandheartfailure.

Keywords：heartfailure；PI3K（phosphatidylinositol-3-kinase）；AKT（serine/threoninekinase）；signalingpathway

（LifeScienceResearch，2015，19（1）：085?090）

心力衰竭（heartfailure，HF）是指各種原因造成的心肌受損，使心臟收縮和（或）舒張功能出現(xiàn)障礙，心臟泵血功能下降，在足夠的充盈壓下不能射出相應(yīng)血量來(lái)滿(mǎn)足機(jī)體需要而引發(fā)的一組臨床綜合征。

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，P13K）是磷脂酰肌醇家族中一個(gè)重要成員，作為一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，它與v-src和v-ras等癌基因的產(chǎn)物有關(guān)，能特異性催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）的三位羥基憐酸化，產(chǎn)生具有第二信使作用的肌醇脂激酶，進(jìn)而募集和激活下游的靶分子啟動(dòng)一系列信號(hào)聯(lián)級(jí)反應(yīng)。絲氨酸、蘇氨酸激酶（serine/threoninekinase，AKT）又稱(chēng)蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB），是一種絲氧酸/蘇氨酸蛋白激酶，是PI3K的下游靶點(diǎn)之一，能廣泛調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移、生長(zhǎng)、增殖及凋亡等一系列生物反應(yīng)，參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、蛋白合成以及營(yíng)養(yǎng)代謝等生理過(guò)程[1]。

近年來(lái)的研究表明：P13K/AKT信號(hào)通路及通路中的眾多受體和激酶與心力衰竭有著密切的聯(lián)系，在心力衰竭病理過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。以下我們將總結(jié)PI3K/AKT信號(hào)通路與心力衰竭的近期研究，以期更全面地理解二者的關(guān)系。

1P13K/AKT信號(hào)通路結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

1.1PI3K的結(jié)構(gòu)與激活

PI3K由具有調(diào)節(jié)功能的亞基P85和具有催化功能的亞基p110組成，P85的氨基端含有SH3結(jié)構(gòu)域和結(jié)合SH3結(jié)構(gòu)域的脯氨酸富集區(qū)，其羧基端含有2個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域及1個(gè)與P110結(jié)合的區(qū)域；p110亞基與蛋白激酶具有同源性，它既具有絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性，又具有磷脂酰肌醇激酶的活性根據(jù)結(jié)構(gòu)和底物的特異性，哺乳動(dòng)物的P13K家族同工酶可分為三大類(lèi)型，其中能被細(xì)胞表面受體激活的I型P13K根據(jù)p110結(jié)合亞基不同又分為IA亞類(lèi)和IB亞類(lèi)。IA亞類(lèi)包括p110α，p110β，p110γ，能與p85形成二聚體.其中p110α和p110β在多種組織中廣泛表達(dá)，而p110γ主要在白細(xì)胞中表達(dá)；IB亞類(lèi)主要有p110γ，它不與p85結(jié)合，而是與一相對(duì)分子質(zhì)量為101x103的接頭蛋白結(jié)合，p110能在G蛋白（Gjlguaninenucleotidebindingprotein）的β、γ亞基的作用下發(fā)生活化。II型PI3K含有C2結(jié)構(gòu)域，其主要與細(xì)胞膜結(jié)合，未活化的PI3K處于胞漿，活化后則主要結(jié)合于胞膜上。Ⅲ型PI3K是在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的與酵母的VPS34分子結(jié)構(gòu)同源的蛋白。3種類(lèi)型PI3K的底物各不相同，其中Ⅲ型以PI為底物，Ⅱ型以PI及磷脂酰肌醇-4-磷酸（phosphatidylinositol-4-phosphate，PIP）為底物，I型以PLPIP及磷脂酰肌醇-4、5-二磷酸（phosphatidylinositol-4，5-phosphate，PIP2）為底物，最終使底物的肌醇環(huán)D3位羥基磷酸化，生成3，4.5-5磷酸肌醇（PI-3，4、5-P3）和3，4-二磷酸肌醇（PI-3，4-P2），而PIP2和PIP3是細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，它們能激活下游一系列的蛋白激酶如AKT/PKB（proteinkinaseB，蛋白激酶B）、PKC（proteinkinaseC，蛋白激酶C）和PKA（proteinkinaseA，蛋白激酶A）等而介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[2]。

3種亞型中I型PI3K的激活研究最為透徹，Ⅱ、Ⅲ型至今尚未明確。I型PI3K的激活途徑主要有兩條：一是與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長(zhǎng)因子受體或連接蛋白相互作用，引起PI3K二聚體構(gòu)象發(fā)生改變而被激活；二是通過(guò)Ras和pllO直接結(jié)合導(dǎo)致PI3K的活化。PI3K的P85調(diào)節(jié)亞基是許多胞漿和受體耦聯(lián)酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK）的磷脂蛋白底物，當(dāng)細(xì)胞外的配體與相應(yīng)生長(zhǎng)因子受體（酪氨酸激酶受體、非酪氨酸激酶受體、胰島素受體等）、G蛋白配對(duì)受體或銜接蛋白結(jié)合后，p85調(diào)節(jié)亞基上的SH2結(jié)構(gòu)域（theSrchomlogy2，Src同源結(jié)構(gòu)域2）被磷酸化，受體的磷酸化酪氨酸殘基識(shí)別SH2域并與之結(jié)合，從而募集P13K復(fù)合物至胞膜。在一些情況下，P85調(diào)節(jié)亞基亦能通過(guò)胰島素受體亞單位1（insulinreceptorsubstrate1，IRS1）和膜島素受體亞單位2（insulinreceptorsubstrate2，IRS2）間接與酪氨酸殘基的磷酸化位點(diǎn)結(jié)合[3]。通過(guò)這種結(jié)合，p110催化亞基和P85調(diào)節(jié)亞基復(fù)合體的構(gòu)象發(fā)生改變，使p85對(duì)p110激酶的抑制作用解除，PI3K被活化而催化第二信使的產(chǎn)生。同時(shí)RTK也能激活Ras激酶，通過(guò)Ras激酶結(jié)合并激活p110催化亞基最終導(dǎo)致PI3K的活化[4]。

1.2AKT的結(jié)構(gòu)與激活

目前已經(jīng)證實(shí)有3種AKT亞型，即AKT1、AKT2、AKT3。它們具有相似的結(jié)構(gòu)（圖1）：1）都有一個(gè)N-末端調(diào)節(jié)亞基（第1-147位），能特異性作用于底物（PIP2和PIP3）中絲氨酸/蘇氨酸殘基并磷酸化血小板-白細(xì)胞激酶底物同源結(jié)構(gòu)域（pleckstrinhomology，PH）；2）都有一個(gè)絲氨酸/蘇氨酸特異性的激酶域（第148-411位）；3）都有一個(gè)富含脯氨酸的疏水區(qū)C-末端（第412?480位），起誘導(dǎo)及保持激酶活性的作用。在小鼠組織中，AKT1、AKT2亞型廣泛存在，但AKT3僅在腦和睪丸高度表達(dá)[5]。目前已經(jīng)證實(shí)，敲除AKT1基因的小鼠生長(zhǎng)緩慢并且極易發(fā)生自發(fā)和壓力誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；敲除AKT2基因的小鼠大小正常但有輕微的胰島素抗性；而敲除AKT3基因的小鼠腦體積較小，包括腦細(xì)胞數(shù)量和體積的減小。AKT1和AKT2基因的組合敲除或AKT1和AKT3基因組合敲除會(huì)導(dǎo)致圍產(chǎn)期死亡率升高和多種發(fā)育缺陷，這說(shuō)明AKT的3個(gè)亞型之間有很大程度的功能重疊[6]。

AKT的激活需要磷脂酰肌醇依賴(lài)的蛋白激酶（phosphoinositidedependentkinase，PDK）參與，雖然許多刺激信號(hào)可以激活A(yù)KT，但Ser473和Thr308位點(diǎn)的磷酸化是AKT激活的必要條件，PDK-1只能使Thr308位點(diǎn)磷酸化，但AKT的PH區(qū)可與脂質(zhì)產(chǎn)物結(jié)合，形成PDK-1/PDK-2復(fù)合體，使其可以磷酸化Ser473位點(diǎn)[7]；此外AKT還能通過(guò)PDK2對(duì)其Ser473的磷酸化而被激活，活化的AKT進(jìn)一步磷酸化激活或抑制其下游靶蛋白如糖原合成酶激酶-3（glycogensynthasekinase-3，GSK-3）、葡萄糖載體（glucosetransporter，GLUT）、哺乳動(dòng)物雷帕霉素IE蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）、半脆氨酸天冬氨酸蛋白酶9（Caspase—9）以及核因子-kB（nucleartranscriptionfactor-kappaB，NF-kB）等，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、調(diào)亡和遷移[8]。

2PI3K/AKT信號(hào)通路與心力衰竭

作為上游信號(hào)分子，PI3K的激活可以促使其下游的AKT發(fā)生磷酸化而被激活參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在心血管系統(tǒng)，PI3K/AKT信號(hào)通路對(duì)于調(diào)節(jié)血管再生、心肌細(xì)胞凋亡及代謝等都具有重要作用，而這些生理過(guò)程和功能都與心力衰竭有著密切的聯(lián)系。

2.1PI3K/AKT信號(hào)通路參與血管形成與心力衰竭

PI3K/AKT通路在血管的形成中發(fā)揮著重要作用。AKT磷酸化可影響內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和血管的生成。在內(nèi)皮細(xì)胞中，AKT可磷酸化各種靶蛋白，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、生存、滲透率、一氧化氮的釋放和細(xì)胞遷移等。AKT在內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）介導(dǎo)的血管生成和調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移中是必需的，而內(nèi)皮細(xì)胞的遷移在血管生成時(shí)對(duì)血管的萌發(fā)、分支以及網(wǎng)絡(luò)形成是必不可少的，它可通過(guò)Girdin蛋白（一種肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋內(nèi)）1416位絲氨酸的磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)AKT在成纖維細(xì)胞中的亞細(xì)胞定位和細(xì)胞遷移[9]；將腺病毒包裹的干擾Girdin表達(dá)的小RNA輸送到小鼠的基底膜中，可以顯著地抑制VEGF介導(dǎo)的血管生成靶向破壞小鼠的—基因能損害視網(wǎng)膜上的血管重塑和來(lái)自主動(dòng)脈環(huán)的血管生成[10]；這些發(fā)現(xiàn)表明，AKT/Girdin信號(hào)通路對(duì)由VEGF介導(dǎo)的血管生成是必須的。

在發(fā)生心力衰竭時(shí)，冠狀動(dòng)脈的生成會(huì)有一定的減少，從而影響心臟發(fā)揮正常的功能[11]。目前已經(jīng)明確在壓力超負(fù)荷情況下，VEGF的阻斷將降低毛細(xì)血管密度并且造成心臟從代償性肥大向心力衰竭的加速過(guò)渡。在病理肥大和心力衰竭中，心肌細(xì)胞與冠狀血管系統(tǒng)之間的相互作用對(duì)于心肌收縮功能的維持起著重要的作用[12]。AKT的短期活化能誘導(dǎo)AKT1轉(zhuǎn)基因小鼠誘發(fā)心臟生理肥大，似血管的密度維持穩(wěn)定，冠狀血管生成的速度也相應(yīng)地增強(qiáng)以匹配心肌的增長(zhǎng)速度。血管密度的穩(wěn)定直接與VEGF和血管生成素-2（angiogenin-2）的增加有關(guān)[13]。而AKT的長(zhǎng)期活化將導(dǎo)致心臟發(fā)生病理性肥大，VEGF和血管生成素-2被下調(diào)，毛細(xì)管密度相應(yīng)地降低可見(jiàn)，對(duì)于PI3K/AKT的磷酸化進(jìn)行調(diào)控，可以調(diào)控血管VEGF介導(dǎo)血管生成，還可以調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，從而緩解心臟發(fā)生哀竭的進(jìn)程.

2.2 PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞凋亡自噬與心力衰竭

在心力衰竭過(guò)程中，心肌細(xì)胞的損失主要是通過(guò)細(xì)胞凋亡和自噬的形式進(jìn)行的，在一定程度上這可能導(dǎo)致心臟收縮功能的惡化和左心室重塑。

心力衰竭的主要特征是心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡，在此過(guò)程中，多種凋亡因子共同發(fā)揮著作用，而PI3K/AKT信號(hào)通路可以通過(guò)直接或間接的方法抑制凋亡因子發(fā)揮效應(yīng)：1）AKT磷酸化抑制促凋亡分子Bcl-2/Bcl-XL相關(guān)的死亡啟動(dòng)因子（Bcl-2/Bel-XL associated death promoter，BAD）活性。當(dāng)BAD未被磷酸化時(shí)，其Bcl-2同源域可以直接與Bcl-XL和其他Bcl-2家族成員的疏水槽結(jié)合而抑制它們的功能。一旦BAD被磷酸化，其磷酸化絲氨酸殘基能與細(xì)胞質(zhì)的抗凋亡蛋白14-3-3分子高親和力結(jié)合，從而使Bcl-2從Bcl-2/BAD復(fù)合物中釋放產(chǎn)生抗凋亡效應(yīng)[14]；2）AKT磷酸化調(diào)節(jié)促調(diào)亡基因轉(zhuǎn)錄的叉頭轉(zhuǎn)錄因子（forkhead transcription factor）在沒(méi)有AKT作用時(shí)，叉頭轉(zhuǎn)錄因子主要定位于核內(nèi)，通過(guò)與特異性順式作用元件結(jié)合促進(jìn)FasL LIGFBPI和Bim等凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。3個(gè)經(jīng)典的叉頭轉(zhuǎn)錄因子家族成員AFX、FKHR、FKHRLI均含有能被AKT直接磷酸化的序列：研究證實(shí)，不同生長(zhǎng)因子刺激后，AKT磷酸化叉頭轉(zhuǎn)錄因子。FKHRLI從核內(nèi)移出與14-3-3蛋白結(jié)合，被后者阻止在細(xì)胞質(zhì)并堆積，無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞核，不能啟動(dòng)凋亡基因，從而抑制凋亡[15]；3） AKT通過(guò)維持線(xiàn)粒體完整性將細(xì)胞色素C及其他促凋亡因子隔絕在線(xiàn)粒體內(nèi)，AKT的激活也減輕細(xì)胞色素C釋放入細(xì)胞質(zhì)后的細(xì)胞凋亡4）半胱天冬酶（caspase）是細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)者和效應(yīng)器，AKT可磷酸化Caspase-9，使其失去蛋白水解酶的活性而抑制凋亡[17]；5）AKT通過(guò)干涉應(yīng)激激活的蛋內(nèi)激酶/分裂原激活的蛋白激酶（SAPK/MAPK）信號(hào)來(lái)抑制凋亡，SAPKs如c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）在放射線(xiàn)、熱休克或滲透壓作用下可誘導(dǎo)凋亡，凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（apoptosis signal-regulating kinaseI，ASKI）含有一個(gè)AKT特異性磷酸化位點(diǎn)并可被AKT調(diào)節(jié)，AKT磷酸化抑制ASKI活性，轉(zhuǎn)導(dǎo)應(yīng)激信號(hào)到JNK和P38MAPK激酶通路[18]；6）AKT還可以激活核轉(zhuǎn)錄因子kB（nuclear factor kB，1NF-kB）和環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件連接蛋白（cAMPresponseelementbindingprotein，CKEB），促進(jìn)抗調(diào)亡基因轉(zhuǎn)錄，從而激活抗凋亡通路研究表明，AKT的短期活化通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡產(chǎn)生有益的作用。Matsui等表明通過(guò)腺病毒轉(zhuǎn)入活性AKT1基因后，能有效地防止體外心肌細(xì)胞在低氧環(huán)境發(fā)生凋亡[20]。此外，在心臟中，通過(guò)腺病毒介導(dǎo)的AKT1基因轉(zhuǎn)移能有效地減少心肌細(xì)胞凋亡，限制缺血/再灌注損傷后心肌梗死范圍，改善阿霉素誘導(dǎo)收縮功能障礙[21]。因此，有效激活P13K/AKT通路有利于心肌細(xì)胞的存活，減少心肌細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而緩解心力衰竭。

從其發(fā)病效果看，AKT1可以通過(guò)其磷酸化過(guò)程抑制細(xì)胞自噬，從而抑制叉頭轉(zhuǎn)錄因子（FOXO）家族從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核的轉(zhuǎn)移[22]，尤其是ROXO3a的轉(zhuǎn)移，進(jìn)而抑制FOXO3a效應(yīng)蛋白-BNIP3的促凋亡作用。然而，在應(yīng)激的心肌細(xì)胞中，短期內(nèi)AKT可通過(guò)JNKs信號(hào)調(diào)節(jié)自噬活動(dòng)，用3-甲基腺嘌呤對(duì)心肌細(xì)胞進(jìn)行應(yīng)激處理，增加了JNK的磷酸化作用，進(jìn)而使AKT磷酸化增強(qiáng)其與下游效應(yīng)蛋內(nèi)FOXO3a的相互作用，從而抑制自噬活動(dòng)[23、24]。JNK抑制劑如SP600125，能阻斷3-甲基腺嘌呤對(duì)自噬活動(dòng)的抑制，增強(qiáng)心肌細(xì)胞的自噬作用[25]，而JNKS具有調(diào)節(jié)AKT的再激活以及調(diào)整體外和/或體內(nèi)心肌細(xì)胞缺氧損傷后的存活狀態(tài)的作用[26]。AKT在缺氧損傷后的再激活是受JNKs調(diào)節(jié)的，這可能是關(guān)于JNKs對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用的核心機(jī)制。

2.3PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)節(jié)代謝與心力衰竭

衰竭心肌的另一個(gè)特征是能量缺乏[27]，心臟的舒張收縮是一個(gè)需要消耗大量能量的過(guò)程，當(dāng)心肌細(xì)胞的能量供應(yīng)發(fā)生紊亂時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生，在Barth綜合征中線(xiàn)粒體的異常會(huì)導(dǎo)致心功能的異常[28]，而PI3K/AKT通路在調(diào)節(jié)能量代謝方面也發(fā)揮著重要的作用。

AKT1能調(diào)節(jié)葡萄糖和脂肪酸代謝，它可以通過(guò)增強(qiáng)葡萄糖攝取來(lái)促進(jìn)葡萄糖氧化，也可以下調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-a共激活劑-1（peroxisome proliferator-activated receptor（PPARa）coactivator-1，PGC-1）的表達(dá)減弱脂肪酸氧化，而PGC-1能參與激活脂肪酸氧化的相關(guān)基因[29]。

AKT保護(hù)早期缺血心肌的另一個(gè)機(jī)理是通過(guò)抑制GSK-3，促進(jìn)糖酵解，以保證心肌缺氧期間的最低能量供應(yīng)[30]。PT3K/AKT信號(hào)通路的激活，可以抑制下游的GSK-3，從而防止線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）開(kāi)放，發(fā)揮抑制凋亡或促進(jìn)增殖等效應(yīng)保護(hù)心肌[31]。然而長(zhǎng)期的AKT信號(hào)激活，對(duì)心肌的存活以及心功能可能有害。晚期心衰病人的心肌AKT磷酸化升高，經(jīng)左室輔助裝置治療，心功能得到改善后，AKT磷酸化顯著下降[32]。敲除ApoE和SR-BI雙基因的小鼠也自發(fā)發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗塞，在5?8周死于心衰。對(duì)這種自發(fā)心肌梗塞動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，衰竭心肌的AKT磷酸化水平明顯升高[33]。敲除AKT1基因則能使這種自發(fā)性心梗小鼠發(fā)病延遲，壽命延長(zhǎng)[34]。這些結(jié)果提示長(zhǎng)期上調(diào)AKT能夠促進(jìn)心功能損害。

2.4PI3K/AKT信號(hào)通路影響鈣離子循環(huán)蛋白與心力衰竭

當(dāng)心臟發(fā)生衰竭時(shí)，最直接的表現(xiàn)是心臟的舒張和收縮發(fā)生紊亂，心肌細(xì)胞胞質(zhì)中的鈣離子濃度起著決定性的作用，而PT3K/AKT通路可以調(diào)節(jié)鈣離子在肌漿網(wǎng)與胞質(zhì)之間的運(yùn)輸，進(jìn)而調(diào)節(jié)心臟的搏動(dòng)。

在心肌細(xì)胞興奮時(shí)，少量的鈣離子通過(guò)L型鈣離子通道（LTCC）涌入胞漿中，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的，鈣離子通過(guò)肌漿網(wǎng)鈣離子受體（ryanodine receptors）大規(guī)模釋放，即鈣離子誘導(dǎo)的鈣釋放[35]。而細(xì)胞質(zhì)鈣離子濃度的減少是心肌細(xì)胞發(fā)生心力衰竭的顯著特征之一：細(xì)胞內(nèi)鈣離子的增加導(dǎo)致心肌細(xì)胞的收縮和肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶（sairoplasmic-reticulum Ca2+-ATPase，SERCA2a）的活化，SER-CA2a能把細(xì)胞質(zhì)中的鈣離子泵到肌漿網(wǎng)中，其活性能被磷脂酶B（phospholipaseB，PLB）抑制[36]。在心舒期，心肌細(xì)胞內(nèi)通過(guò)PLB上兩個(gè)不同位點(diǎn)的磷酸化來(lái)抑制其功能，從而促進(jìn)和加強(qiáng)SEKCA2a的活動(dòng)[37]；兩個(gè)位點(diǎn)中一個(gè)被β腎上腺素作用下的蛋白激酶A（PKA）激活，另一個(gè)被鈣離子和鈣離子調(diào)蛋白激活，影響SERCA2a功能的蛋白是蛋白磷酸酶1（protein phosphatase1，PP1）及其抑制劑1（pmtein phosphatase inhibitors1，1-1）[38]。磷酸酶1是一種絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶，定位在肌漿網(wǎng)上其活性能被磷酸酶抑制劑I-1抑制；當(dāng)PLB蛋白的35位蘇氨酸被PKA磷酸化后，I-1將被活化，導(dǎo)致PP1活性被抑制，從而增強(qiáng)PLB的PKA介導(dǎo)的磷酸化過(guò)程，進(jìn)而放大了心臟對(duì)腎上腺素的反應(yīng)[39]；AKT1可增加由LTCC涌入的鈣離子，增加SERCA2a蛋白含量，進(jìn)而增加PLB的磷酸化，下調(diào)PP1等。但AKT1是否直接參與了LTCC，PLB的磷酸化或涉及I-1的激活等還有待進(jìn)一步研究。

2.5PI3K/AKT信號(hào)通路激活炎癥與心力衰竭

過(guò)度的炎癥反應(yīng)會(huì)防礙心肌梗塞的愈合并促進(jìn)心臟重構(gòu)，PI3K/AKT信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)氧自由基的產(chǎn)生進(jìn)而影響炎癥反應(yīng)。

氧自由基對(duì)心臟重構(gòu)具有重要作用，心衰患者氧自由基的失衡會(huì)導(dǎo)致心肌凋亡、內(nèi)皮功能損傷、心臟重塑、心律失常[40]。慢性心力衰竭病人常伴有氧化應(yīng)激性增高和抗氧化性減低，活性氧簇能加速心力衰竭的發(fā)展。氧自由基（reactiveox-idativespecies，KOS）作用于心肌細(xì)胞膜的不飽和脂肪酸，引起細(xì)胞膜的流動(dòng)性、通透性和液態(tài)性發(fā)生變化以及離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙，導(dǎo)致細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能破壞；此外，ROS能夠破壞細(xì)胞內(nèi)的溶酶體膜，使心肌細(xì)胞自溶：KOS還影響肌漿網(wǎng)和線(xiàn)粒體，造成心臟能量代謝障礙而心肌細(xì)胞模型的研究證明，運(yùn)用去甲腎上腺素刺激心肌細(xì)胞，可以通過(guò)激活PI3K/AKT與p66Shc促進(jìn)ROS的產(chǎn)生[41]。當(dāng)心臟出現(xiàn)缺血缺氧，容量負(fù)荷及壓力負(fù)荷增加或促炎因子如：腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1）、白細(xì)胞介素6（interleukin-1，IL-6）等釋放增加，就會(huì)引起白細(xì)胞呼吸爆發(fā)（即白細(xì)胞耗氧量大幅度增加并有磷酸己糖支路活化導(dǎo)致葡萄糖代謝增加的過(guò)程），氧自由基產(chǎn)生增多，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)[42]。

3展望

AKT的短期活化對(duì)早期心力衰竭患者或體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞有利，主要通過(guò)增強(qiáng)血管生成，抑制細(xì)胞凋亡因子的作用，調(diào)節(jié)鈣離子在心肌細(xì)胞胞質(zhì)中的濃度，促進(jìn)心肌細(xì)胞能量的代謝以及抑制炎癥反應(yīng)的進(jìn)行等過(guò)程完成。但是，AKT的這些影響是短暫的，如果心肌細(xì)胞壓力依然存在，其影響可能會(huì)被其他信號(hào)通路所覆蓋和修改，從而導(dǎo)致心臟功能發(fā)生惡化，甚至導(dǎo)致腫瘤的形成和擴(kuò)散。

因此，為了維持其對(duì)心肌的防護(hù)作用，AKT的活性應(yīng)該處于平衡狀態(tài)，不久以后或許可以通過(guò)基因干預(yù)或者小分子藥物抑制PI3K/AKT及相關(guān)基因，阻斷其對(duì)下游相關(guān)基因的調(diào)控，以此來(lái)探索AKT的活性應(yīng)處于的平衡狀態(tài)，從而為臨床開(kāi)發(fā)相關(guān)治療心力衰竭的藥物提供理論依據(jù)

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